阿帕替尼介绍1.pptx

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2019/11/15,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2019/11/15,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2019/11/15,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/15,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/15,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/15,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2019/11/15,#,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,2019/11/15,#,甲磺酸阿帕替尼简介,目 录,一,、药物简介,二、,研发历程,临床前研究简述,期临床研究简述,期临床研究简述,期临床研究简述,三,、,安全性及管理策略,四、逆转多药耐药机制,药物简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片,商品名称：艾坦,分子式：C,25,H,27,N,5,O,4,S,分子量：493.58,作用机制：高度选择性竞争细胞内,VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号,转导，抑制肿瘤组织新血管生成,2007年4月经CFDA批准，获,得,临床研究批,件（批件号2007L00842）,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,Phase,I,Phase,II,Phase,III,Pre-clinical,阿帕替尼,:,胃癌,、贲门癌,阿帕替尼,:,肝,癌（,II,期完成，,III,期,已在开展,）,阿帕替尼,:,肺,癌（,II,期完成，,III,期已在开展）,阿帕替尼,:,乳腺癌（,II,期,完成），结直肠癌（,II,期完成）,完成临床前药理,毒理,IND,资料,获得,I,期临床批件,I,期临床研,究完成,获得,II/III,期临床批件,I,期临床研究启动,II,期（胃癌）研究完成,获批上市,III,期（胃癌）,研究启动,II,期（肝癌）研究启动,II,期（胃癌）研究启动,III,期（胃癌）,研究结束,II,期肺癌研究,启动,2004 2006.2 2007.4 2007.5 2008.8 2009.5 2009.6 2010.3 2010.10 2011.1 2011.5 2013.5 2014.10,药理毒理,研究开始,阿帕替尼研发历程,细胞能量异常,抵抗,细胞死亡,基因组不稳,定性和突变,持续的,增殖信号,持续,血管生成,逃避,生长抑制,侵袭&,转移,避免,免疫摧毁,无限复制,促进肿瘤,的炎症,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤生长的关键机制,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,细胞能量异常,抵抗,细胞死亡,基因组不稳,定性和突变,持续血管生成与肿瘤发生、发展和转移相关,肿瘤前期,恶性肿瘤,肿瘤生长,血管,侵犯,静息,微转移,明显,转移灶,血管形成在肿瘤进展中发挥作用的阶段,无血管期,血管形成,开关开启,肿瘤血管化,肿瘤细胞,侵犯血管,远端器官种植,继发血管形成,ClinOncol,2001;19:1207-1225.,Hira,Lal,Goel,et,al.,Nature,Reviews,Cancer.,2013;13(12):871-882.,VEGF,增加血管通透性，导致纤维基质沉积，诱发结缔组织增生,VEGF,增强肿瘤侵袭和存活能力，发挥肿瘤干细胞作用,VEGF,具有招募调节性,T,细胞作用，抑制抗肿瘤免疫反应,VEGF与肿瘤的关系,Grothey A,et al.Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,.,VEGFR,通路是最重要的血管生成通路,血管生成,淋巴管生成,VEGF-VEGFR,传导系统,是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGF,与,VEGFR-2,相结合通过激活,RAS-RAF-MEK-ERK,和,PI3K,激酶途径，使转录因子激活或降解其,mRNA,使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin,Olsson,et,al.,Nature,Reviews,Molecular,Cell,Biology,7,359-371,(May,2006),VEGFR1,主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。,VEGFR3,主要与淋巴管的生成相关。,VEGFR2,在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起,首要作用,。,与传统治疗相比，通过多项作用从而提高化疗疗效,退化,现有肿瘤血管系统,13,抑制,新生血管生长,13,8,持续提高缓解率,47,持续控制肿瘤生长,810,减少胸水和渗出液,2,3,11,1420,抗通透性,现存血管系统,1113,1.Hurwitz H,et al.N Engl J Med 2004;350:2335-2342.2.Jain RK.Nat Med 2001;7(9):987-990.3.Margolin K.Curr Oncol Rep 2002;4:20-28.4.Hu L,et al.Am J Pathol 2002;161(5):1917-1924.5.Kaya A,et al.Respir Med 2004;98:632-636.,6.Des Guetz G,et al.Br J Cancer 2006;94:1823-1832.7.OByrne KJ,et al.Br J Cancer 2000;82(8):1427-1432.8.Yuan A,et al.Int J Cancer(Pred Oncol)2000;89:475-483.9.Escudier B,et al.Lancet 2007;370:2103-2111.,10.Dickson PV,et al.Clin Cancer Res 2007;13:3942-3950.11.Sandler A,et al.N Engl J Med 2006;355:2542-2550.12.Miller K,et al.N Engl J Med 2007;357:2666-2676.13.Gerber HP,Ferrara N.Cancer Res 2005;65:671-680.,14.Mabuchi S,et al.Clin Cancer Res 2008;14:7781-7789.15.Wild R,et al.Int J Cancer 2004;110:343-351.16.Mesiano S,et al.Am J Pathol 1998;153(4):1249-1256.17.Willett CG,et al.Nat Med 2004;10(2):145-147.,18.OConnor JPB,et al.Clin Cancer Res 2009;15:6674-6682.19.Prager GW,et al.Mol Oncol 2010;4:150-160.20.Ribeiro SCC,et al.Respirology 2009;14:1188-1193.21.Watanabe M,et al.Hum Gene Ther 2009;20:598-610.,22.Bellati F,et al.Invest New Drugs 2010;28:887-894.23.Huynh H,et al.J Hepatol 2008;49:52-60.24.Ninomiya S,et al.J Surg Res 2009;154:196-202.25.Bergers G,Benjamin LE.Nat Rev Cancer 2003;3:401-410.,26.Kim KJ,et al.Nature 1993;362(6423):841-844.27.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles 2005.,28.Ferrara N,et al.Nat Med 2003;9(6):669-676.29.Inoue M,et al.Cancer Cell 2002;1:193-202.30.Melnyk O,et al.J Urol 1999;161:960-963.,VEGF,在大多数人类肿瘤中均过表达,在肿瘤的发展中，,VEGF,是血管生成的关键驱动因子,肿瘤类型,血管形成因子,与预后差的相关性,肺癌,VEGF,bFGF,PD-ECGF,正相关,正相关,/,无关,正相关,直肠癌,VEGF,bFGF,PD-ECGF,正相关,正相关,/,无关,正相关,/,负相关,乳腺癌,VEGF,bFGF,PD-ECGF,正相关,无关,/,负相关,正相关,VEGF,高表达降低早期腺癌患者的生存,病人生存率,(%),Time(months),012243648607284,VEGF-A-negative tumours,(n=39),VEGF-A-positive tumours,(n=46),1,00,80,60,40,20,0,p=0.0002,Intratumoral VEGF-A expression measured by IHC,Nakashima,Med Sci Monit 2004,血清,VEGF,高水平与肝癌术后预后不良相关,Poon R,Br J Surg.2004;91(10):1354-60,15,阿帕替尼,抑制,VEGFR,的,小分子,TKIs,索拉非尼,舒尼替尼,瑞格非尼,抑制,VEGFR,抗体,(,雷莫,芦,单抗,),可溶性,VEGFR,(阿普西柏),抑制,VEGF,抗体,(贝伐珠单抗),针对,VEGF-VEGFR,通路的靶向治疗策略,靶向,VEGF/VEGFR,的策略包括：,减少有活性的,VEGF,的游离浓度；破坏,VEGFR,信号系统,V,EGF/VEGFR-2,通路是关键通路,内,Ferrara,N,Kerbel,RS.,Nature.,2005,Dec,15;438(7070):967-74.,Review.,作用靶点,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-,c-kit,FLT-3,FGFR-1,IC,50,（nM）,阿帕替尼,70,2,-,537,420,-,10000,Hu-Lowe,DD,Zou,HY,Grazzini,ML,et,al.,Clin,Cancer,Res.,2008,Nov,15;14(22):7272-83.,阿帕替尼对VEGFR-2的高度选择性,作用靶点,VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3,PDGFR-,c-kit,FGFR-1,FLT-3,阿帕替尼,1,70,2,-,537,420,10000,-,索拉非尼,2,-,90,-,-,68,580,58,舒尼替尼,3,2,10,17,8,-,-,-,帕唑帕尼,4,10,30,47,84,74,-,-,IC,50,：抑制某生物过程，功能或其中组成物50%时所需的药物或抑制剂浓度,1.,Li,et,al.,BMC,Cancer,2010,10:529,2.Wilhelm,SM,et,al.,Cancer,Res.,2004:64;7099-7109.,3.Mendel,DB,et,al.,Clin,Cancer,Res,2003,9(1),327-337.,4.Harris,PA,et,al.,J,Med,Chem.,2008,51(15),4632-4640.,与同类小分子,TKI,相比,阿帕替尼,对,VEGFR-2,具有高度选择性,IC,50,（,nM,）,*,细胞株,A549,SK-OV-3,HT-29,MDA-MB-468,Swiss 3T3,Flt1/NIH,KDR/N1H3T3,HUVEC,表型,EGFR1,高表达,ErbB2,高表达,c-Kit,、,PDGFR,中表达,EGFR1,高表达,PDGFR,高表达,VEGFR1,高表达（转染）,VEGFR2,高表达,(,转染,),VEGFR2,高表达,(,转染,),IC,50,SD(M),25,7.1,44,2.8,14,2.8,16,1.4,67,4.2,16.8,3.2,4.5,1.7,2.7,1.0,Data,on,file.,阿帕替尼对VEGFR-2高表达细胞株作用强,阿帕替尼对不同受体酪氨酸激酶高表达的细胞株和转染细胞株的作用,Data,on,file.,临床前研究证实艾坦的有效性,抑制肿瘤血管芽生,阿帕替尼对大鼠动脉环的微血管抑制作用,Data,on,file.,临床前研究证实艾坦的有效性,抑制血管腔生成,细胞株,IC50SD(M),人脐静脉血管内皮细胞,（,HUVEC),2.71.0,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,药效模型,人胃癌,SCG-7901,人结肠癌,Ls174t,人结肠癌,HCT-116,人结肠癌,HT-29,人非小细胞肺癌,A549,人非小细胞肺癌,NCI-H460,小鼠肝癌,H22,小鼠,S180,肉瘤,剂量,50-200 mg/kg,50-200 mg/kg,50-200 mg/kg,50-200 mg/kg,50-200 mg/kg,100,、,200 mg/kg,50-200 mg/kg,50-200 mg/kg,抑瘤率,39.3-80.7%,20.3-83.7%,41-81.2%,37.2-74.5%,29.2-72.8%,43.1-78.8%,43.3-84.7%,60.3-69.9%,阿帕替尼单用对胃癌、结肠癌、,NSCLC,、肝癌和肉瘤都具有明显药效作用。,Data,on,file.,阿帕替尼临床前单药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼对人胃癌,SCG-7901,裸小鼠移植瘤的疗效,剂量关系明显，药效明显强于,PTK787(Vatalanib),Data,on,file.,阿帕替尼对肺癌的抗肿瘤活性,人肺癌,A549,裸鼠移植瘤,人肺癌,NCI-H441,裸鼠移植瘤,阿帕替尼,200 mg/kg,阿帕替尼,200 mg/kg,阿帕替尼体内抗肿瘤作用强,注：,A549,、,NCI-H441,为,EGFR,野生型肺腺癌细胞,24,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,与,L-OHP,、,5-Fu,、,ADR,或,DCX,联用，药效都明显增强。,Data,on,file.,药效模型,人结肠癌HT-29,人结肠癌,人NSCLC,NCI-H460,人NSCLC,NCI-H460,剂量,阿帕替尼,ig,75mg/kg,奥沙利铂,iv,6,mg/kg,Apa,ig,75mg/kg,L-OHP,iv,6mg/kg,阿帕替尼,ig,75mg/kg,5-氟尿嘧啶,ip,50mg/kg,Apa,ig,75mg/kg,5-Fu,ip,50mg/kg,阿帕替尼,ig,75mg/kg,阿霉素,iv,10,mg/kg,Apa,ig,75mg/kg,ADR,iv,10mg/kg,阿帕替尼,ig,75mg/kg,多西他赛,iv,12mg/kg,Apa,ig,75mg/kg,DCX,iv,12mg/kg,抑瘤率,43.1%,34.1%,58.6%,39.9%,37.5%,60.1%,56.8%,53.5%,82.2%,56.8%,60%,88.1%,阿帕替尼临床前联合用药在移植瘤模型上的药效,阿帕替尼与,DCX,联合应用对人,NSCLC,裸小鼠移植瘤的疗效,与多西他赛联用，具有明显的协同作用,Data,on,file.,Tissue Level of YN968(ng/ml),阿帕替尼口服给药后在大鼠体内的组织分布研,究,组织分布实验结果显示，,阿帕替尼在药效靶器官（如肝、肠、胃和肺）中分布较高。,Data,on,file.,阿帕替尼临床前试验总结,对VEGFR-2(KDR)具有专属选择抑制活性,单用在胃癌、肠癌、肝癌、肺癌等移植瘤模型上有显著的抗肿瘤疗效,联用细胞毒类药物如奥沙利铂、5-Fu、多西他赛、阿霉素能明显增加,其,疗效,口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高,有效剂量下动物耐受性良好,耐受性研究,药代动力学研究,实体瘤患者,单次给药,多次给药,食物药代,考察耐受性、安全性,考察药代动力学特征,健康受试者,单次给药,多次给药,期临床研究简述,临床前有效性及安全性结果支持进入临床研究。,期临床研究,*,：,1,例患者服药后第,10,天即进展而出组，故增入,1,例。,阿帕替尼治疗晚期胃癌,I,期研究,当剂量为,850mg/,天时未出现剂量限制性毒性（,DLT,），,850mg/,天为最大耐受剂量（,MTD,）,1000mg/,天,N=3,750mg/,天,N=3,500mg/,天,N=3,250mg/,天，,N=4*,当剂量为,1000mg/,天时出现剂量限制性毒性（,DLT,）,高血压,3,度,1,例、,4,度,1,例；手足综合征,3,度,1,例,850mg/,天,N=6,起始剂量,研究考察药效学和安全性研究数据，,为后续临床研究制定给药方案提供依据,Data on file,晚期实体瘤患者，不良反应绝大多数为轻度到中度；,主要不良反应为手足皮肤反应、高血压、转氨酶升高、胆红素升高、白细胞降低、血小板降低、疼痛腹泻、食道炎、恶心、乏力等，绝大多数为轻度到中度,.,健康受试者单次给药药代动力学研究,阿帕替尼在体内吸收较快，血浆浓度平均达峰时间约为,1.72.3,h；平均消除半衰期为7.99.4,h，可支持qd给药。,期临床研究简述,患者多次给药药代动力学研究,连续给药8天，可达稳态；,半衰期为18.6h，性别差异不明显；,多次给药后，蓄积不明显。,期临床研究简述,临床I期药代动力学总结,口服给药后，吸收较快,连续给药8天，可达稳态,稳态下，患者半衰期为18.6h，可支持QD给药,多次给药后，性别差异不明显，无明显蓄积现象,餐前或餐后给药，对药物吸收影响不大,期临床研究简述,胃癌,直,结肠癌,肺,癌,乳腺,癌,鼻咽,癌,肾癌,食管,癌,肝癌,小,肠间质,瘤,左髂窝,恶性神经,鞘瘤,不可评价,CR,PR,SD,PD,未评价即死亡,1,0,2,5,1,3,7,0,2,15,7,1,1,0,0,3,1,0,1,0,0,4,2,0,1,0,0,1,0,0,0,0,1,0,0,0,1,0,0,4,0,0,1,0,0,1,0,0,0,0,1,0,0,0,0,0,0,0,1,0,0,0,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,总计,18.1,63.6,12,8,68,32,0,75,5,0,66.7,7,0,100,2,100,100,1,0,100,5,0,100,2,10,10,1,0,0,1,期临床研究简述,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况,阿帕替尼治疗晚期胃癌,I,期研究结论,剂量：最大耐受剂量为,850mg,qd,药代动力学：支持,qd,给药，也支持,bid,给药,常见不良反应：高血压，蛋白尿，手足综合征等，绝大多数为,1-2,级不良反应,常见不良反应*,1-2,级（例）,3-4,级（例）,高血压,29,3,蛋白尿,16,6,手足综合征,15,6,*：可评估患者为,46,例,Data on file,开展的,期临床研究目录,期临床研究简述,序号,研究对象,主要研究者,方案设计,时间节点,1,晚期胃癌,李进,/,秦叔逵,随机双盲、平行对照、多中心,2009.05,2011.05,2,晚期非鳞、非小细胞肺癌,张力,随机双盲、平行对照、多中心,2010.01,2011.03,3,晚期肝细胞癌,秦叔逵,随机、开放、多中心,2010.08,2013.08,4,晚期乳腺癌,胡夕春,随机、开放、多中心,2010.6,2013.04,5,晚期,结直肠癌,李进,随机、开放、多中心,2011.07,2012.07,二线治疗失败的晚期非鳞、非小细胞肺癌患者,（,N=13,5）,分层因素：,根据受试者,ECOG,评分,0,或,1,R,BSC+,阿帕替尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=9,0）,BSC+,安慰剂,（,28,天为,1,周期）,（,N=4,5）,随访至疾病进展,80%,中位,PFS,进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心、探索性试验,主要终点指标：,PFS,次要终点指标：,DCR,、,ORR,、,OS,、,QoL,和安全性,治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌,期临床研究,主要研究终点PFS（FAS集）,主要研究终点PFS（PPS集）,研究关键结论：,明显改善晚期非鳞、非小细胞肺癌的,PFS,，阿帕替尼,4.7,个月,V.S,安慰剂,1.9,个月,不良反应一般可耐受，主要为蛋白尿、手足综合征、高血压，多为轻中度,阿帕替尼能显著延长晚期肺癌患者OS,次要研究终点ORR,*,、DCR,*,*客观缓解率（ORR）:,包括CR和PR的病例,*疾病控制率（DCR）:,包括CR、PR和SD的病例,二线治疗失败的晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺癌患者,（,N=,417）,分层因素：年龄（65或 65）、性别、一线铂类为基础的化疗疗效（最佳疗效为PD 或 CR/PR/SD）,R,BSC+,阿帕替尼,750mg,qd,（,28,天为,1,周期）,（,N=,278）,BSC+,安慰剂,（,28,天为,1,周期）,（,N=,139）,随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心III期临床试验，PI：周彩存、张力,全国,59,家中心参与，,2015,年,2,月启动，预计,2017,年,2,月完成,主要终点指标：OS,次要终点指标：PFS、,DCR,、,ORR,、DOR、,QoL,和探索性分子标志物,治疗晚期EGFR野生型、非鳞、非小细胞肺III,期临床研究,疾病进展或,符合终止标准,主要研究终点:,至疾病进展时间（Time,to,Progression，TTP),次要研究终点:,总生存期（OS），客观缓解率（ORR），,疾病控制率（DCR），AFP，生活质量评分，安全性。,治疗晚期肝细胞癌的期的临床研究,研究目的：,评价甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性,探索甲磺酸阿帕替尼片在晚期肝细胞癌患者中的给药方案,研究设计：,单臂、随机、开放、多中心研究,肿瘤药物临床研究,Simon,二阶段设计法,(N=121),(n=70),(n=51),阿帕替尼,750,mg,PO,Q,D,主要入选标准：,无法手术和肝动脉介入治疗,未经过分子靶向治疗和系统化疗,Child-pugh,肝功能评级：,A,级,BCLC,分期：,B,或,C,期,ECOG,评分,0-2,阿帕替尼,850 mg,PO,QD,RANDOMIZATION,主要研究终点mTTP（FAS集）,主要研究终点mTTP（PPS集）,次要研究终点mOS（FAS集）,次要研究终点mOS（PPS集）,次要研究终点ORR、DCR,次要研究终点,AFP,、,QoL,阿帕替尼治疗可使,AFP,水平降低（,p,0.05,）,，,两组,降低水平,无统计学意义（,p,0.05,）,；,两组患者在第,2,周期末的生活质量评分无统计学,差异（,p,0.05,）,。,组别,850,mg,750,mg,P,值,mTTP,（月）,4.2,3.3,P,0.05,mOS,（月）,9.7,9.8,P,0.05,组别,第,2,周期,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,第,3,周期,ORR,（,%,）,DCR,（,%,）,850,mg,750,mg,P,值,10.0,2.0,P,0.05,58.6,64.7,P,0.05,8.6,0.0,P,0.05,48.6,37.3,P,0.05,表,2,第,2,周期和第,3,周期结束时两组的,ORR,及,DCR,治疗晚期肝细胞癌的期有效性结果,表,1,两组的,mTTP,、,mOS,参考,ORIENTAL,研究（东方人群）,mTTP-,索拉非尼,vs.,安慰剂,=2.8,月,vs.1.4,月；,mOS-,索拉非尼,vs.,安慰剂,=6.5,月,vs.4.2,月,不良事件,组别,合计,不良事件,n(%),度不良事件,n(%),转氨酶升高,850mg,70,44,（,62.9,）,8,（,11.4,）,750mg,51,25,（,49.0,）,7,（,13.7,）,胆红素升高,850mg,70,44,（,62.9,）,8,（,11.4,）,750mg,51,24,（,47.1,）,8(15.7),高血压,850mg,70,36(51.4),3(4.3),750mg,51,25(49.0),7(13.7),蛋白尿,850mg,70,33,（,47.1,）,1,（,1.4,）,750mg,51,24,（,47.1,）,2,（,3.9,）,谷氨酰胺转移酶升高,850mg,70,30,（,42.9,）,13(18.6),750mg,51,6,（,31.4,）,5(9.8),手足综合征,850mg,70,29,（,41.4,）,4,（,5.7,）,750mg,51,15,（,29.4,）,4,（,7.8,）,血小板计数降低,850mg,70,27(38.6),6(8.6),750mg,51,23(45.1),7(13.7),白细胞计数降低,850mg,70,21(30.0),3(4.3),750mg,51,17(33.3),2(3.9),中性粒细胞计数降低,850mg,70,18(25.7),4(5.7),750mg,51,16(31.4),3(5.9),腹痛,850mg,70,18,（,25.7,）,4(5.7),750mg,51,7,（,13.7,）,0,（,0.0,）,乏力,850mg,70,17,（,24.3,）,3,（,4.3,）,750mg,51,9,（,17.7,）,2,（,3.9,）,治疗晚期肝细胞癌的,期安全性结果,和索拉菲尼疗效比较,治疗晚期肝细胞癌期临床研究,研究设计：,随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心,主要研究终点,:,总生存期（,OS,）,(N=360),(n=240),(n=120),安慰剂,阿帕替尼,750 mg,P.O.,Q.D.,主要入选标准,年龄,18,严格符合临床诊断标准或经病理学确诊的,HCC,系统化疗或索拉非尼靶向治疗失败或不可耐受,Child-Pugh,肝功评级：,A,级和较好的,B,级（,7,分）；,BCLC,分期：,B-C,期,ECOG,评分,0-1,RANDOMIZATION,80%,死亡事件进行统计分析,胃癌,结直肠癌,肺癌,乳腺癌,鼻咽癌,肾癌,食管癌,肝癌,小肠间质瘤,左髂窝恶性神经鞘瘤,不可评价,1,7,1,1,1,0,1,1,0,0,CR,0,0,0,0,0,0,0,0,0,0,PR,2,2,0,0,0,1,0,0,1,0,SD,5,15,3,4,1,0,4,1,0,0,PD,1,7,1,2,0,0,0,0,0,1,未评价即死亡,3,1,0,0,0,0,0,0,0,0,客观反应率,(%),18.1,8,0,0,0,100,0,0,100,0,疾病控制率,(%),63.6,68,75,66.7,100,100,100,100,100,0,总计,12,32,5,7,2,1,5,2,1,1,结直肠癌处于研发状态,结直肠癌疗效在,I,期初现端倪,研究设计,纳入,I,期,500/750mg,患者,19,例一起分析，其中,14,例无死亡日期以,PFS,日期作为截尾日期，因此,OS,的估算很保守,与,I,期合并后的初步分析,结直肠癌三线治疗：从目前有限资料看，有进一步开发的潜力,结直肠癌,II,期的初步探索,阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效,安全性,不良事件发生率分析,阿帕替尼晚期乳腺癌,IIa,期研究,单中心安全性、耐受性剂量探索性研究,二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者,(N=25),阿帕替尼,750mg qd,（,28,天为,1,周期，最多,2,次剂量减少）,p 33%,的患者,DLTs,，,IIb,研究剂量调整到,500mg qd,随访至疾病进展，毒性不可耐受或,患者要求停药,药代动力学研究（,n=9,）：转移性实体瘤患者单次口服给药中，女性比男性有更高浓度,-,时间曲线下的面积,(AUC),和血浆浓度峰,(Cmax),受试者,ECOG,评分,0,或,1,开放、单臂、多中心研究,主要终点指标：,PFS,次要终点指标：,ORR,、,OS,、,QoL,、药物安全性和,PK/PD,相关性,晚期三阴乳腺癌,b,期临床研究,PFS,OS,apatinib,单药治疗转移三阴性乳腺癌患者,mPFS,为,3.3,个月，,mOS,为,10.6,个月,mTNBC,阿帕替尼,b,期研究,中位,OS,为,10.6,个月。,56,位中位,PFS,为,3.3,个月。,56,位患者符合疗效分析标准：,ORR,为,10.7%,，,CBR,为,25%,常见,3/4,级治疗相关不良事件为,手足皮肤反应,蛋白尿,高血压,血小板减少,白细胞减少等。,主要终点,:,无进展生存期（,PFS),次要终点,:,客观缓解率（,ORR,），疾病控制率（,DCR,），总生存期（,OS,），安全性,(N=144),(n=48),(n=48),主要入选项标准,病史,二线治疗失败,可测量病灶,ECOG,评分,0 or 1,合适的肝肾功能,B,：,Apatinib,850mg po qd,(n=48),随机,C,：,Apatinib,425 mg,po,bid,A,：,Placebo,模拟片,po qd,Jin Li,et,J Clin Oncol.2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼治疗晚期胃癌,II,期研究,研究设计,：,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计。,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者,mPFS,时间（天）,生存率（,%,）,Jin Li,et,J Clin Oncol.2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者,mOS,时间（天）,生存率（,%,）,Jin Li,et,J Clin Oncol.2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,疗效指标,安慰剂组,阿帕替尼,850mg qd,组,阿帕替尼,425mg bid,组,ITT,人群,患者数,48,47,46,ORR,*,0.0%,6.38%,13.04%,DCR,*,10.42%,51.06%,34.78%,PPS,人群,患者数,43,41,40,ORR,*,0.0%,7.32%,15.0%,DCR,*,11.63%,58.54%,40%,*,客观缓解率（,ORR,）,:,包括,CR,和,PR,的病例,*,疾病控制率（,DCR,）,:,包括,CR,、,PR,和,SD,的病例,Jin Li,et,J Clin Oncol.2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼,850mg qd,组,3/4,级不良反应发生率更低,Jin Li,et,J Clin Oncol.2013 Sep 10;31(26):3219-25,阿帕替尼治疗晚期胃癌,II,期研究结论,阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂,阿帕替尼：,850mg qd,vs 425mg bid,有效性：,PFS,：,3.67,个月,vs 3.20,个月,OS,：,4.83,个月,vs 4.27,个月,安全性：,850mg qd 3/4,级不良反应发生率更低,耐受性：,剂量调整率,（,12.8%,vs 32.6%),）,便捷性：,850mg qd,更方便,阿帕替尼,期给药方案推荐为,850mg qd,Jin Li,et,J Clin Oncol.2013 Sep 10;31(26):3219-25,主要研究单位及研究者：复旦大学附属肿瘤医院,中国人民解放军第八一医院,统计负责单位：南京医科大学流行病与统计学系,李,进,教授,秦叔逵,教授,于,浩,教授,全国共38家临床试验机构参与研究,治疗晚期胃癌期临床研究,甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期胃癌,随机双盲、安慰剂平行对照、多中心,期临床研究,阿帕替尼治疗晚期胃癌,III,期研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,疾病进展或,符合终止标准,二线治疗失败晚期胃癌患者,(N=273),阿帕替尼,850mg qd,（,28,天为,1,周期）,(N=181),安慰剂,qd,（,28,天为,1,周期）,(N=92),随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,分层因素：根据受试者转移脏器数,2,个，,2,个,主要终点：,总生存期（,OS,）,次要终点：无进展生存期（,PFS),，客观缓解率（,ORR,），疾病控制 率（,DCR,），生活质量评分（,QoL),；安全性（,Safety),R,ASCO 2014.Abstract#4003,P,值,0.0149,HR(95%CI),0.709,(0.537-0.937),分组,阿帕替尼,安慰剂,例数,176,91,mOS,(95%,CI),月,6.5(4.8-7.6),4.7(3.6-5.4),6.5m,4.7m,主要研究终点,OS,(FAS),+,Censored,Logrank,P,=0.0149,阿帕替尼,-,-,安慰剂,存,活,率,总生存期（月）,FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组,延长1.8个月,(P=0.0149),ASCO 2014.Abstract#4003,FAS,：全分析方案集,P,值,0.0027,HR(95%CI),0.616,(0.447-0.849),分组,阿帕替尼,安慰剂,例数,136,71,mOS,(95%,CI),月,7.6(6.3-8.5),5.0(4.3-5.9),7.6m,5.0m,阿帕替尼,-,-,安慰剂,主要研究终点,OS,(PPS),+,Censored,Logrank,P,=0.0027,存,活,率,总生存期（月）,PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组,延长2.6个月,（P=0.0027）,ASCO 2014.Abstract#4003,PPS：符合方案集,2.6m,1.8m,安慰剂,阿帕替尼,存,活,率,无疾病进展期（月）,P,值,0.0001,HR(95%CI),0.444,(0.331-0.595),分组,阿帕替尼,安慰剂,例数,176,91,mPFS,(95%,CI),月,2.6(2.0-2.9),1.8(1.4-1.9),FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组,延长0.8个月,（P0.0001）,次要研究,终,点,PFS,(FAS),ASCO 2014.Abstract#4003,FAS,：全分析方案集,2.8m,1.9m,安慰剂,阿帕替尼,P,值,0.0001,HR(95%CI),0.455,(0.332-0.624),分组,阿帕替尼,安慰剂,例数,136,71,mPFS,(95%,CI),月,2.8(2.1-3.3),1.9(1.1-1.7),无疾病进展期（月）,PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组,延长0.9个月,（P,0.0001,）,次要研究重,终,点,PFS,(PPS),存,活,率,ASCO 2014.A