哮喘与遗传学.doc

目前大多数研究认为支气管哮喘是一种遗传性疾病，具有明确的遗传倾向，茗妻些研究中，曾一度对哮喘患者的家族遗传史的研究居多，这些研究提示了支气管哮喘的发病与家族的遗传有着密切关系，但并没有提供有关支气管哮喘遗传学所需要的确凿证据。有关支气管哮喘的遗传方式至今仍有较大分歧，早期研究曾流行支气管哮喘是单基因遗传(monogenic in-heritance)的学说，但近年来大多数学者认为支气管哮喘以多基因遗传( polygenic inheritance)方式遗传的，而且是非常复杂的多基因遗传，但大多数学者认为哮喘病的遗传方式与哮喘病的类型有密切关系。随着医学免疫学和细胞、分子生物学的发展，近20年来大多数研究则集中在支气管哮喘的免疫遗传学和哮喘遗传基因等方面的研究方面，这些研究旨在努力寻找和发现支气管哮喘与遗传学关系中的更为详细的资料，希望从免疫遗传学和分子遗传学的角度来揭示支气管哮喘的遗传学特征，从而为人类从遗传学角度来预防和控制支气管哮喘提供新的途径。第一节哮喘家族史与遗传学的关系 大量研究证实支气管哮喘具有明显的家族性遗传倾向，在与哮喘患者有血缘关系的各级亲属中，患有包括支气管哮喘在内的特应性疾病的患病机率增高，其发病机率：一级亲属二级亲属三级亲属。如哮喘病人的亲属中，婴幼儿湿疹、异位性皮炎、荨麻疹等过敏性皮肤病和过敏性鼻炎、过敏性咽炎、支气管哮喘等过敏性呼吸道疾病的发病率高于正常人群。早在本世纪初就有人对此作过详尽的调查，证实在504例罹患支气管哮喘等特应性疾病的患者中，48.4%的病人有特应性疾病病史，而正常人群则仅有14.5%有特应性疾病的家族史。近年来进一步的研究以更为精确的数据表明，在父母有特应性疾病病史的子女中，罹患特应性疾病的机率大大增加，在父母双方均无特应性疾病时，其子女患特应性疾病的机率为o%20%；父母任何一方有特应性疾病时，其子女的罹患特应性疾病的机率可升至30%50%；父母双方均有特应性疾病时，患病的机率可高达60%100%。某些研究表明母系对特应性疾病的遗传机率的影响比父系更大，在母系一方有特应性疾病时，其48%的子女可以遗传有特应性疾病，37%可患有支气管哮喘；在父系一方有特应性疾病的子女中，33%患有特应性疾病，25%罹患支气管哮喘。最近澳大利亚学者Duffy等(1991)通过对双胞胎的研究证实r单卵双胞胎比双卵双胞胎更容易同时罹患支气管哮喘，这项研究不仅进一步证实了以前瑞典学者Edforslubs等有关双胞胎与哮喘关系的结论，同时发现在血清总IgE水平、特异性IgE水平、气道对乙酰甲胆碱的高反应性和变应原皮试阳性率方面，单卵双胞胎和双卵双胞胎均有较大的一致性，提出了家族的遗传因素在支气管哮喘的发病中具有重要作用。cookson等(1988)的研究证实90%患有过敏性哮喘的儿童其父母至少有一人为特应性素质。在我国，上海医科大学华山医院汪敏刚等对支气管哮喘的家族遗传史作过两次调查，首次是1964年对546例支气管哮喘患者作了家族史分析，结果证实50.9%的哮喘病人有家族过敏史，37.5%的哮喘病人有家族哮喘史。第二次在1979年对1199例哮喘病人的家族史进行了调查，证实了49.12%的病人中有家族过敏病史。全国儿科哮喘协作组于19881990年对我国的27个省进行了952240个儿童进行了整群抽样调查，证实了儿童哮喘的首次发病年龄集中在3岁以内，对哮喘遗传学家系调查证实，哮喘的发病有着明显的家族聚集现象，在哮喘患儿的各级亲属中，哮喘的发病率明显高于正常群体，进一步提示了哮喘的发生与遗传有关。 特应性素质在支气管哮喘的遗传中占据重要地位，父母的特应性遗传基因可使子女在出生时即具有特应性素质，这种先天性的特应性素质是儿童在以后的人生中罹患支气管哮喘等过敏性疾病的潜在危险因素，在后天的环境因素影响下这些儿童极易发展成支气管哮喘。研究证实哮喘患儿具有特应症(atopy)的比例明显高于正常儿童，主要表现在血清总IgE和特异性IgE水平的明显增高、婴幼儿湿疹患病率增加和过敏性鼻炎等过敏性疾病的发病率增加。这些儿童的特应性素质使得支气管哮喘的遗传度高达77.4%甚至高达80%以上（60%以上即为高遗传度疾病）。总之，支气管哮喘的发生与家族性特应性素质的遗传有着密切关系，母系对子女的特应性素质的遗传机率比父系更大，父母同时患有特应性疾病可使其遗传机率增至达60%以上。对双胞胎的研究也证实了家族遗传在哮喘发病中的重要性。第二节IgE的遗传调控 研究已经证实，脐血IgE增高的新生儿其日后发生哮喘等过敏性疾病的机率明显增多，提示了人类的IgE的水平是由遗传因素决定的。IgE是由B淋巴细胞合成的一种可介导I型变态反应的重要免疫球蛋白，与支气管哮喘病人的特应性素质有着极为密切的关系。近年来采用遗传学研究方法在探索人类IgE的遗传过程中已作了大量的工作，但结果至今仍有较大争议。如有关IgE遗传模式的研究，有些学者已在对某些家族研究中证实，IgE的遗传方式为隐性遗传模式(recessive inheritance patten)，而有人则认为IgE遗传模式是显性遗传模式(dominant inberitance pattern)。虽然争议如此之大，但可以肯定的是，遗传因素在决定哮喘病人机体内总IgE水平和特异性IgE反应中均具有重要作用。一、体内总IgE水平的遗传调控体内总IgE水平的高低决定着机体特应性素质，是过敏性体质的基础。体内总IgE包括结合IgE (Cord IgE)和血清总IgE。有特应性素质的病人，其体内结合IgE水平和血清总IgE水平均可有不同程度地增高。已经证实体内总IgE的水平受到了单一位点上的等位基因所调控。大多数研究证实母系在决定结合IgE的水平方面比父系更为重要，如单纯母系有特应性素质时，哮喘患儿的结合IgE均值为0.74U/ml;单纯父系有特应性素质时，结合lgE均值为0.30U/ml。Sears等对291人进行了血清总IgE水平的调查，结果证实在无家族过敏史正常成年人血清总IgE均值为38.8U，而有家族过敏史的正常成年人的血清总IgE均值为95.4U，两组间有显著差异。Bazaral等(1970)和Marsh等(1974)先后发现了人群中血清总IgE水平呈高、中、低三相分布，这种现象符合遗传学的Hardy-Weinbergs规律的，高相IgE的调节基因为rr型；中相IgE的调节基因是Rr型；低相IgE的调节基因是RR型。这些基因通常被称为IgE调节基因，该基因的遗传方式为外显不全的常染色体显性遗传，但这一结论尚有争议。最近由Ownby主持的一项通过哮喘病人自身对照的研究中进一步证实，哮喘病人体内IgE水平的高低与IgE调节基因(IgE regulating gene)的调控有密切关系。 二、体内特异性IgE的遗传调控 人类对某一种变应原产生特异性IgE等免疫反应的能力是具有遗传特性的。虽然血清总IgE水平的高低决定着机体的特应性素质，可变应原一特异性IgE在支气管哮喘发病中具有更为重要的作用。变应原一特异性IgE是支气管哮喘病人体内针对各种不同的变应原而产生的具有特异性的过敏性抗体，在各种不同变应原引起的不同类型的支气管哮喘中担任各自的作用，如对尘螨过敏的哮喘病人的体内具有针对尘螨的特异性IgE、对蒿属花粉过敏的哮喘病人体内具有针对蒿属花粉的特异性IgE，这些IgE具有高度的特异性，所以在支气管哮喘的发病中显得尤为重要。 免疫反应基因(immune responsiveness gene)的发现为研究支气管哮喘的遗传学领域引进了一个全新的概念，并意味着哮喘遗传学研究朝着免疫遗传学的方向的转变和需要重建一套复杂的免疫遗传研究方法学的开始。免疫反应基因是体内负责特异性IgE遗传调控的主要基因，其遗传方式呈常染色体显性遗传的特征。已证实免疫反应基因存在于包括小鼠、豚鼠和大鼠等多种动物，当然也存在于人类。动物实验证实这些免疫反应基因具有较强的特异性，其以对变应原的抗原分子的极高鉴别能力来控制着变应原诱发的特异性IgE反应。对小鼠的免疫反应基因定位研究表明，其位于第17号染色体的MHC区域附近，主要控制着主要组织相容性复合物的活性。研究证实，人类对某种变应原的特异性IgE反应的遗传过程绝对需要免疫反应基因的调控。免疫反应基因决定着人类T淋巴细胞对各种抗原反应性的调控，并涉及到人类对某种抗原的体液免疫反应和细胞免疫反应。对于某些变应原，人体还可诱发特异性IgG、IgM的免疫反应参与支气管哮喘的调节，对这些免疫球蛋白调控能力的遗传也与免疫反应基因有密切关系。 第三节哮喘基因的研究 遗传因素赋予人体的仅仅是对包括支气管哮喘在内的特应性疾病的易感性，这种易感性有着很大的个体差异，发病与否受到了环境因素的影响和制约，这种对哮喘的易感性和环境因素对于支气管哮喘的发病均是不可缺少的，只有哮喘患者体内的易感基因与环境因素这两种因素同时存在并相互作用，病人才能显现支气管哮喘。近年来已证实了这些易感基因就是哮喘基因。 哮喘基因是位于人类的第1l号染色体上的基因群，是一组决定哮喘遗传方式和涉及哮喘病免疫遗传学的调节应答基因，该基因群的研究范畴目前已缩小至100个基因以内。Yong等(1992)发现在人体的第11对染色体的q13区有与特应性素质发生相关的哮喘遗传基因，具有该基因的人群中20%可发生哮喘，85%以上可以出现不同表现的过敏症状，提示了该基因与哮喘等过敏性疾病的发生有密切关系；Hashimoto等(1994)通过对一个日本家族的连锁分析已经证实位于第11号染色体q13的Fc-Rl-基因与人类的特应性素质的遗传有关；随后Cookson等(1995)对Fc-Rl-基因的突变进行了较为详细的描述，证实了该基因在IgE反应方式的遗传中具有重要作用，同时还发现62%的特应性素质患儿体内有着与母体内相同的11区的q13基因。虽然目前Fc-R1-基因与哮喘病的遗传关系尚未证实，但由于特应性素质与哮喘的关系密切，考虑该基因是哮喘病的重要易感基因之一。Stafford等(1994)研究证实在第11号染色体llq12-q13上的CD20基因也与IgE反应方式的遗传调控有关，提示CD20基因也是哮喘病的重要易感基因。近年来的研究还发现支气管哮喘患者的第5对染色体上的31区的控制白细胞介素合成的基因与正常人有较大差异。英国学者Hopkinson等(1993)的研究证实，哮喘儿童的1号基因的蛋白分子顺序的排列紊乱是造成英国数百万哮喘儿童的高发病率和接近2000例哮喘儿童死亡的主要原因，由此他提出了通过在体外DNA探针纠正哮喘患儿体内的淋巴细胞中排列紊乱的1号基因的蛋白分子的排列顺序，然后将恢复正常的淋巴细胞培养繁殖至lolo个以上时回输患儿体内。Hopkinson等试图通过这种基因修正疗法来治愈哮喘，但要达到突破性进展目前仍有较多的技术问题需要解决。人类白细胞抗原( HLA)系统是迄今发现的人类最富有多态性的基因群，该基因群位于人的第6号染色体短臂的6P21.3片段上，这些基因群连锁紧密，全长32OOKD，含有人类全部遗传信息的1/1000左右。HLA基因群包括HLA-I、HLA-、HLA-基因区，与哮喘病遗传关系密切的主要是HLA-2区的基因，这些基因是一组免疫应答调节基因，如HLA-DR类在人类对变应原的特异性反应的遗传中起重要作用，是一组重要的哮喘易感基因。通过对人类HLA组基因的研究进一步揭示了哮喘病和过敏性素质的遗传特征，Caraballo等用标准微量细胞毒性试验检测了研究了20例尘螨特异性IgE增高的过敏性哮喘患者基因和血清A、B、C、DR和DQ患者的HLA，并进行了相关的遗传分析，发现含2个、1个、O个HLA单倍型的哮喘病人的比例分别为14:5:1，与研究前的预计值1：2:1有显著差异，并提示哮喘的遗传方式为隐性遗传模式。对照组的8例非过敏性哮喘患者并无类似的变化，这项研究提示了与HLA相关的隐性遗传基因控制了尘螨特异性IgE的遗传免疫反应，并造成患者对变应原的易感性。Perichon等采用体外DNA扩增和等基因特异性限制酶技术研究哮喘者HLA类抗原多态性，发现DQ位点与DPB位点的特异性结合在阿司匹林性哮喘中极为多见，这种结合对过敏性素质的遗传相对危险度RR为54。Caraballo等采用聚合酶链反应和寡核苷酸DNA显示DP位点的方法进行群体了调查，发现等位基因DPBI* 0401主要存在于非过敏性哮喘组而过敏性哮喘组则无一例阳性反应(P0.008)，研究认为控制IgE对抗原起免疫反应的免疫抑制基因(IS)存在于HLA区，是哮喘病因学上的重要遗传因子之一。组胺、血小板激活因子等是引起哮喘的主要炎性介质，而蛋白酶抑制系统（PI系统）及蛋白酶抑制物( a1PI)对血小板激活因子的合成、释放有调节作用，使之成为当前的研究热电。Pi系统共有70多个表型，呈常染色体共显性遗传，常见基因为M、S、Z。最常见为MM型，其血清a1PI水平正常；zz型血清a1PI为正常值的10%20%时可发生肺气肿，MZ型与慢性阻塞性肺病有关。Gaillard等发现哮喘病人的血清a1PI水平正常而对血浆弹力纤维酶的抑制力下降，并认为哮喘病人的aiPI功能处于正常的低限水平，在过敏性素质时机体对炎症介质的调节和灭活能力下降，可以促进气道炎症的发展。第四节气道高反应性与遗传研究证实，人类的某些遗传基因控制着哮喘病人气道对外界环境刺激的反应性。Young等(1991)的研究证实在有支气管哮喘家族史的无症状的正常儿童，其气道对乙酰甲胆碱和组胺的反应性均有不同程度的增高。Hopp等(1990)研究证实在单卵双胞胎的气道高反应性的发病率显著高于双卵双胞胎，提示了气道高反应性的发生与遗传因素有关。通过流行病学调查证实，有哮喘家族史的家族成员的气道对乙酰甲胆碱的反应性明显高于无哮喘家族史的家族成员。这些研究均认为这种哮喘家族成员的亚临床的无症状性气道高反应性与家族遗传有着重要关系，并提示这种无症状性气道高反应性的存在可能是支气管哮喘的一种隐匿状态，这些人群是支气管哮喘的易感人群。近年随着分子生物学技术的迅速发展，推动了对哮喘患者气道高反应性与遗传关系的研究。Toun-ley等发现体内的MS型基因与哮喘患者气道高反应性的遗传有关。T淋巴细胞在气道高反应性哮喘发病中起重要作用，气道高反应性的发生机制的基础是以T淋巴细胞激活和气道内嗜酸性细胞浸润为特征的气道变应性炎症，Marini等还证实非变应性哮喘患者支气管肺泡灌洗液中，除有嗜酸细胞的增多外，并有T细胞激活和单核细胞增多，细胞因子产量增加，使气道炎症持续存在，导致气道高反应性。有关气道高反应性的遗传方式，大多数学者认为是常染色体显性遗传，仅有少数学者认为与常染色体隐性遗传有关。关于气道高反应性的遗传过程是非常复杂的，不仅涉及到哮喘易感基因、lgE反应方式和炎性介质和免疫细胞的基因调控，还与气道平滑肌类型的遗传、气道内受体敏感性的和神经反射功能的遗传等有关，目前在这些方面研究尚处于探索阶段。 第五节对支气管哮喘遗传学研究的瞻望 通过对哮喘的流行病学调查、家族史的调查和遗传学的研究，证实了哮喘是一种遗传性疾病。随着从分子学水平对哮喘病的遗传学、免疫学和病理生理学的深入研究，将会从更高的研究水平和更多的研究途径来揭示哮喘病的遗传特征。相信通过对哮喘病的遗传学研究会给人类防治哮喘最终治愈哮喘病提供新的途径。近年来有关哮喘病的遗传学，特别是免疫遗传学的研究有很大进展，取得了可喜的研究成果，但是我们应当清醒的认识到目前对支气管哮喘的遗传学研究尚处于初期探索阶段，尚需我们作出更大的努力。瞻望遗传学研究在支气管哮喘防治中的前景是十分诱人的，在今后的近期内应继续开展以下几方面的研究： 1在支气管哮喘的遗传过程中共涉及到哪些基因？可借助HLA基因分型技术了解哮喘遗传基因的分布、定位和遗传标志的识别。 2支气管哮喘的遗传基因类型的临床光谱分析。 3怎样通过对基因标记的识别和人类白细胞抗原分型的检测加强对哮喘易感儿童的监控和哮喘病的预测？ 4决定支气管哮喘的气道高反应性的遗传学基因有哪些？是否与症状性哮喘属同一基因效应？ 5无症状性气道高反应性的患者易于发展成支气管哮喘的确凿证据。 6怎样通过遗传学筛选(genetic screening)来控制特应症的遗传和预防支气管哮喘的发生？ 7遗传因素是怎样和环境因素相互作用而诱发支气管哮喘的？8不同人种对哮喘素质的遗传是否有差别？