从糖尿病的心血管疾病风险看GLP-1类似物.pdf

主堡囱筮鳖岱进盘查垫!Q 生堡旦筮堑鲞笙垒翅垦!也垦!熊巫!尘丛!望曼，e 互!垫!Q：!：堑t 塑!：堡从糖尿病的心血管疾病风险看G L P 一1 类似物陆菊明研讨G L P 一1【提要】2 型糖尿病与心m 管疾病风险密切相关。对于具有多重心血管危险因素的糖尿病患者，在安全有效控制I l I L 糖的同时，应强调全面强化干预血脂、血压等并存风险因素，才能有效降低糖尿病大血管病变的发生。带来良好的心血管益处。美国食品药品监督管理局(F D A)也强调需要考虑降糖药物的心血管方面的安全性。胰升糖素样肽l(G L P 1)具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用及B 细胞保护功能，此外还可减轻体重，并具有独特的的心血管保护效应。利掩鲁肽(L i r a g l u t i d e)与人G L P 1 的高度同源性充分保留了G L P 一1 的多项生理活性，同时作用于2 型糖尿病的多个病理生理靶点，发挥G L P l 的多效作用。L E A D(L i r a g l u t i d eE f f e c ta n dA c t i o ni nD i a b e t e s)等研究结果证实，无论其单独应用还是与其他口服降糖药联用利拉鲁肽显示了优异的降糖效果，且出现低血糖风险很低。利拉鲁肽可通过降低血压，减轻体重全面干预多种心血管疾病危险因素，显示了G L P 一1 在心血管风险凶素防控方面独特的优势。【关键词】糖尿病，2 型；心血管风险；胰升糖素样肽1；利拉鲁肽G L P-1a n a l o g u e sp r e v e n tc a r d i o v a s c u l a rr i s k si nd i a b e t i c sL UJ u m i n g D e p a r t m e n to fE n d o c r i n o l o g y，G e n e r a lH o s p i t a lo f P L A B e l t i n g1 0 0 8 5 3，C h i n a【S u m m a r y】T y p e2d i a b e t e sm e l l i t u si sc l o s e l yl i n k e dw i t hc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s S u c c e s s f u lm a n a g e m e n to ft y p e2d i a b e t e sm e l l i t u sr e q u i r e se f f e c t i v ea n ds a f ec o n t r o lo fg l y c e m i a，a sw e l la sc o m p r e h e n s i v ei n t e r v e n t i o no fo t h e rr i s kf a c t o m s u c h 鹅h y p e r t e n s i o na n do v e r w e i g h t t oe f f e c t i v e l yr e d u c et h eo c c u r r e n c eo fd i a b e t i cm a c r o v a s c u l a rc o m p l i c a t i o n s F D Aa l s os t r e s s e dt h en e e dt oe v a l u a t ec a r d i o v a s c u l a rs a f e t yo fn e wh y p o g l y c e m i cd r u g s T h er e c e n te v i d e n c es u g g e s t sg l u c a g o n s-l i k ep e p t i d e 一1(G L P-1)m a ya d d r e s sm a n yo ft h en e e d so fd i a b e t e st r e a t m e n ts u c ha sg l u c o s ec o n c e n t r a t i o n d e p e n d e n th y p o g l y c e m i ca n d8-c e l lp r o t e c t i o n，l o wr i s k o fh y p o g l y c e m i a，w e i g h tl o s s，a n du n i q u ec a r d i o v a s c u l a rp r o t e c t i o n L i r a g l u t i d ei so n eo fh u m a nG L P 一1a n a l o g u e sw i t hh i g hh o m o l o g yt ot h en a t i v eh o r m o n e Ac o m p r e h e n s i v ep h a s eI I I(L i r a g l u t i d eE f f e c ta n dA c t i o ni nD i a b e t e s，L E A D)p r o g r a ms h o w e dt h a to n c e d a i l y l i r a g l u t i d es i g n i f i c a n t l yi m p r o v e dg l u c o s ec o n t r o lw i t hl o wr a t e so fh y p o g l y c e m i ao c c u r r e n c e A d d i t i o n a lb e n e f i c i a le f f e c t so fl i r a g l u t i d eO i lb o d yw e i g h t，s y s t o l i cb l o o dp r e s s u r e，a n do t h e rc a r d i o v a s c u l a rb e n e f i t sw e r ea l s od o c u m e n t e d，s u g g e s t i n gt h eu n i q u ea d v a n t a g e so fG L P 1a n a l o g u ei nc a r d i o v a s c u l a rd i s e a s er i s kp r e v e n t i o n【K e yw o r d s】D i a b e t e sm e l l i t u s，t y p e2；C a r d i o v a s c u l a rd i s e a s e s；G l u c a g o n s-l i k ep e p t i d e 一1；L i r a g l u t i d e2 型糖尿病与心血管疾病风险密切相关，糖尿病是心血管事件的独市危险因素，心血管疾病也是糖尿病患者主要死因。胰升糖素样肽1(G L P-1)类似物在有效降糖的同时初步显示出有心血管保护作用，因而受到广泛关注。一、糖尿病与心血管疾病风险糖尿病是严重威胁人类健康的慢性代谢性疾病根据国际糖尿病联盟的报告，目前糖尿病占全部死亡率的6。糖尿病伴随着多种靶器官的损害，其中尤其与心血管疾病风险密切相关。在所有与糖尿病相关的死亡中，至少5 0 左右与心血管疾病有关。糖尿病本身就是冠状动脉疾病和脑卒中的独立危险因素。糖尿病人群合并超霞、高血压、血脂异常等其他的心血管危险因素的比例高于普通人群。据统计初诊糖尿病患者2 3 伴有血脂异常，1 3 伴有高血压。糖尿病患者出现冠心病的风险概率是非糖尿病人群的2 4 倍。其中女性糖尿病患者出现心肌D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 1 0 0 0-6 6 9 9 2 0 1 0 0 4 0 3 0作者单位：1 0 0 8 5 3 北京，解放军总医院内分泌科梗死等心血管事件的风险比没有糖尿病的人群高出4 倍【2J。H a f f n e r 等以芬兰人群为基础进行的E a s t-W e s t 研究比较了无心肌梗死病史的2 型糖尿病患者与伴或不伴2 型糖尿病的心肌梗死患者发生心血管事件的危险性。结果显示，无心肌梗死病史的糖尿病患者与具有心肌梗死病史的非糖尿病患者冠心病死亡的危险性相同，未来8 l O 年发生心肌梗死的危险高达2 0，有心肌梗死病史的糖尿病患者未来再发心肌梗死的危险超过4 0 t 3J。D E C O D E(糖尿病流行病学：欧洲糖尿病诊断标准的合作分析D i a b e t e sE p i d e m i o l o g y：C o l l a b o r a t i v eA n a l y s i so fD i a g n o s t i cC r i t e r i ai nE u r o p e)等流行病学研究也证实，心血管疾病死亡率与餐后2h 血糖的显著相关HJ。因此2 0 0 1 年美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南m(N C E P A T Pm)将糖尿病列为冠心病的等危症，糖尿病患者应被视为冠心病二级预防的重要人群。糖尿病与心血管疾病风险密不可分，互为因果，制定防治策略时应当强调全面管理。国际上各种临床指南均把心血管风险的防治列入糖尿病治疗的目标中，并制定了具体的临床治疗策略。糖尿病治疗目标也从单纯降糖扩展到保护靶器官，延增录4 b 1万方数据主堡囱坌塑i 芏遄盘盔垫!Q 生垒旦箜堑鲞筮垒魍垦h 也曼1 4 竺巫塑!丛!坐，垒P 旦!Q!Q，!垡：堑t 型!：!缓各种微血管和大血管并发症，尤其是心脑血管事件的发生和发展。早期严格的血糖控制能够带来长期的益处。D C C T(糖尿病控制和并发症试验，D i a b e t e sC o n t r o la n dC o m p l i c a t i o n sT r i a l)E D I C(糖尿病干预和并发症流行病学研究，E p i d e m i o l o g yo fD i a b e t e sI n t e r v e n t i o n sa n dC o m p l i c a t i o n s)、U K P D S(英国前瞻性糖尿病研究。U n i t e dK i n g d o mP r o s p e c t i v eD i a b e t e sS t u d y)研究结果均证实，严格的血糖控制可以减少或延缓糖尿病并发症的发生、发展。5 l。U K P D S 研究后续l O 年的随访结果进一步发现血糖控制存在“代谢记忆效应”，尽管组间H b A。水平的差异已经消失，但强化治疗组的任何糖尿病相关终点、心肌梗死和猝死事件及全因死亡率在十年的随访中保持下降趋势。虽然已有充分证据显示，严格控制糖尿病患者血糖水平有助于降低微血管病变发生率，但是目前还没有足够的证据证明单纯强化降糖就能够降低心血管终点事件。2 0 0 8 年结束的三项重要的强化降糖治疗试验A C C O R D(控制糖尿病患者心血管危险行动，A c t i o nt oC o n t r o lC a r d i o v a s c u l a rR i s ki nD i a b e t e s)、A D V A N C E(糖尿病治疗和血管保护行动：百普乐与达美康缓释片对照评估研究，A c t i o ni nD i a b e t e sa n dV a s c u l a rD i s e a s e：P r e t e r a xa n dD i a m i c r o nM RC o n t r o l l e dE v a l u a t i o n)和V A I Y r(退伍军人糖尿病研究，V e t e r a n sA f f a i r sD i a b e t e sT r i a l)结果均未能够获得心血管益处，未能证实严格控制2 型糖尿病患者血糖水平并使之接近或达到正常水平可以降低大血管事件发生率。提示降低心m L 管事件风险并不仅仅是控制血糖水平，应当灵活掌握治疗目标，采取个体化的治疗策略。应认识到低血糖对心血管的危害也很严重。一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处旧1。强化血糖控制虽然可以降低血糖。但是由此所伴随的低I I I L 糖事件的风险大大增加。上述这i 个研究中强化控制m 糖组的不良反应事件、特别是低血糖发生率显著增加。而A C C O R D 研究更提示，严重低 I【L 糖与死亡发生风险相关【8】。说明对于已经发生器质性心血管疾病的患者而言，严重低血糖事件影响患者的预后。此外，大量研究表明血糖波动对血管内皮有直接的损害，而且这种损害独立于平均l L 糖水平。我们的降糖策略应当更加注重“平稳降糖，精细降糖”。除了血糖之外，超重、肥胖、高血压、高血脂等都是心血管事件的强烈风险因素。在临床实践中，要注重对风险因素进行全面综合管理。丹麦的s t e n o 2 研究证明了这一点L 9J。S t e 2研究入选1 6 0 例伴有持续性微量白蛋白尿的糖尿病患者，分为强化治疗组和常规治疗组，强化治疗组除了控制血糖更加严格外，在降糖治疗的同时加强降压、调脂以及抗血小板治疗，平均治疗期为7 8 年。结果显示，与常规治疗组相比，强化治疗组可使患者心血管及微血管事件下降约5 0。经过1 3 年随访后，全因死亡率绝对风险下降2 0，心血管性死亡绝对风险下降1 3 O。s t e n o-2 的结果提示我们，对于高危的2 犁糖尿病患者，早期多种药物联合强化治疗和行为方式干预可以降低死亡率和心血管事件的发生率。治疗糖尿病应采取综合干预的措施，即同时采取降糖、降压、调脂和抗血小板的综合治疗。在2 型糖尿病的治疗过程中，现有的降糖药物多是通过单一途径发挥作用，很难同时降低心血管疾病的多重风险因素。降糖药物所带来的不良反应也成为困扰医学界的问题。低血糖是最常见的不良反应，除此之外，体重增加也比较常见，由于超重本身即是心血管事件的独立危险因素，因而降糖治疗时控制体重增加也越来越受到重视。目前国际上十分注重降糖药物对心血管系统的影响。医生和患者也需要更多地了解他们所使用的糖尿病治疗药是否会增加心脏病发作的风险。为了更好地了解新的糖尿病治疗新药的安全性，根据2 0 0 8 年7 月美国食品药品监督管理局(F D A)内分泌和代谢咨询委员讨论的结果，2 0 0 8 年1 2 月1 7 日F D A 发布其颁布的行业指南，建议正在研发的2 型糖尿病治疗药物的制药商提供相关临床证据，证明其新药与对照药物相比，至少不会增加心m 管疾病的风险，否则将不予批准上市。该建议作为行业内新指南的一部分，适用于所有目前尚在研发的糖尿病治疗药。即要求制药商应在药品研发期间开展更加全面的研究，设计更加合理的试验方案和数据收集方法，评估药品导致心血管疾病的风险。F D A还建议心脏病学专家对糖尿病临床试验中的心血管不良事件进行分析，确保F D A 能更好地确保药品说明书中所包含的药品安全性和有效性信息的全面性。二、G L P I 对心血管疾病危险冈素的控制心血管事件是导致2 型糖尿病患者死亡的主要原因，改善2 型糖尿病患者大血管病变一直是人们探索的目标。面对挑战，人们一直在不断探索一种既可以保护B 细胞功能，又能在有效降糖的同时改善其他代谢紊乱，降低心血管事件风险的治疗新思路，研制能够针对糖尿病复杂的病理生理机制，多效且不良反应小的新型药物。基于上述背景，G L P l 在2 型糖尿病治疗中的重要价值得到了极大的关注。G L P 一1 属于肠肽类激素，是在研究小肠分泌物过程中发现并分离的，它是由肠道L 细胞分泌的，受进食及神经内分泌多种因素调节，具有多种生物学作用。G L P 1 受体广泛分布于全身多种器官和组织，除了胰岛细胞外，还广泛分布于胃、十二指肠、胰腺外分泌部分、脑，心脏，肺和。肾脏。在肌肉、脂肪组织和肝脏也发现了G L P-l 的结合位点。G L P 1 作用于胰腺，可以促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，同时促进B 细胞增殖而减少其凋亡；作用于肝脏，可减少肝糖原输出；作用于肌肉和脂肪组织，增加葡萄糖的摄取和储存；作用于中枢，则可增强神经保护作用，降低食欲；作用于胃部，减缓胃排空；作用于心脏，发挥增强心功能的作用。G L P 1 对于血糖的调节作用：研究表明，G L P 1 可明显地改善2 型糖尿病患者的血糖情况。G L P l 通过作用于胰腺1 3 细胞增加胰岛索的合成和释放。并通过仅细胞，减少餐后胰高糖素的分泌，减少肝糖原的分解而降低血糖水平。G L P 1 被称为“聪明激素”，其促胰岛素分泌作用呈葡萄糖浓度依赖性，即血糖浓度高时，显著刺激胰岛素释放，抑制胰高糖素释放，从而降低血糖，而当血糖降至正常水平后，胰岛素释放不再被刺激，血糖一般不会进一步降低，从而大大降低了发生低血糖的风险1。G L P 1 对p 细胞量的保护作用：p 细胞功能持续减退是2增录4 b 2万方数据空堡出金鎏毡逝盘盔!Q!Q 生堡旦筮堑鲞筮!翅鱼垡!曼1 4 堡巫!丛!坐：垒匝!垫!Q：!生：堑，丛!：堡型糖尿病进展的典型特征，也是衄糖进行性恶化的主因。而G L P I 能够促进胰岛B 细胞的再生和修复，减少B 细胞的凋亡，从而增加胰岛B 细胞数量。这种对B 细胞的保护和修复从理论上为延缓糖尿病病程的发展奠定了一定的基础。G L P 1 的其他作用：众多胰岛外G L P l 受体的发现证明G L P 1 有许多胰腺外效应。G L P 1 具有减轻体重的功效。Z a n d e r 等的研究显示，持续输注G L P 16 周，2 型糖尿病患者的体重平均减轻了1 9k g【I 引。G L P 1 降低体重的作用有多种途径参与，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食延缓胃内容物排空等。G L P l 还可作用于下丘脑，从而使人产生饱胀感和食欲下降。超重和肥胖是重要的独立心血管危险因素，G L P 1 减轻体重的作用可能改善危险因素，具有保护心血管的作用。此外，G L P 一1 还具有独特的心血管保护效应。研究提示G L P-1 还有提高心肌正性肌力、促进心肌的葡萄糖摄取、降低缺m 再灌注损伤以及舒张血管的作用”。一项对于慢性心力衰竭患者的随机对照研究显示，与安慰剂相比，G L P 1 治疗5 周可显著改善左室射血分数。随着G L P 一1 的葡萄糖浓度依赖性降糖作用及保护B 细胞功能，减轻体重等多重效应不断被认识，以G L P l 为基础的药物在2 型糖尿病患者中的研究也不断深入。每日一次的G L P-l类似物利拉鲁肽(L i r a g l u t i d e)是在天然人G L P 一1 分子结构上更换一个氨基酸，并增加一个1 6 碳棕榈酰侧链获得的，与人G L P 1 的同源性高达9 7，从而充分保留了天然人G L P 一1 的多项生理活性，同时作用于糖尿病的多个病理生理靶点，发挥G L P 1的多效作用。利托鲁肽与自蛋白结合，增加代谢稳定性，半衰期叮延长到1 4h，只需每日注射1 次。作为新一代G L P 1 类似物，利拉鲁肽已于2 0 0 9 年7 月获得欧洲药品管理局(E M E A)的批准。并于2 0 1 0 年2 月在美国被批准上市。目前利拉鲁肽全球性期随机、对照临床研究L E A D(L i r a g l u t i d eE f f e c ta n dA c t i o ni nD i a b e t e s)项目已公布6 项(L E A D1-6)5。J，纳入全球4 0 多个国家的4 0 0 0 多名糖尿病患者。旨在从各个角度探讨一天一次利拉鲁肽注射治疗的有效性和安全性。根据F D A 的指南建议，利拉鲁肽以心血管事件作为主要研究终点的长期临床研究均在计划或者实施当中。从现有的循证证据来看，利拉鲁肽无论是单药治疗还是与磺脲类药物、双胍类药物、噻唑烷二酮或胰岛素联合治疗，均可显著降低H b A l c(与对照组相比，H b A，。降低l 一1 5)，血糖达标率更高。在有效降糖的同时，利拉鲁肽保留了G L P l 的葡萄糖浓度依赖性降糖特点，低血糖事件的风险低，低血糖发生率仅为0 2 3 1 9 事缈人年，且未报告严重低血糖事件。L E A D 研究也证实了利拉鲁肽可明显改善B 细胞功能。对于基线时B 细胞功能保存较好的患者降糖效果也较好，提示早期治疗的重要意义。在全面有效降低血糖的同时，L E A D 研究证实利拉鲁肽可减轻体重，降低血压，对多种心血管危险因素有独特的保护作用。不论是单药还是与其他口服药联用，与对照组相比，利拉鲁肽可明显减轻患者体重，而且患者体重指数越高，利拉鲁肽减轻体重的作用越明显。此外，利拉鲁肽可使收缩压降低2 7 6 6 咖H g。对6 项期临床研究的荟萃分析结果显示。利拉鲁肽的降压效果在治疗2 周时即明显可持续2 6 周，尤其对于基线血压高者，利拉鲁肽的降压效果更明显拉“。利拉鲁肽可能还有直接的心脏保护作用。N o y a n A s h r a f 进行的动物实验研究显示，利拉鲁肽可显著减少心肌梗死后小鼠心脏破裂及心梗范围，同时还能增加心输出量。除此之外，利拉鲁肽还能调节在小鼠心脏中具有心脏保护作用的基因J。总之，2 型糖尿病与心血管疾病之间存在着密切的内在联系，高血糖是最重要的心血管系统危险因素之一，对患者预后具有显著的不良影响。超重和肥胖、高血压、高血脂、也是重要的独屯心血管危险因素。G L P 1 通过多效性在降糖的同时显示了独特的心血管保护效应，安全性与耐受性方面表现颇佳，有广阔的临床应用前景。随着G L P 一1 类似物的应用，我们期待更多关于G L P-l 与糖尿病心血管保护效应的深入丰富的研究结果和循证证据。参考文献 1 I n t e r n a t i o n a lD i a b e t e sF e d e r a t i o n h H p：w w w i d f o r g h o m e i n d e x 2 R u s eJ B，G i n s b e r gH N，B a k r i sG L，e ta 1 P r i m a r yp r e v e n t i o no fe a r d i o v a s e u la rd i s e a s e si np e o p l ew i t hd i a b e t e sm e l l i t u s：as c i e n t i f i cs t a t e m e n tf r o mt h eA m e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i O i la n dt h eA m e r i c a nD i a b e t eA s s o c i a t i o n。C i r c u l a t i o n 2 0 0 7，1 1 5：I1 4 1 2 6 3 H a f f n e rS M，L e h t oS。R o n n e m a aT，e ta 1 M o r t a l i t yf r o mc o r o n a r yh e a r td i s e a s ei ns u h j e o aw i t ht y p e2d i a b e t e sa n di nn o n d i a b e t i c鼽l b j e c t$w i t ha n dw i t h o u tp r i o rm y o c a r d i a li n f a r c t i o n NE n g IJM e d，1 9 9 8 3 3 9：2 2 9-2 3 4 4 T h eD E C O D ES t u d yG r o u po nb e h a l fo ft h eE u r o p e a nD i a b e t e sE p i d e m i o l o g yG r o u p G l u c o s et o l e r a n c ea n dc a r d i o v a s c u l a rm o r t a l i t y：c o m p s g i s o no ff a s t i n ga n d2-h o u rd i a g n o s t i cc r i t e r i a A r c hI n t e r nM e d。2 0 0 1。1 6 l：3 9 7-4 0 5 5 U KP r o s p e c t i v eD i a b e t e sS t u d y(U K P D S)G r o u p I n t e n s i v eb l o o d-g l u c o s ec o n t r o lw i t hs u l p h o n y l u r e a so ri n s u l i nc o m p a r e dw i t hc o n v e n t i o n a lt r e a t m e n ta n dr i s ko fc o m p l i c a t i o n si np a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e s(U K P D S3)L a n c e t 1 9 9 8。3 5 2：8 3 7-8 5 3 6 C r y e rP E，D a v i sS N S h a m o o nH H y p o g l y c e m i ai nd i a b e t e s D i a b e t e sC a r e。2 0 0 3。2 6：1 9 0 2 1 9 1 2 7 A c t i o nt oC o n t r o lC a r d i o v a s c u l a rR i s ki nD i a b e t e sS t u d yG r o u p，G e r s t e i nH C，M i l l e rM E，e ta 1 E f f e e t ao fi n t e n s i v eg l u c o l o w e r i n gi nt y p e2d i a b e t e s NE n g lJM e d。2 0 0 8。3 5 8：2 5 4 5-2 5 5 9 8 G a e d eP，L a n d A n d e r s e nH，P a r r i n gH H，e ta 1 E f f e c to fam u h i f a e t o r i a Ji n t e r v e n t i o no nm o r t a l i t yi nt y p e2d i a b e t e s NE l l g lJM e d 2 0 0 8 3 5 8：5 8 0-5 9 1 9 G e r s t e i nH C，M i l l e rM E，B y i n g t o nl i P，e ta 1 E f f e c t so fi n t e n s i v eg l u c o l o w e r i n gi nt y p e2d i a b e t e s NE n g lJM e d。2 0 0 8 3 5 8：2 5 4 5 2 5 5 9 1 0 A n i n iY B r u b a k e rP L R o l eo fl e p t i ni nt h er e g u l a t i o no fg l u c a g o n-l i k ep e p t i d e 1s e c r e t i o n D i a b e t e s，2 0 0 3，5 2：2 5 2-2 5 9 11 H o l zG G，K u h t r e i b e rW M，H a b e n e rJ F P a n c r e a t i cb e t a c e l l smr e n d e r e dg l u c o s e-c o m p e t e n tb yt h ei n s u l i n o t r o p i ch o r m o n eg l u c a g o n-l i k ep e p t i d e 一1(7-3 7)N a t u r e，1 9 9 3。3 6 1：3 6 2-3 6 5 1 2 Z a n d e rM，M a d s b a dS，M a d s e nJL E f f e c to f6-w e e kC O U l e eo fg l u e u g o n l i k ep e p t i d e10 1 1g l y e a e m i cc o n t r o l，i n s u l i ns e n s i t i v i t y，a n d增录4 b-3万方数据生堡凼坌塑岱进盘查垫!Q 生垒旦筮堑鲞笙兰塑b 也垦鲤堡旦!丛!堂，叁e 型垫!Q，Y!：堑：塑!：堡f l-c e l lf u n c t i o ni nt y p e2d i a b e t e s：ap a r a l l e l g r o u ps t u d y L a n c e t，2 0 0 2 3 5 9：8 2 4-8 3 0 A b u H a m d a hR，R a b i e eA，M e n e i l l yG S，e la 1 T h eE x t r a p a n c r e a t i ce f f e c t so fg h c a g o n l i k ep e p t i d e-1a n dr e l a t e dp e p t i d e s JC l i nE n d o c r i n o IM e l a b 2 0 0 9。9 4：1 8 4 3 一1 8 5 2 S o k e sG G，N i k o l a i d i sL A，M a n k a dS，e ta 1 G l u c a g o n l i k ep e p t i d e li n f u s i o ni m p r o v e sl e f tv e n t r c u l a re j e c t i o nf r a c t i o na n df u n c t i o n a ls t a t u si np a t i e n t sw i t hc h r o n i ch e a r tf a i l u r e JC a r dF a i l，2 0 0 6，1 2：6 9 4 6 9 9 M a n eM，S h a wJ，B r a n d l eM，e la 1 L i r a g l u t i d e ao n c e d a i l yh u m a nG L P Ia n a l o g u e a d d e dt oas u l p h o n y l u r e ao v e r2 6w e e k sp r o d u c e sg r e a t e ri m p r o v e m e n t si ng l y c a e m i ca n dw e i g h tc o n t r o lc o m p a r e dw i t ha d d i n gr e s i g l i t a z o n eo rp l a c e b oi ns u b j e c t sw i t hT y p e2d i a b e t e s(L E A D 一1S U)D i a b e tM e d，2 0 0 9，2 6：2 6 8-2 7 8 N a u c kM，F r i dA，H e r m a n s e nK，e ta 1 E f f i c a c ya n ds a f e t yc o m p a r i s o no fl i r a g l u t i d e，g l i m e p i r i d e，a n dp l a c e b o，a l li nc o m b i n a t i o nw i t hm e t f o r m i ni nt y p e2d i a b e t e s D i a b e t e sC a r e，2 0 0 9，3 2：8 4-9 0 G a t h e rA，H e n r yR，B a t h e rR，e ta 1 L i r a g h t i d ev e r 8 u sg l i m e p i r i d em o n o t h e r a p yf o rt y p e2d i a b e t e s(L E A D-3M o n o)：ar a n d o m i s e d。5 2 一w e e k，p h a s el l I，d o u b l e b l i n d，p a r a l l e l t r e a t m e n tt r i a l L a n c e t。2 0 0 9，3 7 3：4 7 3-4 8 1 Z i n m a nB，G e r i c hJ。B u s eJ B。e ta 1 E f f i c a c ya n ds a f e t yo ft h eh u m a n 1 9】2 0 2 1 2 2 增录4 b 4G L P-1a n a l o gl i r o g h t i d ei nc o m b i n a t i o nw i t hF n e t f o r i r n i na n dT Z Di np a t i e n t sw i t ht y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s(L E A D-4M e t+T Z D)D i a b e t e sC a r e，2 0 0 9，i np r e s s R u s s e l J o n e sD，V a a gA，S c h m i t zO，e ta l，S i g n i f i c a n t l yb e t t e rg l y c a e m i ec o n t r o l w e i g h tr e d u c t i o nw i t hh u m a nG L P-Ia n a l o g u el i r a g l u t i d e，t h a nw i t hi n s u l i ng I a r g i n e：a l l 鹋a d dO nt Om e f f o r m i n+s u l p h o n y l u r e ai nt y p e2d i a b e t e s D i a b e t o l o g i a，2 0 0 8，5 1(S u p p l1)：0 P 1 4 8 B u s eJ，R e s e n s t o c kJ。S e s t iG，e Ia 1 L i r o g l u t i d eo n c ead a yv e I，S u se x e n a t i d et w i c ead a yf o rt y p e2d i a b e t e s：a2 6 一w e e kr a n d o m i z e d，p a r a l l e l g r o u p，m u l t i n a t i o n a l。o p e n l a b e lt r i a l(L E A D-6)L a n c e t，2 0