国产坎地沙坦酯片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性.pdf

临床研究国产坎地沙坦酯片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性黄高忠,王丽娟,吴宗贵,顾兴建,杜荣增,张亚文【摘要】目的 评价坎地沙坦酯片治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性。方法 随机、双盲、双模拟、阳性药物(氯沙坦)平行对照。61例轻、中度原发性高血压服用坎地沙坦酯片或氯沙坦片各1片,1次/d,必要时增加剂量1次。总疗程8周。结果 氯沙坦组治疗前的血压为(146.211.6)/(100133.3)mm Hg,治疗后的血压为(130139.8)/(85.7810)mm Hg,血压下降幅度为(161011.8)/(14.66.8)mm Hg;坎地沙坦酯组治疗前的血压为(143.411.2)/(100164.1)mm Hg,治疗后的血压为(1301411.2)/(86.3810)mm Hg,血压下降幅度为(13108.7)/(14.36.5)mm Hg。两组治疗后血压降低幅度均有统计学意义,主要降幅均在前2周。组间无差异。治疗前后心率无明显变化。坎地沙坦酯和氯沙坦降压显效率分别为6017%和6010%,总有效率分别为82.1%和76.7%,组间无差别。不良事件坎地沙坦酯和氯沙坦组为头晕各2例和1例,血生化等实验室指标无异常改变。结论 国产坎地沙坦酯片治疗轻中度原发性高血压不良反应发生率很低,本文无1例出现咳嗽,耐受性良好,适用于长期治疗。【关键词】坎地沙坦酯;氯沙坦;高血压Clinical Efficacy and Safety of Candesartan Cilexetil in Patients with Mild2to2Moderate Essential H yper2tensionHUANG Gao2zhong,WANG Li2juan,WUZong2gui,GU Xing2jian,DU Rong2zeng,ZHANG Ya2wenDepartment of Cardiovascular,Changzheng Hospital,Second Military Medial Uni2versity,Shanghai 200003,China【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of domestic produced candesartan cilexetilin patients with mild2to2moderate essential hypertension.MethodsSixty one patients were randomLyassigned to receive candesartan cilexetil(8 mg/d)or losartan(50 mg/d).The dosages were titrated todouble the doses when DBP was sustained90 mm Hg or the magnitude of reduction was less than 10mm Hg.ResultsSystolic blood pressure(SBP)/diastolic blood pressure(DBP)decreased significantlyfrom(146.211.6)/(100133.3)mm Hg to(130139.8)/(85.7810)mm Hg in losartan group andfrom(143.411.2)/(100164.1)mm Hg to(1301411.2)/(86.3810)mm Hg in candesartangroup.The responsive rate was 82.1%in candesartan group,and 76.7%in losartan group.No changein heart rate was found.Adverse reactions were slight.ConclusionDomestic produced candesartancilexetil was proved to be a stable and efficacious antihypertensive medication with little adverse reactions.It appears as effective and safe as losartan and appears to be suitable for long term treatment of essentialhypertension.【Key words】Candesartan;Losartan;Hypertension 收稿日期:2004203226 作者单位:上海第二军医大学长征医院心内科,上海200003坎地沙坦酯(Candesartan)是血管紧张素 受体拮抗剂(ARB),与氯沙坦同属二苯咪唑类,作用相似。经国家食品药品监督管理局批准(批文号:2002HLb0032),我们于2003201-11对该药治疗轻中度原发性高血压的疗效和安全性进行了观察。1 材料与方法1.1 病例选择404高血压杂志2004年10月第12卷第5期 Chin J Hyper,Oct 2004,Vol.12 No 5入选标准:门诊病人,年龄1865岁,性别不限。符合中国高血压防治指南诊断标准的1、2级原发性高血压患者坐位基础血压为舒张压(DBP)在95109 mm Hg。自愿签署知情同意书。排除对象:基础血压太高收缩压(SBP)180 mm Hg或舒张压 110 mm Hg或已有明显脑、心、肾并发症者;伴有其他内科严重疾病如心、肝、肾、血液系统疾病或恶性肿瘤等;对ARB过敏或有禁忌症者;怀孕、哺乳期妇女;严重烟瘾(25支/d)或酗酒者;体重指数大于30者;不能合作者或在试验前6月内参加过其他药物的临床试验者;其他研究者认为不宜参与临床试验者。1.2 试验药品(1)试验药品:坎地沙坦酯片8 mg/片,上海庆安药业有限公司生产,批号020901;(2)对照用药:氯沙坦片(科素亚)50 mg/片,杭州默沙东制药有限公司生产,批号02089;(3)坎地沙坦酯模拟片及氯沙坦模拟片均由上海庆安药业有限公司生产,批号030302。1.3给药方法随机、双盲、双模拟、阳性药物平行对照。试验周期为10周,包括导入期2周和治疗期8周。受试者每天早8:00左右服药,导入期服用坎地沙坦酯模拟片和氯沙坦模拟片各1片,1次/d。治疗期第1、2周服用坎地沙坦酯片和氯沙坦模拟片或氯沙坦片和坎地沙坦酯模拟片各1片,1次/d。若在治疗期第2周末 起 每 次 门 诊 随 访 时,舒 张 压 未 降 至 90mm Hg,或与治疗前比较下降 10 mm Hg,则剂量增加1倍,直至8周疗程结束,每例只加量1次。1.4 观察指标和安全性评估(1)治疗前、后及每次随访时进行病史询问和体格检查。血压测量方法:由同一位研究者负责测量,使用同一水银柱血压计及同一袖带,统一采用有2mm Hg标度的水银柱血压计,舒张压以柯氏V(消失音)作为测量标准。随访日测血压前不服药,静坐5min后测坐位右上臂肱动脉血压。测血压至少3遍/次,间隔1 min/次,取其中舒张压相差不超过4mm Hg的2次的平均值。(2)治疗开始前及结束时检查以下项目:心电图,血、尿常规,肝功能、血肌酐、尿酸、空腹血糖,血电解质(氯、钠、钾),血脂总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇(HDL2C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL2C)。1.5 疗效判断标准以治疗后8周末坐位舒张压为准,与治疗前比较:(1)显效:舒张压(DBP)下降 10 mm Hg,且舒张压已下降至 90 mm Hg或舒张压下降 20mm Hg;(2)有效:舒张压下降 10 mm Hg,且舒张压已下降至 0105)。治疗前后心率变化未达显著性差异。2.2 两组降压疗效的比较坎地沙坦和氯沙坦降压总有效率分别为82.1%和76.7%,组间无统计学差别(表3)。2.3 两组增加剂量情况试验第2周末,坎地沙坦酯组和氯沙坦组分别有43.3%和59.4%的病人增加了剂量,治疗结束时该值分别为48.4%和62.5%。3 安全性分析(1)不良事件:治疗过程中共发生3起不良事件,其中氯沙坦组1例(头晕),不良反应发生率为3.1%;坎地沙坦酯组2例,发生率为6.5%,1例头晕临床判断与药物有关,另1例因头昏、恶心提前中止试验,与本次药物的关系不能肯定。均未增量。(2)实验室检查:两组病人治疗后的实验室检查指标中没有明显的异常情况。除氯沙坦组的血钠轻度升高(但均在正常范围)外,其他指标的变化均无统计学意义。表2 治疗后各时间点坐位血压和心率的变化组别例数治疗前治疗2周后治疗4周后治疗6周后治疗8周后DBP(mm Hg)坎地沙坦组28100164.189.49.43 388.36.93 385.76.83 386.38103 3氯沙坦组30100133.391107.93 389.16.63 386.96.53 385.78103 3SBP(mm Hg)坎地沙坦组28143.411.2131.310173 3132.49.23 3129.98.43 31301411.23 3氯沙坦组30146.211.6135.210153 31351010143 3130168.43 3130139.83 3心率(次/min)坎地沙坦组2875.36.376.45.775.861076104.773.45.6氯沙坦组3079.114.978.75.375.75.275.77.476.87.13 3 与治疗前比,3P 0101与基线比,3 3P 0101图1 坎地沙坦与氯沙坦降压疗效比较604高血压杂志2004年10月第12卷第5期 Chin J Hyper,Oct 2004,Vol.12 No 5表3 两组疗效的比较组别例数显效(%)有效(%)无效(%)总有效率(%)坎地沙坦组2817(6017)6(21.4)5(17.9)82.1氯沙坦组3018(6010)5(16.7)7(23.3)76.73 讨论 坎地沙坦酯为一前体药物,与氯沙坦同属二苯咪唑类,在体内经肠道吸收,完全水解为去酯坎地沙坦的活性代谢物,后者与血管紧张素受体1(AT1)的结合力比氯沙坦强80倍。具有以下药理特点:(1)强效:降压效果优于氯沙坦,使用剂量在己上市的ARB中是最低的。(2)对各种程度的肾功能不全及轻中度肝功能受损病人的药代动力学参数无明显变化。(3)长效:消除半衰期为9 h,口服8 mg 24 h后尚保持50%抑制作用,降压效应可维持48 h。(4)与食物无相互作用,对代谢无影响。(5)用药后34 h达血药峰值,重复给药无蓄积现象。(6)不良反应较少,与安慰剂相似122。国外文献报道,坎地沙坦酯治疗高血压812周,8 mg/d的降压效果与依那普利1020mg/d,氯沙坦50 mg/d,氨氯地平5 mg/d或氢氯噻嗪25 mg/d相 似,可 使SBP/DBP平 均 下 降15.2/1012mm Hg,而耐受性更好35。1632 mg/d剂量时,降压作用大于50100 mg氯沙坦(SBP/DBP峰值下降,坎地沙坦15.2/11.6 mm Hg vs氯沙坦12.6/1011 mm Hg;谷值下降13.3/1019 mm Hg vs9.8/8.7 mm Hg)6。在老年人、黑人和重度高血压患者中均有较好效果。重症高血压病人,单用其他种类降压药无效时,加用本品可使血压降低17.8/1010mm Hg7。本文应用坎地沙坦酯片816mg治疗8周血压下降(13108.7)/(14.36.5)mm Hg,与氯沙坦组相似,降压总有效率82.1%,上述结果与国外文献报道相似。本文治疗2周后血压下降即已基本达最大值,说明ARB起效并非特别缓慢。该药的不良反应发生率很低,本文无1例出现咳嗽,耐受性良好,适用于长期治疗。最近国外学者报道,坎地沙坦酯加赖诺普利双重阻断肾素-血管紧张素系统,降低糖尿病患者血压及蛋白尿,两种药物合用比单用更有效8。在防止老年人中风并维持认知能力方面也有很好的疗效9。这些作用是坎地沙坦所独有的,还是ARB的类效应,值得进一步研究。4 参考文献1 Gradman AH.AT12receptor blockers:differences that matterJ.J Hum Hypertens,2002,16:S92S16.2Easthope SE,Jarvis B.Candesartan cilexetil:an update of its usein essential hypertensionJ.Drugs,2002,62:125321287.3 Zanchetti A,Omboni S.Comparison of candesartan versusenalapril in essential hypertension.Italian Candesartan StudyGroupJ.Am J Hypertens,2001,14:1292134.4Kloner RA,Weinberger M,Pool JL,et al.Comparative effects ofcandesartan cilexetil and amLodipine in patients with mild sys2temic hypertension.Comparison of candesartan and amLodipinefor safety,Tolerability and efficacy(CASTLE)study investiga2torsJ.Am J Cardiol,2001,15,87:7272731.5Neldam S,Forsen B.Antihypertensive treatment in elderly pa2tients aged 75 yearsor over:a 24-week study of the tolerabilityof candesartan cilexetil in relation to hydrochlorothiazide J.Drugs Aging,2001,18:2252232.6Bakris G,Gradman A,Reif M,et al.Antihypertensive efficacy ofcandesartan in comparison to losartan:the CLAIM studyJ.JClin Hypertens,2001,3:16221.7Weir MR,Weber MA,Neutel JM,et al.Efficacy of candesartancilexetil as add2on therapy in hypertensive patients uncontrolledon background therapy:a clinical experience trial.ACTIONstudy investigatorsJ.Am J Hypertens,2001,14:5672572.8Mogensen CE,Neldam S,Tikkanen I,et al.Randomised con2trolled trial of dual blockade of renin2angiotensin system in pa2tients with hypertension,microalbuminuria,and non2insulin de2pendent diabetes:the candesartan and lisinopril microalbuminuria(CALM)studyJ.BMJ,2000,321:144024.9Lithell H,Hansson L,Skoog I,et al.The study on cognition andprognosis in the elderly(SCOPE):principal resultsof a random2ized double2blind intervention trial J.J Hypertens,2003,21:8752886.704高血压杂志2004年10月第12卷第5期 Chin J Hyper,Oct 2004,Vol.12 No 5