脑缺血再灌注的利与弊.pdf

述评作者单位：!#$%北京，解放军总医院神经内科脑缺血再灌注的利与弊蒲传强在缺血性脑血管病的基础研究中，人们谈论和研究最多的是缺血再灌注损伤，尤其在动物实验方面，大多数的基础研究者报道的论文均肯定缺血再灌注对脑组织的危害性，使人们感觉到脑缺血再灌注的可怕性。可是，在临床方面，临床医师倒是想方设法去改善缺血性脑组织的血液循环，即再灌注，以达到挽救和保护神经细胞的治疗目的。因此，脑缺血再灌注到底利大于弊，还是弊大于利呢？这值得我们深思。!&缺血性脑血管病的本质!：缺血是指血管受阻，使局部组织血流下降或中止，导致细胞功能的障碍或（及）形态的破坏。再灌注则是指被阻的血管再通或周围侧支循环开放，使缺血组织部分或全部恢复血液供应。而再灌注损伤则是指因缺血组织恢复血流供应后，反而引起该组织原有病变的加重。不论任何原因引起的缺血性脑血管病，其本质就是因为动脉供血减少或中止而引起局部脑组织缺血或梗死，导致神经细胞变性、坏死，临床表现为各种症状和体征。尽管有许多研究证明，缺血可以启动诸多因素而诱发缺血的脑组织发生一系列的联级或瀑布样病损过程，但最最基本的起因就是缺血，如果不解决这一关键问题，阻断任何病理性的连锁反应也是没有明显作用的，也就挽救不了神经细胞变性、坏死。因此，就缺血性脑血管病而言，从治疗角度来看，人们就应该及时恢复血液循环，尽量减少缺血所致的神经细胞病变程度及范围。&再灌注与再灌注损伤研究的历史：神经科学工作者研究再灌注与再灌注损伤的思路是来源于心脏科。!($#年开始应用停跳液进行体外循环做心外直视手术以后，心外科手术导致的死亡明显减少，但医生发现术后的部分患者出现心肌损害的现象。直至!()*年，医生才开始关注到再灌注损伤的问题。当时的再灌注损伤概念仅限于体外循环所用的停跳液对心脏损伤，并为此进行许多再灌注性损伤机制的研究以改进停跳液的配制。后来，对停跳液的不断改进，使医生完全克服了停跳液对心肌直接损伤的问题。但心外科医生还是发现心脏复苏后仍有心脏损伤的发生，而后才注意到心肌缺血一段时间后再灌注时可能产生的损伤，而聚焦在缺血再灌注损伤问题。!(#年以后，心脏内科研究者们将心外科发现的缺血再灌注损伤用于心肌梗死后病理机制的研究，并确定心肌梗死后的短时间内存在着一定程度的缺血再灌注损伤现象%；而在那时，神经科研究者们仍主要是针对持续性脑缺血后的病理机制，进行了多方面的研究+。到了!(#$年，神经科研究者们也开始大量的脑缺血再灌注损伤的基础研究$；尤其在发现自由基在组织缺血中发挥重要的病理机制后，许多相关学科的研究人员对自己学科相关的组织器官缺血及其再灌注损伤进行研究，对脑缺血再灌注损伤的研究风靡至今，得出的结论绝大多数是肯定性的，这使得人们对缺血再灌注产生一种恐惧心态，即只要脑缺血后再灌注，则可能会产生非常有害的作用。%&再灌注与再灌注损伤的动物实验!：自从 世纪#年代兴起脑缺血再灌注损伤研究以来，国内外许许多多研究报道认为，不管是脑缺血多长时间后再灌注多长时间均可引起缺血的脑组织损伤加重；且这些加重与几乎所有的相关因素有关：!在生物化学方面，其可导致众多的相关生化物质改变，如神经介质紊乱、代谢产物过多、血栓素增多及血栓环素减少、各种活性神经肽紊乱、细胞内钙离子升高、兴奋性氨基酸增多及抑制性氨基酸减少、细胞因子的改变、炎性因子的增高等。在分子生物学方面，其可导致许多相关基因的变化，如缺血区及其周围出现大量的凋亡细胞，凋亡因子明显升高，凋亡相关的各种基因上调等。#在形态学方面，其可使缺血脑组织细胞坏变加重、水肿明显、梗死面积加大等。$在电生理学方面，其可导致局部脑电波低平或消失。%在症状学方面，脑缺血再灌注可加重动物肢体的瘫痪、记忆下降、昏迷等。可以说，大多数的研究论文报道均提示在缺血再灌注后，与神经细胞损害相关的因子均增多，而具有神经细胞保护作用的因子则降低。+中华神经科杂志%年#月第%)卷第+期,-./0 123456，73839:%，;56%)，15&+万方数据这些实验结果都从各个角度提示脑缺血再灌注的危害性，而由于用动物模型研究再灌注的有利性不多，确实让人们感觉到脑缺血再灌注似乎是弊远远大于利。但事实并非如此。从理论上来讲，闭塞动脉的再通，即再灌注，其目的是使缺血区域得到血液再供应，以增加氧和其他营养物质，同时也能带走缺血组织产生的代谢产物，如自由基、酸性产物、炎性因子等，以达到保护神经细胞作用；同时，再灌注可将药物（包括对抗再灌注损伤的药物）带到病灶区内，以达到治疗的目的；否则再好的药物也发挥不了作用，达不到治疗目的。确实存在着脑缺血后再灌注损伤的问题，但这种损伤是次要的，不足以否定再灌注的许多好处。因此，从总体来讲，缺血再灌注还是以利为主。!缺血再灌注的临床方面：两个典型的缺血再灌注的例子系短暂性脑缺血发作（#$%）和出血性梗死。#$%发生时，局部脑组织或多或少发生一系列的损伤脑组织的病理过程，但由于时间短和及时再通，使得缺血区域脑组织得到足够血液供应，神经功能得到完全恢复，可不遗留任何神经功能障碍的表现&。与#$%不同的是，出血性脑梗死常发生在大面积脑组织坏死的基础上，出现闭塞血管的再通，但又因血管缺血性损害而破损，当血流再通过时流向血管外造成不同程度的脑出血。出血性脑梗死包括自然发生的和医源性的两种。现代影像学发现脑梗死灶的自然出血率可高达()，尤其在栓塞者，其可达*()。病理资料结果提示有()+,()的栓塞性梗死灶发生出血,，-。在急性溶栓治疗过程中发生的出血率为&)+!.)，而开展动脉溶栓治疗的出血率高达/)*，/(。理论上发生再灌注不一定发生出血，因此，推测缺血再灌注发生率肯定较出血性梗死为多。因此，不论是自然的缺血再灌注或因积极治疗下出现的医源性缺血再灌注，其发生率是较高的。有人将出血性脑梗死分为：!梗死灶边缘小片状出血；梗死灶内更广泛的片状出血；#出血形成的血肿小于梗死灶的.()；$出血形成的血肿大于梗死灶的.()。在上述四种类型中，第一种在发生后有短暂的 0!1 轻度加重，但最终的预后比无出血者的结局更好；第二、三种可产生短期的加重，但长期预后也比无出血的梗死者好；第四种则因血肿过大造成严重的结局，甚至是因脑疝致死。我们最近的临床病例研究结果显示，在中、小量的出血性梗死患者，其短期预后明显优于无出血性梗死者。在缺血性脑血管病的临床治疗过程中，几乎每例患者均接受各种治疗使缺血的脑组织或多或少得到再灌注。一般来讲，凡是存活的缺血性脑血管病患者均有不同程度的好转或完全康复。尤其是，在缺血性脑血管病的早期，如患者得到积极的溶栓、降纤或扩张血管剂治疗后，均有比较好的结局。有的还报道，甚至在出血性梗死的患者，除了部分因大量继发性出血加重病情导致死亡外，多数仍可好转或完全恢复。以上资料说明导致病情加重的再灌注主要是因大量继发性出血之故，而非像基础研究结果所提的那样，即再灌注后引起各种各样的有害物质增加或有利物质减少而使病情加重。所以，在临床方面，发生脑缺血再灌注的大多数患者的结局是好的，因此，缺血再灌注利大于弊。重视缺血再灌注有利方面的研究：脑缺血再灌注不论发生在任何时候，其确实或多或少地对局部脑组织产生一些损伤，但这种弊远远小于利。因此，神经科学工作者，尤其临床神经科医师决不要因害怕缺血再灌注损伤而将其放于次要地位，相反应大胆、积极、及时地应用再灌注，以更好地治疗缺血性脑血管病。唯一值得注意的是，大量出血性梗死才是缺血再灌注损伤的可怕之处，应该给予预防和处理。建议人们在关注缺血再灌注损伤的同时，更应注重缺血再灌注的有利方面研究，尤其是重点研究：!如何更早期地使闭塞动脉再通，促使再灌注；如何尽早地促使缺血灶周围侧支循环的开放，加强再灌注；#如何在促使再灌注的同时，防止大量出血性梗死的发生；$严格进行临床前瞻性研究缺血性脑血管病患者再灌注现象与病情和预后的关系。参考文献/蒲传强，吴卫平，郎森阳，主编 脑血管病学 北京：人民军医出版社，/*2/!/，0&(20-&30 4565578 9，:8;1，?A BCCDE;5C FDE 8;D1G8F FHA=I=C;85H5HE16HJE12EH;85H2K65D8EL5CGL5DF=A8F6D5HE=FDE85H8HFHMI=8GHEF6 G5A6 1P，QFJ5K=H R?S=KHE85H 5C=I=C;85HF6 AFGFJ C=5G 8;D1G8DGL5DF=A8G?#15=FD TF=A85KF;D N=J，/*-&，*/：/(&2/!蒲传强，匡培根，马焰，等大鼠缺血性脑卒中模型的研究军医进修学院学报，/*-*，/(：0!(20!.U5;18G8H#，Q5=8G5E5 O，4=HJGFH?Q，E F6$GGH518;E5D1G8DF68HK;E8JFE85H 5C D=V=F6 8;D1G8F A=8HJ=D8=D6FE85H?W=5;=J，/*-，&.：*002*0-&B8GFXFGFHHFH WQ#=FH;8HE 8;D1G8D FEEFD7W BHJ6?Q，Y5=HA5=C Z，%JH568%P 9G5=1FJ8D D=V=F6 8HCF=DE85H：FI=5;IDE8K;EAL NE=57，/*-&，/,：/,*2/-P5AA=?，O=8X8H2OVF 4，4=57GFH?T=V=F6 1G5=1FJ8D 8HCF=DE85H!0中华神经科杂志 0(.年-月第.&卷第!期T18H?W=56，%J;E 0(.，56.&，W5!万方数据!#$%&：(!)*+!(,-.$/+(!#&,!0*1,),/!+$0&1+%$1,(!#&,$2*,!13 4)$5,，6789，6:：9;9!0?，A!-,)BC，D#)/!0 EF，,!/3 G#!/+-%)$H,-,0!0*+&#,%,%/!&-+0$I,0!(+H!$)2$)!(#,+&(1,-+(&)$5,：!J/,H,/!0*#%*!,3 4)$5,，;KKL，LM：:778KK36K N,)I,)J，D+$),/+B，4,+0,)O，,!/3 A,-$)1!I+()!0&2$)-!+$0$2+&(1,-+(.)!+0+&#,：!&-%$-!+($)&-%$-!+(？4)$5,，;KK6，L;：6LLK6LLP3（收稿日期：;KKLKP6;）（本文编辑：包雅琳）论著摘要基金项目：江苏省卫生厅重点攻关课题（A;KK;6:）作者单位：;9KK6 江苏省南通市，南通医学院第二附属医院神经内科经颅多普勒自动监测低分子肝素钠对急性缺血性脑卒中患者颅内微栓子的干预作用黄怀宇赵晓晖黄志东顾承志朱连海通过经颅多普勒（OJC）对急性缺血性脑卒中患者颅内微栓子信号（BQ4）的自动监测，揭示低分子肝素钠（RBA）对 BQ4 的干预作用。资料：本院收治缺血性脑卒中 L98 例，其中男性 679 例，女性 6:;例，年龄 M;S:8 岁，平均（99T;U PT:）岁。起病在;MS:;1 内。符合第四届全国脑血管病会议修订的诊断标准，并经头颅 JO 或 BV?证实。入院 OJC 监测 BQ4 阳性者 P7例，分为常规治疗组;7 例，男 69 例，女 6L 例，年龄 M7 S:8岁，平均（9:T7 U MT7）岁；RBA 治疗组 LK 例，男 68 例，女 6;例，年龄 P6 S:8 岁，平均（98TM U 8T;）岁。BQ4 阴性者 LK7例，分为常规治疗组 6P;例，男 88 例，女 9M 例，年龄 ML S:8岁，平均（99T8 U MT7）岁；RBA 治疗组 6P:例，男 7;例，女 9P例，年龄 M;S:9 岁，平均（9PT8 U 7T;）岁。各组在年龄、性别、梗死部位、面积等方面差异均无显著意义。方法：OJC 为德国 CR 公司生产的 Q-.$*$%型，有栓子狗监测软件，能对 BQ4 进行自动分析和计数，并能区分气体栓子和固体栓子以及伪栓子信号。治疗方法：（6）常规治疗组：静脉滴注复方丹参注射液、极化液 W 硫酸镁、口服肠溶阿司匹林、潘生丁等；（;）RBA治疗组：在常规治疗的基础上加用 RBA P KKK?X，每6;1 腹部皮下注射 6 次，6K*为一疗程。监测方法：各组患者均于入院第;、P、:、6K、6P 天予 OJC检测 BQ4，采用多通道 OJC 进行双侧大脑中动脉（BJE）的监测，对栓子信号自动分析并计数，监测时间为 LK-+0。统计学方法：计数资料进行!;分析，应用 4Y446KT;软件进行统计学处理。结果：入院 BQ4 阳性者 P7 例，阳性率达 69T6Z，RBA治疗组 BQ4 消失例数与常规治疗组相比，差异有显著意义（!KTK6，表 6）。入院 BQ4 阴性者 BQ4 的出现率 RBA 治疗组明显低于其对照组（!KTKP），结果见表 6。表!各组 BQ4 阴性例数分组例数第;天 第 P 天 第:天 第 6K 天 第 6P 天入院 BQ4 阳性常规治疗组;76ML6;RBA 治疗组LKP6M:LK入院 BQ4 阴性常规治疗组 6P;6M:6ML6MP6M86M7RBA 治疗组 6P:6PM6PP6P96PP6PP讨论：目前的研究表明，血流中微栓子的存在是脑梗死和 O?E 短期内复发的一个有预测价值的独立危险因素。我们应用 Q-.$*$%型 OJC，完成对栓子信号自动分析和计数，避免了人工因素引起的误差。RBA 能有效地作用于抗凝系统，防止血栓增大、播散，出血的危险性较低。本研究结果表明，入院即发现 BQ4 的病人，通过 RBA干预性治疗，BQ4 明显减少。入院时 OJC 检测 BQ4 阴性者，RBA治疗组 BQ4 的检出率明显低于对照组，且 BQ4 呈一过性存在，对 BQ4 有预防作用。充分说明 RBA 在缺血性脑卒中急性期具有良好的抑栓作用。RBA 在缺血性脑卒中 BQ4 干预治疗中，其抑栓作用具有一定的时相规律：抑栓作用出现早，随着时间的推移，抑栓作用渐加强。我们还发现，BQ4 阳性 RBA 治疗组第 6P 天 BQ4 的下降率明显减少，但有复发现象。说明 RBA 治疗中断后，BQ4 的出现具有小幅回升的趋势。提示我们在使用抗凝治疗的方法、时间及综合延续治疗等方面，需进行更进一步的追踪研究。（收稿日期：;KK;66;9）（本文编辑：包雅琳）9M;中华神经科杂志;KKL 年 8 月第 L9 卷第 M 期J1+0 F,#)$/，E#I#&;KKL，$/L9，$3M万方数据