脑胶质瘤放射治疗后的假性进展.pdf

假性进展（pseudoprogression）是近年来在恶性胶质瘤病人放化疗后随访中常观察到的一个现象，特别是放疗合并替莫唑胺（TMZ）化疗的病人，发生率更高。其发生机制尚不明确，诊断方面仍无特征性的临床、影像学及实验室指标可遵循，有时与放射性反应和肿瘤进展较难区分。本文对胶质瘤放疗后假性进展的临床特征及发生机制进行综述，为临床提供参考。1放射性脑损伤目前，高级别胶质瘤术后放疗的标准剂量仍为5560 Gy，1.82.0 Gy/次。放射性脑损伤是放射治疗后的严重并发症，其发生常与照射总剂量、分次治疗剂量、受照时间、受照体积、射线品质和相关治疗有关。放射性脑损伤的发病机制目前尚不完全清楚，存在细胞假说、血管假说、免疫假说等，目前多数学者支持血管假说。根据反应出现的时间，将放射性脑损伤分为：急性损伤：临床较少见，主要由于血-脑屏障受损、通透性增加而导致脑水肿、颅内压增高和一过性神经功能障碍等，一般可自愈。该期组织学改变主要为毛细血管和小血管内皮细胞损伤，这是因为，血管内皮细胞对放射线较敏感，最易被损伤。亚急性损伤（早期迟发反应）：为完全或部分可恢复性改变，主要是少枝胶质细胞脱髓鞘病变伴轴索水肿，可导致肿瘤组织肿胀和瘤周正常脑组织水肿，其后肿瘤缩小，瘤周正常脑组织水肿消失。部分早期迟发反应改变可向晚期迟发反应发展，表现为局灶性坏死，通常为凝固性坏死，少数发生液化性坏死，此时可见明显水肿。晚期迟发性损伤（晚期迟发反应）：主要特征为小血管呈玻璃样变和纤维素性坏死，伴管壁增厚、管腔狭窄、血栓形成和点状出血等。放射性脑损伤最终的病理改变为坏死，最常发生在白质内血管周围，可在接受放射治疗后数月或数年发生，通常是进行性、不可逆性的。晚期改变可有弥漫性白质损伤、萎缩，矿化性微血管病，毛细血管扩张等。2假性进展假性进展见于恶性胶质瘤病人放化疗后的随访过程中，影像学表现为放化疗结束后肿瘤内强化范围增大或出现新的强化区，病人无神经系统症状和体征的恶化，常被误认为是肿瘤进展，但其并非肿瘤进展，而是肿瘤对治疗的反应，其中约21%50%的病人在几个月后该强化区消失。假性进展一般出现在放化疗结束后6个月以内，其中约58%的病人发生在放化疗结束后3个月内1。这可能是由于治疗后局部组织的炎性反应、水肿及血管通透性改变所致2，在影像学上表现为肿瘤内出现新的强化区或原强化区范围扩大。产生假性进展的机制可能有：造影剂增强区域存在血-脑屏障破坏。放疗造成血管内皮细胞死亡，使内皮细胞的紧密联结变疏松，并导致血管通透性增加。放疗对脑-肿瘤屏障影响超过对血-脑屏障的影响，使前者的通透性在放疗后1周1个月明显增强，且这种作用在大剂量放疗时更明显。生理状态下，血-脑屏障严格控制水溶性物质通过其弥散入脑组织。病理状态下，由于血-脑屏障受到破坏，血液成分（包括电解质和血浆蛋白）在血压的作用下，经开放的血-脑屏障进入脑组织，表现为亲水性物质透过血-脑屏障。在脑胶质瘤放疗中，由于血管内皮细胞是脑组织中增殖和更新最快的细胞之一，故其对射线较敏感，最易损伤。因此，血-脑屏障在放疗早期即出现变化。有研究用增强T1WI评价胶质瘤大鼠全脑照射后的血-脑屏障变化，发现当受照剂量为1525 Gy时，血-脑屏障通透性明显增加。兰胜民等3研究发现：当脑组织接受20 Gy照射后，血-脑屏障通透性较放疗前明显增加，但增加放射治疗剂量后血-脑屏障的通透性不脑胶质瘤放射治疗后的假性进展于同刚 综述潘力，戴嘉中，冯晓源 审校【摘要】恶性胶质脑瘤治疗以手术、放疗和化疗为主，术后放疗联合化疗较单纯术后放疗可明显延长病人的生存期。近年来，由于放化疗的联合应用，特别是放疗合并替莫唑胺化疗，假性进展（Pseudoprogression）的发生率明显增加。为此，本文对胶质瘤放疗后假性进展的临床特征及发生机制进行综述，为临床提供参考。【关键词】神经胶质瘤；放射疗法；假性进展；辐射损伤；假性反应中图分类号：R730.264，R818文献标志码：A文章编号：1009-122X（2010）01-0041-03作者单位：200040上海，复旦大学附属华山医院放射科（于同刚、戴嘉中、冯晓源），神经外科（潘力）综述 中国微侵袭神经外科杂志2010年1月20日 第15卷 第1期Chin J Minim Invasive Neurosurg,VOL.15,NO.1,January 20,201041再增加。血液与脑肿瘤之间的屏障称为血-脑肿瘤屏障（blood-tumor barrier，BTB），部分肿瘤的BTB较完整，在影像学上表现为头颅增强MRI和CT扫描上肿瘤不出现增强。这类病人在使用抗肿瘤药物治疗时，由于药物难以通过BTB，治疗效果不甚理想。假性进展时，表现为原强化范围增大或在病变范围内出现新的强化区。该现象说明：正常脑组织内的血-脑屏障与肿瘤组织内的BTB对放射线反应不同。研究显示：正常脑组织在40 Gy全脑照射90 d后，血管内皮细胞内囊泡转运活跃，而紧密联结仍无变化4。因此，推测肿瘤组织内BTB可能对射线更为敏感。另外，分次照射后正常组织的修复能力强于肿瘤组织。因此，正常血管内皮较强的修复能力可能亦为非肿瘤照射区无强化的原因之一。假性进展不仅出现在单纯放疗的病例中，对于放疗联合TMZ化疗的病人，假性进展的发生率约为15%30%5-6。放疗联合TMZ化疗结束后即刻出现病变增大的病例，约50%可用假性进展解释。此时，建议继续行TMZ化疗，除非病人出现临床症状恶化或影像学上出现病变进展。对于放疗后MRI检查提示肿瘤进展的病例，O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）表达阳性病人出现假性进展的概率较MGMT表达阴性者明显升高，其机制可能与TMZ的细胞毒性有关。3鉴别诊断3.1与放射性脑损伤鉴别放射性脑损伤分局限性脑损伤和弥漫性脑白质损伤。局限性脑损伤往往先为单侧，然后发展为双侧，主要累及白质，重者波及灰质。CT检查早期无阳性发现，典型者表现为白质内呈均匀“指状”分布的低密度病灶，血管周围水肿，边界欠清晰，有不同程度的占位效应，增强扫描无强化或周边轻微强化。MRI表现为T1WI低信号，T2WI高信号。由于MRI不受颅底线束硬化伪影的影响，对额叶底部病灶尤其是较小病灶，在检出率方面明显高于CT。弥漫性脑白质损伤是大面积或全脑照射的并发症，其CT特征为双侧大脑半球白质内弥漫性低密度。MRI对白质病变的敏感性是CT的23倍，表现为T2WI双侧脑室周围高信号，无占位效应和对比剂强化。在成人恶性胶质瘤放疗随访中，约60%的病人可见与弥漫性脑白质损伤有关的脑萎缩，表现为脑沟增宽，脑室扩大。急性放射性脑损伤的临床表现为纳差、呕吐和嗜睡等症状。CT平扫可见广泛的非特异性低密度水肿区，累及双侧基底核、大脑脚及深部白质。MRI表现为T1WI低或略低信号，T2WI和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列高信号，且病灶范围较T1WI更为广泛，增强后不强化或轻度强化。以上表现在短期内很快消失。而晚期迟发性脑损伤在增强MRI上表现为原肿瘤区及周围出现环状、片状和地图状不均匀强化，周围水肿明显。假性进展虽然出现新的强化或原肿瘤内强化范围增大，但病人常无神经系统症状和体征的恶化，且在影像学上一般仅需与晚期迟发性损伤相鉴别。假性进展一般出现在放化疗结束6个月内，而晚期迟发性损伤则发生在接受照射后3个月以上，通常在照射后6个月至几年内均可出现。3.2与肿瘤进展鉴别临床工作中，常采用肿瘤有无强化及强化程度来判断肿瘤级别，并认为胶质瘤治疗中出现新的强化区或原强化区域扩大是肿瘤级别升高、肿瘤进展的表现，但实际情况并非完全如此。一般来说，肿瘤进展时病人的临床症状常加重，并伴明显的水肿和占位效应；MRI表现为T1WI、T2WI异常信号范围增大，这一点可与假性进展区别6-7。但也有例外，有学者报道，在TMZ治疗期间出现胶质瘤进展时，磁共振波谱成像（MRS）检查显示局部组织可见乳酸，而假性进展病例乳酸水平无明显升高8-9。肿瘤局部出现乳酸高分泌状态的原因可能是口服TMZ后迅速吸收进入血浆，在生理环境下经化学作用降解，使肿瘤局部乳酸分泌增加。也有借助磁共振灌注加权成像（PWI）对假性进展进行鉴别诊断的报道5。近年来，正电子发射体层显像（PET）在脑肿瘤的诊断和鉴别诊断方面显现出独特的优势，其广泛应用得益于氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）的出现。假性进展时，PET检查可见病变区糖代谢降低，图像表现为放射性减低区2。由于假性进展确诊仍需手术病理证实，目前还不能单凭一种检查方法，如MRI增强、MRS、PWI及18F-FDGPET等对其确诊，而应将影像学表现与临床表现综合起来加以判断。另外，在脑胶质瘤治疗过程中，不仅会出现假性进展，还会出现假性反应（pseudoresponse），这是由于在治疗中使用类固醇激素或内皮细胞生长因子抑制剂等，可减少异常的血管渗漏而出现强化减弱所致。假性反应尤其易出现在抗血管形成的靶向治疗中，这一点需要特别注意。【参 考 文 献】1 Chamberlain MC.Pseudoprogression in glioblastoma J.JClin Oncol,2008,26(26):4359.2 Chaskis C,Neyns B,Michotte A,et al.Pseudoprogressionafter radiot herapy with concurrent temozolomide for中国微侵袭神经外科杂志2010年1月20日 第15卷 第1期Chin J Minim Invasive Neurosurg,VOL.15,NO.1,January 20,2010421对象与方法2004年7月2008年7月，我科在神经内镜辅助下行颅骨钻孔治疗分隔状慢性硬膜下血肿（CSDH）64例，其中男49例，女15例；年龄4189岁，平均65.1岁。头颅CT显示：血肿均位于单侧并呈分隔状，等密度14例，低密度21例，混杂密度29例；中线移位5mm15例，5mm49例。因躁动不安采用气管插管全麻5例，局部麻醉59例。根据CT检查确定血肿位置，于血肿较厚处钻孔，“十”字切开硬脑膜，将软性神经内镜置入血肿腔，生理盐水连续冲洗，边冲洗边吸引，至冲洗液清亮。调整内镜角度观察血肿情况，对妨碍血肿冲洗的纤维分隔用活检钳打通，对少量渗血可自颅骨钻孔处注入双氧水反复冲洗止血，再用生理盐水冲洗至清晰，将血肿四周边界与正常硬膜下腔打通，检查无明显血凝块及活动性出血后撤出内镜。注入生理盐水排出空气，明胶海绵堵塞骨孔，分层缝合。2结果本组术后临床症状均明显改善。术后3 d，复查头颅CT显示：非张力性气颅32例，硬膜下积液60例，无症状的少量急性硬膜下出血4例。术后25个月复查头颅CT 43例，显示残存少量硬膜下积液2例，均为80岁以上病人；恢复正常41例。余21例电话随访，恢复良好。3讨论CSDH好发于老年人，钻孔引流冲洗术被认为是简单、安全、疗效可靠的治疗方法，但对血肿有分隔者疗效不佳。本组采用内镜辅助下颅骨钻孔血肿清除术治疗分隔状CSDH 64例，术中内镜直视下见分隔由纵横交错的纤维组成，类似于立体的“蜘蛛网”，血凝块及出血隐藏其间，仅行单纯钻孔引流术时，血凝块多不能被引出，而采用内镜直视下钻孔治疗，边冲洗边吸引，可取得较好的效果。本组术后均行抗感染治疗，后期恢复满意。术后气颅发生部位多位于额极（体位最高点），这与我们选择钻孔部位在血肿最厚处以利于内镜操作有关。分隔状CSDH脑复张速度较慢，这可能是术后硬膜下积液的主要原因。术中我们发现：少数病人在清除陈旧性出血后，大脑表面仍有一层较厚的血性膜状物与软脑膜黏连紧密，即使活检钳亦不易撕开，如果强行撕扯，则有出血及损伤脑组织的危险。这种情况下，我们对此薄层血性膜状物不作特殊处理，待其后期自行吸收，术后随访，预后良好。（收稿日期：2009-08-27；修回日期：2009-12-18）分隔状慢性硬膜下血肿内镜辅助下的钻孔治疗黄乔春，杨国平，韦君武，吴京雷【关键词】血肿，硬膜下，慢性；显微神经外科；神经内镜中图分类号：R651.15文献标志码：B文章编号：1009-122X（2010）01-0043-01作者单位：430022武汉市第一医院神经外科 经验交流 high-grade glioma:clin ical observatio ns and workingrecommendations J.Surg Neurol,2009,72(4):423-428.3兰胜民,赵铭,郭汝元,等.脑瘤全脑放射治疗致血脑屏障破坏的临床研究J.中华放射肿瘤学杂志,2004,13(3)245.4 Yuan H,Gaber MW,Boyd K,et al.Effects of fractionatedradiation on the brain vasculature in a murine model:blood-brain barrier permeability,astrocyte proliferation,andultrastructural changes J.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,66(3):860-866.5 Jeon HJ,Kong DS,Park KB,et al.Clinical outcome ofconcomitantchemoradiotherapyfollowedbyadjuvanttemozolomide therapy for glioblastaomas:single-center ex-perience J.Clin Neurol Neurosurg,2009,111(8):679-682.6 Taal W,Brandsma D,de Bruin HG,et al.Incidence of earlypseudo-progression in a cohort of malignant glioma patientstreated with chemoirradiation with temozolomide J.Can-cer,2008,113(2):405-410.7 Brandes AA,Franceschi E,Tosoni A,et al.MGMT promo-ter methylation status can predict the incidence and outcomeof pseudoprogression after concomitant radiochemotherapyin newly diagnosed glioblastoma patients J.J Clin Oncol,2008,26(13):2192-2197.8林志雄,谭淑莲,周爱萍,等.影响替莫唑胺治疗脑胶质瘤效果的非病理级别因素初步探讨J.中国现代神经疾病杂志,2008,8(5):437-441.9石鑫,姜梅,郝玉军,等.氢质子磁共振波谱对胶质瘤放疗后复发和放射性脑损伤的鉴别价值J.中国微侵袭神经外科杂志,2009,14(10):438-441.（收稿日期：2009-11-03；修回日期：2009-11-18）中国微侵袭神经外科杂志2010年1月20日 第15卷 第1期Chin J Minim Invasive Neurosurg,VOL.15,NO.1,January 20,201043