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出血性疾病讲义2010.4本科一 、正常止血机制1. 血管机制： 管受损时，局部血管发生收缩，此过程需要1530秒。 受损的基底胶原暴露，激活，启动内源性凝血途径。 内皮细胞释放vWF因子，导致血小板聚集。 内皮细胞表达释放组织因子TF，启动外源性凝血。 内皮细胞释放纤溶酶原激活剂（t-PA），激活纤维蛋白溶解系统。 2.血小板机制 血小板通过vWF的桥梁作用黏附于受损内皮下的胶原纤维。血小板之间发生粘附称之为血小板聚集(aggregation)。聚集成团块的血小板，能增强止血功能。血小板在ADP、型胶原、血栓素A2(TXA2)等的作用下，发生释放反应。导致血小板的非可逆性聚集，形成血小板血栓。 3. 凝血机制通常将凝血过程分为三期：第一期：首个凝血因子激活到形成凝血酶原酶；内源性凝血途径参与这一反应系统的凝血因子，全部来源于血液，反应缓慢（约510min）。内源性凝血从因子激活开始。参与的凝血因子有：、Ca+、PF3,最后形成凝血活酶。由组织因子启动的凝血过程称为外原性凝血途径，参与的凝血因子少（仅有、Ca2+）反应速度快（15s以内）。第二期：经内、外两种途径形成凝血酶原酶(凝血活酶）之后，即进入凝血的共同途径，即凝血酶原被激活为凝血酶。第三期：凝血酶再激活纤维蛋白原为纤维蛋白。二、抗凝机制 为防止过度凝血发生血栓，机体还有一套 抗凝体系，以保证血流通畅。抗凝血酶（AT-）主要作用是与a和a结合为复合物，抑制a和a的凝血作用；抗凝活性与肝素有关。蛋白C系统：PC、PS，属VitK依赖蛋白质。灭活因子和因子，阻碍a与血小板结合。促纤维蛋白溶解。 组织因子途径抑制物：中和组织因子活性的物质，直接抑制a。现在统一称为TFPI。体内的单核巨噬细胞系统可以通过其吞噬作用，将某些凝血物质清除掉，起到抗凝作用。例如凝血酶原激活物，纤维蛋白（原）降解产物，a，a，a等皆可被吞噬清除。 其他：肝素抗凝血酶作用。三、纤维蛋白的溶解1.纤溶酶原通过内源性途径（a）、外源性途径成为纤溶酶，纤溶过程启动。内激活途径：与内源性凝血过程密切相关。当F被激活时，可激活前激肽释放酶转化为激肽释放酶，使纤溶酶原转变为纤溶酶。外源性途径：血管内皮受损伤时，t-PA或u-PA释放入血流， 裂解纤溶酶原成为纤溶酶。 2.纤溶酶降解纤维蛋白成A、B、C、D等小分子，称为纤维蛋白降解产物（FDP），D片段聚集成D二聚体。3.、也可分解血浆蛋白。4. 纤溶系统活化剂的拮抗物质、酶或纤溶酶的成分对纤溶的调节。（略）四、出血性疾病的分类 血管壁异常先天性：先天性结缔组织病、遗传性毛细血管扩张症获得性：败血症、过敏性紫癜、糖尿病、动脉硬化血小板异常血小板数量异常：血小板减少、血小板增多血小板质量异常遗传性（血小板无力症，巨大血小板综合征）获得性（抗血小板药物、感染、尿毒症、异常球蛋白血症）凝血异常先天性：血友病获得性：肝病性凝血障碍、VitK缺乏抗凝及纤维蛋白溶解异常肝素过量、敌鼠钠中毒、蛇咬伤、溶栓药物过量。复合性止血机制异常先天性：血管性血友病获得性：DIC五、出血性疾病的诊断出血性疾病必需有临床和实验室检查资料的密切结合才能得出正确的诊断，实验室诊断尤为重要。 病 史 详细完整的病史是诊断出血性疾病的重要依据。有时单凭病史可假定诊断，如轻微外伤或小手术后出血不止，甚至自发性出血，往往提示出血性疾病的可能。自幼出血，应考虑遗传性出血性疾病。需详细询问家族史，必要时作家系调查，获得性出血性疾病应进一步了解其原发病情况。 出血特点 皮肤瘀点、瘀班，口腔粘膜血疱，自发性鼻腔、牙龈出血，月经过多等，一般是血管或血小板异常所致。 关节出血（大关节肿、痛），肌肉出血（深部血肿）最多见于重型遗传性凝血因子缺乏，尤其是血友病甲。 各类出血性疾病的临床鉴别 临 床 表 现 血小板及血管类疾病 凝血障碍或抗凝异常类疾病 皮肤瘀点 常 见 少 见 皮肤瘀斑 常见、小、分散 常见、大、片状、往往单个出现 关节出血 无（过敏性紫癜可有） 多见（血友病） 肌肉出血 少 见 常 见 手术后出血 可见，立即压迫常可止血 常在手术后数小时出血 性 别 女性较多 男性较多 家族史 少 见 多 见 疾病过程 短暂，反复发作 常为终身性 实验室检查 通过病史、体检可大致了解出血性疾病可能属那一类，然后按下列步骤进行实验室检查。 1.血管及其支撑组织异常所致出血性疾病一般项目毛细血管脆性试验：血管脆性，通透性增加，血小板减少或功能异常。出血时间：血管收缩能力，血管内皮细胞与血小板互相反应能力。 血管壁结构甲毛细血管镜检查：毛细血管襻形态，数量、结构、血液流动状态及对各种刺激的反应。内镜检查：局部血管及血流状态。病理学检查：血管及周围组织的显微及超微、免疫组化结构。 血管内皮功能 VWF测定：抗原 VWF抗原含量。 多聚体分析 ： VWF结构。 交叉免疫电泳：VWF多聚化程度。 VWF瑞斯托霉素辅因子（VWF：RcoF）抗原测定：vWF功能。 2.血小板量与质异常所致出血性疾病血小板数量有关的项目一般项目毛细血管脆性试验：血小板数量或质量。出血时间：血小板数量或质量。血块收缩试验：血小板数量或质量。 血小板数量血小板计数:血小板数量。外周血巨核细胞测定：外周血巨核细胞数量。 血小板形态及生成外周血血小板观察：血小板数量、大小、形态、显微及超微结构。骨髓涂片及病理：巨核细胞数量、形态、显微、超微结构及血小板生成。血小板平均体积测定：血小板大小、年龄、代谢状态。血小板相关抗体测定：血小板免疫性破坏情况。血小板生存时间测定：血小板生成及速率。 常用的血小板功能试验粘附功能 玻璃球粘附试验：血小板粘附功能。聚集功能（吸光度法） 常用诱聚剂聚集试验（胶原、ADP、肾上腺素、5-HT等）：血小板聚集功能。 特殊诱聚剂聚集试验（瑞斯托霉素、血小板激活因子、刺参粘多糖等）：同上。 血小板释放功能ATP释放试验：血小板ATP含量及释放功能。血小板5-HT含量测定：血小板5-HT含量及释放功能。血小板凝血酶敏感蛋白（TSP）测定：血小板TSP含量及释放能力。 血浆血小板球蛋白（TG ）和血小板第因子（PF4）测定血浆TG 和PF4增高表示血小板被激活及其释放反应亢进。血小板表面及血浆颗粒膜蛋白（GMP-140）测定血小板在体内破坏后，GMP140就进入血浆内。测定血浆内的GMP-140 含量可反映血小板破坏的程度。 3.凝血异常所致出血性疾病活化部分凝血活酶时间（APTT）及其纠正试验检测内源性凝血功能。 APTT延长见于先天性、缺乏所引起的血友病甲、乙和因子、缺乏症，或获得性上述因子缺乏症，血循环中抗凝物质增加缺乏症等。 APTT缩短见于DIC和妊高症等高凝状态。 凝血因子、的活性测定：血浆中凝血因子、的水平增高主要见于高凝状态和血栓性疾病。血浆中凝血因子减低见于血友病甲，按减低程度分：重型（2）、中型（25）、轻型（525）、亚临床型（2545）。因子减低见于缺乏症， 因子减少见于先天性因子缺乏症。 血浆凝血酶原时间 PT检测外源性凝血活性的综合指标。、因子影响此实验结果。凝血因子、活性测定：血浆中所含因子、水平减低见于先天性、因子缺乏症、维生素缺乏症、肝脏疾病、DIC、口服抗凝剂等。 4、抗凝异常抗凝血酶测定（AT-） AT-或称为肝素辅因子，是由肝脏合成，肝素与AT-的赖氨酸结合形成肝素AT-复合物从而灭活凝血因子 、和凝血酶等。AT-增高见于血友病、口服抗凝剂等，可导致出血。AT-降低见于、先天性AT-缺乏、肝病、DIC的血栓性疾病等，可导致血栓形成。 蛋白C(PC)系统测定：PC系统包括蛋白C、蛋白S(PS)。PC在肝脏合成需依赖维生素K。在凝血酶与TM所形成的复合物作用下转变为有活性的APC。APC抑制活化的因子、，抑制内皮细胞释放PAI使纤溶活性增强。 抑制因子结合于血小板膜磷脂故有抗凝作用。 （四）诊断进行的程序1.是否出血性疾病2. 大致区分是血管、血小板、出凝血障碍或其他疾病。3. 进一步检查。 出血性疾病的筛选试验检查项目血管因素血小板因素 凝血机制障碍凝血活酶形成障碍凝血酶形成障碍 纤维蛋白形成障碍毛细血管脆性试验阳性阳性阴性阴性阴性出血时间延长延长正常正常 正常或延长血小板计数正常正常、减少或增多正常正常正常血块退缩正常不良正常正常不良凝血时间（试管法）正常正常延长延长延长或不凝白陶土部分凝血活酶时间正常正常延长正常延长或不凝凝血酶原时间正常正常正常延长延长或不凝五、出血性疾病的治疗 1.病因治疗2. 对症治疗：补充血小板和凝血因子，止血药，局部处理。3. 其他 血小板减少性紫癜温州医学院附一医血液科梁彬 定义:是一组因外周血中血小板减少而导致皮肤、黏膜或内脏出血的疾病。占临床出血性疾病的30%左右。特发性者在血小板减少性紫癜中发生率最高。 血小板的分布：1/3的血小板滞留在脾脏内。血小板的衰老：正常人血小板在体内的生存时间为810天，为维持血管壁完整性每天需要的血小板数为7000/l.kg。血小板计数的影响因素：抗凝剂EDTA使血小板在体外自发聚集，使血小板计数减低，随着置放时间的延长，血小板聚集增加。特发性血小板减少性紫癜 定义：（ITP）系血小板免疫性破坏，外周血中血小板减少的出血性疾病。分急性型、慢性型。 一、 病因与发病机制 急性型多发生于急性病毒性上呼吸道感染痊愈之后，提示血小板减少与对原发感染的免疫反应间有关，可能感染后，在体内形成抗原抗体复合物，通过其抗体分子上的FC片段与血小板上FC受体相结合。附有免疫复合物的血小板易在单核噬细胞系统内被破坏，而导致血小板减少。这一现象在体外已得到证实，故可认为是一种免疫复合体病。另一种理论认为，感染因素改变了血小板膜的结构，使其具有抗原性，致产生抗自身血小板抗体（自身免疫性疾病）。或者抗病毒抗体对血小板膜抗原有交差免疫反应。这些假说尚待证实。慢性型患者中约半数可测出血清中有抗血小板抗体，该抗体分别属于免疫球蛋白G、M、A、C3、C4等，而以IgG最多见。血小板表面亦可结合免疫球蛋白，称血小板表面相关免疫球蛋白（PAIg），一般认为PAIgG可能是真正的抗血小板抗体，通过其IgG分子上Fab片段与血小板特异性抗原结合，然后通过其FC片段与巨噬细胞受体结合，致血小板被吞噬和破坏。若血小板表面结合的IgG量多时，则可形成IgG双体，并激活补体，巨噬细胞上的FC和C3b受体起协同作用，血小板更易被破坏。PAIgG量与病情呈正相关。血小板和巨核细胞二者有共同抗原性，巨核细胞亦可直接受破坏。ITP患者产生抗血小板抗体的相关抗原，可能为血小板膜糖蛋白（GP）b/a。细胞免疫在发病机制中具体作用尚不清楚。TS的功能缺陷可能在本病中起一定作用。脾脏因素 通过体内闪烁扫描技术，以放射性同位素标记之抗体作用于血小板，发现约59的结合抗体和血小板在脾内破坏；约14在肝内破坏，以破坏结合抗体量多的血小板为主，故后者多见于重症病例。此外，脾脏也是自身抗体合成的主要部位。雌激素的作用 雌激素对血小板生成有抑制作用，并能促进单核巨噬细胞对结合抗体血小板的吞噬作用。常见病因：1.感染：病毒机制病毒吸附于血小板表面免疫复合物与血小板结合感染引起血管内皮损伤，激活消耗血小板。2.免疫因素：正常人血小板输入ITP患者体内生存期缩短，患者体血小板表面可以检测到抗体，免疫抑制剂治疗有效。 3.肝脾：抗体产生部位抗体结合的血小板被单核巨嗜细胞系统吞噬的部位。4.遗传因素5.雌激素：怀孕诱发ITP二、临床表现 原发性血小板减少性紫癜急性与慢性鉴别 见表553急性型慢性型主要发病年龄26岁小儿成人2040岁性别差异无男:女:1:3发病前感染史13周前常有不常有起病急缓慢口腔、舌粘膜血泡严重时有一般无血小板计数常20109L3080109L嗜酸粒细胞增多常见少见骨髓中巨核细胞正常或增多幼稚型正常或明显增多产血小板巨核细胞减少或缺如病程26周，最长6个月数月至数年自发缓解80少见、常反复发作三、实验室检查1.血小板：两次以上检查减少，急性型患者血小板形态基本正常，慢性型的可见异型血小板和巨大血小板。 血红蛋白：有急性或慢性出血者可以减少。 白细胞计数一般正常，在急性型患者可见嗜酸粒细胞和淋巴细胞增多。 2.骨髓象：增生活跃或明显活跃，粒、红两系一般无明显异常。巨核细胞计数增多发育成熟障碍，急性型以原巨和幼巨居多、慢性型以颗粒巨居多。产板巨减少。 3.血小板抗体：分三种，自身抗体，同种抗体以及免疫复合物相关抗体。 IgG与血小板膜结合者称为血小板膜结合IgG（ PAIgG），另一种是血液中呈游离状态的称血小板待结合IgG （ PBIgG）。ITP时PAIgG、PAIgM、PAIgA相关补体PAC3增高。以IgG多见。4.血小板生存时间缩短，合并溶血时为EVANS综合征。四、诊断 1.有出血症状。2.多次化验检查血小板计数减少。3.脾脏不增大或仅轻度增大。4.骨髓检查巨核细胞数增多或正常，成熟障碍。 5.一下五点必备一点：激素治疗有效。切脾治疗有效。PAIg阳性。PAC3阳性。血小板寿命缩短。6.排除继发血小板减少症，如继发于其他免疫性疾病。 五、鉴别诊断SLE、药物性免疫性血小板减少性紫癜、过敏性紫癜。 六、治疗 1.一般治疗：止血药、必要时补充血小板、2.糖皮质激素：作用机制：减少抗体产生抑制单核吞噬细胞系统对血小板的破坏。改善毛细血管通透性刺激骨髓造血、血小板释放。 用量用法：起始用量强的松11.25mg/kg/d6080%改善，1015%缓解，疗效与每日用量有关。40mg/d以上疗效76%。13天好转，510天显效。大剂量强的松治疗不宜超过10天。治疗越早，完全缓解率越高。4年，多无效。 减量：血小板上升至10（5）万/l，每周减量强的松5mg，至20mg/d时，每月减5mg，最后510mg/d维持36月。 3.脾切除适应证：正规激素治疗36月无效维持量每日需30mg激素禁忌症放射核素表明脾脏是血小板主要破坏区。 禁忌证：2岁妊期不能耐受手术。疗效：显效7090%，持久完全缓解4560%，严重病例可减少用量。 3. 免疫抑制剂适用症糖皮质激素或脾切除效差。有糖皮质激素或脾切除禁忌。与糖皮质激素合用以减少激素用量。 常用药物长春新硷，西艾克6MPCTX 0.4 每34周一次。 4.其他治疗：达那唑(免疫调节剂、0.2qd，26周出现效果)5.急症处理：血小板2*109/L出血严重颅内出血手术或分娩 方法单采血小板大剂量静丙0.4/kg/d*5。机制封闭单核吞嗜系统。血浆置换大剂量甲强冲击治疗：1.0/D*3，抑制网状内皮系统功能，减少血小板破坏，50%病人有效。急性者适用。 6.顽固性ITP的治疗:是指经皮质激素、切脾、一般免疫抑制剂治疗无效。大剂量静丙0.4/kg/d*5。机制封闭单核吞嗜系统。环孢素A：TH细胞是主要作用细胞，10mg/kg/d血浆置换大剂量甲强冲击治疗： 7.妊期ITP处理：自发流产是正常孕妇的2倍。出血轻微，不用药物治疗。分娩前36周开始用激素，40100mg/d，2周后症状明显改善，每周递减510mg。丙球,严重出血的患者和准备手术患者。 终止妊指标：ITP发生在妊前，妊后病情明显恶化。重症ITP，妊初期12周就需要使用激素治疗。分娩后处理：尽量阴道分娩，ITP患者在分娩前后有出血过多可能。分娩前氢可100200mg/d，13天。分娩后视情况渐减。ITP对新生儿的影响：新生儿血小板减少的发生率1887%，大多不需特殊处理，可以自愈。10