静脉内免疫球蛋白在儿科感染性疾病中的应用.pdf

救医学，2 0 0 1，1 3(1 1)：6 8 6 6 8 9 3N a t a l i n iG，S c h i v a l e c c h iV，R o s e n oA，e t8 1 N o r e p i n e p h r i n ea n dm e t a r a m i n o li ns e p t i cs h o c k：ac o m p d 8 0 no ft h eh e m o d y n a m i ce f f e c t s J I n t e n s i v eC a r eM e d 2 0 0 5，3 1(5)：6 3 4 6 3 7 4 刘春峰儿童感染性休克的血流动力学评价及治疗策略 J 小儿急救医学，2 0 0 4，l l(2)：7 4 7 6，5M e l e n d e zE B a e h u rR A d v a n c e si nt h ee m e r g e n c ym a n a g e m e n to fp e d i a t r i cs e p s i s J C u r rO p i nP e d i a t r，2 0 0 6，1 8：2 4 5-2 5 3 6D r i e sD S V a s o a c t i v ed r u gs u p p o r ti ns e p t i cd h o e k J S h i c k，2 0 0 6，2 6(5)：5 2 9 5 3 0 7D e U i n g e rR P，C a d e tJ M，M a s u rH，e ta 1 S u r v i v i n gS e p s i sC a m p a i g n：g u i d e l i n e sf o rm a n a g e m e n to fs e V 4 e I es e p s i sa n ds e p t i cs h o c k J C r i t2 6 7 C a r e M e d，2 0 0 4，3 2(3)：8 5 8 8 7 3 8G o l d s t e i nB，G i r o i rB，R a n d o l p hA I n t e r n a t i o n a lp e d i a t r i cs e p s i sc o n-s e l l B u sc o l l f e l-c n c c：D e f t n i f i o n sf o rs e p s i sa n do r g a nd y s f u n c t i o ni np c d i a t t i c s J】P e d i a t rC r i tC a r e M e d，2 0 0 5，6：2 8 9D e t l i n g e rl i p，k v yM M，C a d e tJ M，e ta I S u r v i v i n gS e p s i sC o r n-p a i 印：i n t e r n a t i o n a lg u i d e l i n e sf o rm a n a g e m e mo fs e v e r es e p s i sa n ds e p t i cs h o c k：2 0 0 8 J C r i tC a r eM e d，2 0 0 8：3 6(1)：2 9 6 3 2 7 1 0 宋国维关于 9 5，其I g G 亚类构成与正常人相似，I 弓A 含量 2 5，I g M 含量极少C I l。I g G 在体内的t，。平均为2 3d。一次输入I V I G 后，血浆I g G 水平较输注前升作者单位：4 3 0 0 1 6 湖北省武汉市儿童医院高约5 倍，以后的2 4h 内浓度下降2 0 一3 0，第3 天末降至最初的5 0，其后3 4d 继续递减1 0，于2 3 2 8d 恢复至输注前水平。2I V I G 在儿科危重症疾病中的应用2 1病毒感染病毒存在于细胞外时，是以颗粒状态印结晶体状态存在，此时它具有感染性而不具有致病性，只有当病毒脱去衣壳进入人体细胞后才具有致病性，如果病毒进入人体细胞后致细胞于死亡，或细胞消灭了病毒，这都是病毒感染的失败，人体处于感染而非患病状态。有些病毒，当病毒感染处于“急性感染”时，人体会产生针对感染病毒的“中和抗体”即抗病毒特异性I g G，这种I g G 可以使病毒聚集、病毒的衣壳稳定、衣壳构型发生变化或封闭病毒与细胞接触，从而对抗病毒感染，使患儿逐步康复。有些病毒，当感染病毒的基因复制、整合到人体细胞而不产生病毒蛋白、仅感染少数细胞、细胞与病毒共同适应或病毒变异与机体免疫功能失调时，此时的病毒感染就成为“病毒持续感染”，病毒的持续感染又可分为慢性活动性感染、慢性潜伏性感染和幔病毒感染 2 j。I V I G 可以在这两类感染中起治疗作用，急性感染时是以“中和抗体”方式起作用，病毒持续感染时则是以调节细胞因子产生的方式起作用J。疾病是复杂的，I V I G 的作用方式也可以二者兼有。如重症肠道病毒7 l 型(E V 7 1)感染使用I V I G，不仅具有中和抗体的作用，而且可以调节细胞因子的产生，对脑干脑炎有一定疗效，其曾在1 9 9 8 年台湾和2 0 0 0 年澳大利亚的E V 7 1 流行中得到广泛应用H。J。有研究显示，一定浓度的血清抗体，可以减少通过黏膜感染病毒的风险，而I g G 某一亚类的缺乏又可以降低血清中的抗微生物的活性。I V I G 因可调节炎症细胞因子水平，显著降低肿瘤坏死因子一a(T N F a)和白介素一1(I L 一1)，而在这类疾病中起治疗作用。I V I G 常被用于治疗甲型肝炎、麻疹、风疹、腮腺炎、巨细胞病毒(C M V)感染、乙型肝炎、丙型肝炎、狂犬病及呼吸道合胞病毒、水痘带状疱疹病毒、H I V、人细小病毒、S A P S、禽流感H S N I 病毒和埃博拉病毒感染等。I V I G 对出生体质量 15 0 0g 且对支气管肺发育不良患儿的呼吸道合胞病毒感染具有有效的预防作用陋1。入细小病毒(B 1 9)可导致一系列临床症状，如传染性红斑、关节瘸、红细胞发育不全、炎症性的心肌炎、贫血和胎儿水肿等 1，I V I G 有治疗作用 4 1。万方数据2 6 8 对B 1 9 引起的一过性再生障碍性贫血危象。经I V I G 和输血后血红蛋白浓度能达到满意程度，预后良好，多于短期内恢复L l O 。I V I G 还可用于治疗原发性抗体缺乏者B 1 9 感染所致的少年性类风湿性关节炎和系统性坏死性血管炎，使其临床症状得到迅速改善。曾有研究报道了没有免疫缺陷的患儿，其有2年的慢性疲劳、低热和脸颊皮疹等慢性感染B 1 9 病毒的症状，使用I V I G 治疗后，症状消失。这提示无论是否存在免疫缺陷，I V I G 治疗B 1 9 感染都有效。C M V 高免疫球蛋白对移植患者C M V 感染同时具有预防或治疗作用，虽然部分移植中心倾向于单独使用更昔洛韦，但更昔洛韦和C M V 高免疫球蛋白具协同治疗作用。德国心脏中心研究显示7 3 的患者临床应用C M V 高免疫球蛋白预防以减少C M V 的感染率。N i g r o 等1 进行了前瞻性研究，发现对感染C M V 的孕妇使用C M V 免疫球蛋白可降低新生儿C M V 感染的发生率。2 2 细菌感染当肺炎链球菌和铜绿假单胞菌感染时，细菌生成的蛋白酶可以降解患者的I s G。细菌生成的蛋白酶还有类似粒细胞弹力蛋白酶样的作用，可以与结合在其表面的C 坫起反应，导致补体介导的调理作用失活。当患儿处于严重细菌感染时，自身产生的I g G 会被感染灶中的酶所破坏，细菌表面抗原在机体调理作用之前，可以消耗掉未被结合的抗体，而循环中非补体激活的I s a 通过阻断补体介导的免疫效应机制，在一开始就能干扰这种调理过程，显示在无功能性抗菌抗体存在的情况下，容易导致机体细菌的血源性播散。鉴于此必须常规给予患儿I V I G，以使患者不发生低丙种球蛋白血症，使其具有更高的血清杀菌活性(S e l a l mb a c t e r i c i d a la c t i v i t y，S B A)“。免疫球蛋白可以与内毒素脂多糖(L P S)的核心区域发生交链从而抑制其反应。富含I g M 的免疫球蛋白制剂，目前巳用于临床治疗革兰阴性菌败血症，它优于普通I V I G 的地方在于其中含有可与L P S 特异性侧链结合的杀菌性I g M 成分“。I V I G 常用于小儿反复呼吸道感染(R R S I)、白喉、百日咳、破伤风、新生儿败血症、原发性免疫缺陷病、外科手术和休克等1。继发于肺炎链球菌、脑膜炎型链球菌等的小儿R R S I 是儿科临床的常见病，发病率达2 0。应用I V I G 治疗R R S I 合并I g c 低下患儿是一种有效、可靠的治疗方法。有研究用I V I G治疗9 1 例I g G 低下的R R S I 患儿，并与8 7 例作对照，发现治疗组的疗效明显优于对照组(P 0 0 1)，且无副作用发生“。I V I G 对继发于H I V 和免疫缺陷的呼吸道感染也有预防作用。2 3 免疫性疾病周种免疫和自身免疫性疾病均可对机体内任何系统或器官造成潜在性影响，如果I V I G 对神经、血液、内分泌或其他系统疾病有效。则显示其在这类疾病的治疗中可能有共同的作用机制，可能包括：(1)抑制免疫细胞的增殖与活化；(2)调节免疫细胞的凋亡；(3)抑制免疫细胞的黏附与吞噬；(4)调节细胞因子的合成与分泌；(5)抑制补体系统的活性；(6)中和超抗原对免疫细胞的激活作用。高剂量I V I G 作为免疫调节剂越来越多地被用于免疫功能紊乱患者1 6。”。目前在这类疾病中I V I G 的应用指征有1 7“：(1)原发性及继发性免疫缺陷病，例如B 淋巴细胞增生异常；(2)儿童A I D S；(3)异基因骨髓移植；(4)川崎病；(5)格林巴利综合征(g u i l l a i nb a r r es y n d r o m e，G B S)；(6)慢性炎症性脱髓鞘多发神经炎；(7)重症肌无力及皮肌炎；(8)免疫性或自身免疫因素介导的血小板减少性紫癜；(9)纯红细胞再生障碍性贫血；(1 0)系统性血管炎等。2 4 神经免疫性疾病驯正常脑脊液中I g G 浓度为2 0 一加m s L，?与脊髓、脑组织中l g G 含量相当，但低于血浆I g G 浓度(1 2g L)，而且中枢和周围神经系统内广泛分布的I g 恒定区(F c 段)的受体(F c R)在正常状态下对I g G 的转运作用亦不大。故一般认为I g G 很难通过血一脑脊液屏障。但近来也有人认为，输注的外源性I g G 较易进入脑脊液，使用I V I G 后脑脊液中的I g G 浓度约升高2 倍，在1 周内降至正常水平。I V I G 治疗免疫介导的神经系统疾病的机制尚不完全清楚，普遍认为在中枢和周围神经系统存在着各种类型的I g G 受体，在生理和病理状态下I g G 可通过不同途径进入神经组织。I V I G除通过免疫调节作用影响细胞及体液免疫功能而对疾病产生作用外，尚可能通过促进与病毒感染有关的脱髓鞘病变的髓鞘再生(r e m y e l i n a t i o n)而对部分神经免疫性疾病起效。I V I G 在神经免疫性疾病中的免疫调节作用包括：抑制抗体产生及中和抗体，减少细胞因子的产生及抑制其功能，中和补体、细菌毒素和病毒，降低单核巨噬细胞生物学活性。有研究发现抗脊髓组织匀浆I g 可减轻T h e i l e r 病毒感染性脑炎模型的髓鞘脱失；抗I g MK 链单克隆抗体具有促髓鞘再生、抗感染作用，此抗体能识别表达于少突胶质细胞上的抗原成分，并促进少突胶质细胞及前体细胞增殖分化。I V I G 中也含有此类抗体，故推测其具有促进髓鞘再生的作用。I V I G 治疗免疫性神经疾病已有较多的报道，但经严格的临床对照实验证实有效的只有格林巴利综合征、慢性炎症性多发性神经脱髓鞘病(c h r o n i ci n f l a m m a t o r yd e m y e l i n a t i n gp o l y r a-d i c u l o n e u r i t i s，C I D P)、重症肌无力(M G)、多灶性运动神经病(m u l t i f o c a lm o t o r n e u r o p a t h y，M M N)等；部分病例分析报道对多发性硬化(M S)、难治性癫痫可能有效，但尚需进行临床对照研究确认。3I V I G 的副作用I V I G 的许多副作用是轻微、暂时的，并与输注的速度有关。即时超敏反应如面色潮红、不适、低血压、呼吸困难、背痛、恶心、呕吐或腹泻等，其发生率低。轻者在输注后1h 左右可出现一过性头痛、心悸、恶心、胸部不适等，减慢输注速度可使症状消失；少数患者在输注后2 2 4h 内出现疲劳、发热、荨麻疹、皮肤瘀点等表现，可予抗过敏治疗及对症治疗；极少数严重者可诱发无菌性脑膜炎、脑卒中、肺梗死、急性肾衰竭、肾小管坏死、休克等。故在I V I G 输注时及输注后需密切观察，积极处理。有研究对7 l 例免疫缺陷病患者长达7 年的I V I G 治疗副作用的统计显示：其中3 5 例患者的l2 3 1 例次的I V I G 输注中发生输注副作用1 5 2 例次(1 2 3 5)，最常见的是轻微副作用(寒战、发热、面色潮红、肌痛、恶心、头痛及焦虑等)1 3 1 例次；中度副作用(呕吐、胸痛和喘呜)1 9 例次，有2 例患者出现严重的副作用；普通变异型免疫缺陷症患者I V I G 输注相关副作用的发生率最高(2 3 0 6)o初治的低丙种球蛋白血症的患者合并慢性感染时，使用I V I G 均会出现严重的副作用，格林巴利综合征患者可出现与输注速度相关的轻微副作用。而选择性I r A 缺乏的患者若应用 万方数据的I V I G 制剂每克中舍I g A1 以上，则有过敏的危险，这类患者如果在I V I G 治疗前连续3d 进行新鲜分离的自体血浆输注，则可避免过敏反应的发生，抗l g A 的活性不会增加，再治的患者也不会出现过敏反应。目前巴有一种免疫凝胶诊断系统用于判断患者对I g A 的敏感程度，对于已有肾功能不全的患者，大剂量I V I G 可使血肌酐一过性升高及导致肾功能恶化，因此肾功能不全需要透析的患者应用I V I G 是禁忌的。另外，I V I G 治疗后可致血液黏稠度升高而可能导致血栓形成，血容量负荷过重和急性肺损伤也是非常罕见的副作用。由于I V I G含有血浆的多种成分，I V I G 输注后可能出现并非抗A B 所致的溶血反应。输入传染性物质而导致的副作用目前罕见。但I V I G 输注是否会感染朊病毒引起的致死性痴呆症(c r e u t z f e l d tj a k o bd i s e a s e)，正引起人们关注。朊病毒感染不会引起宿主的任何免疫反应，其潜伏期长达3 0 年，其风险要等3 0 年之后才能被发现【2 0。目前，用人血浆制备的I V I G 进行预防和治疗即将进入一个新的时期，用免疫动物血浆制备的抗体、单克隆抗体(m A b)和工程抗体正在丰富着I V I G 疗法。但是，在免疫球蛋白的制备中还存在着一些问题，如纯度低、杂蛋白含量高、中和抗体活性较低、临床副作用较多等。国内免疫球蛋白的副作用发生率为l 左右，而国外仅为0 0 1 左右。所以如何改进传统的生产方式，建立新的制各工艺将是有待解决的问题。相信随着抗体制各技术的提高，免疫球蛋白必将在预防和治疗儿科感染性疾病中发挥更为重要的作用。参考文献1H a h nA F I n t r a v e n o u si m m u n o g l o b u l i nt r e a t m e n ti np e r i p h e r a ln e t r ed i s o r d e r si n d i c a t i o n s，m e c h a n i s m so fl l c t i o na n ds i d ee f f e c t s J C u r tO p i nN e u r o，2 0 0 0。1 3(1 5)：5 7 5 5 8 2 2 向近敏，林雨霖，郑志明分子生态学 M 香港：香港天马图书公司，2 0 0 6，1 0 2 3 4 6 3 董宗祈肠道病毒7 l 型感染手足口病的防治【J 国际儿科学杂志，2 0 0 8，3 5(4)：2 9 5 2 9 7 4W a n gS M，L e iH Y，H u a n gM C，e ta 1 M o d u l a t i o no fe y t o k i n ep r o d u e-l i o nb yi n t r a v e n o u si n u n u n o g l o b u l l ni np a t i e n t sw i t he n t e r o v i m s7 1 一a g-s o c i a t e db r a i n s t e me n c e p h a l i t i s J JC l i nV i r o l，2 0 0 6，3 7：4 7 5 2 5H u a n gC C N e u r o l o g i cc o m p l i c a t i o n so fe n t e m v i r u s7 1i n f e c t i o ni nc h i l d r e n：l e s s o n sf r o mt h i sT a i w a ne p i d e m i c J A c t aP a e d i a t rT a i W a l l，2 0 0 l，4 2(1)：5-7 6R o b i n s o nR F，N a h a t aM C R e s p i r a t o r ys y n c y t i a lv i r u s(R S V)i m m u n eg l o b u l i na n dp a l i r i z u m a bf o rp r e v e n t i o no fR S Vi n f e c t i o n J A mJH e a t hS y s tP h a r m 2 0 0 0 5 7(3)：2 5 9 2 6 2 7 许波，李炳臣，郝芳之，等静脉注射免疫球蛋白治疗4,J L 病毒性心肌炎疗效观察 J 中国误诊学杂志，2 0 0 4，4(3)：4 0 8 8C o r c o r t mA，D 0 y l eS A d v a n c e si nt h eb i o l o g y，d i a g n o s i sa n dh o s t p a t h o g e ni n t e r a c t i o n so fp a r v o v i r u sB 1 9 J JM e dM i c m b i o l，2 0 0 4，5 3：4 5 9-4 7 5 9W e i rE P a r v o v i m sB 1 9i n f e c t i o n：f i f【I ld i s e a s ea n dm o f e J C M AJ，2 0 0 5，1 7 2(6)：7 4 3 7 4 7 1 0M o d m fJ，B e t t i n gA，T i R eB，e ta 1 N e u t r a l i z a t i o no fh u m a np a r v o-v i r u sB 1 9b yp l a s m aa n di n t r a v e n o u si m m u n o g l o b u l i n s J T r a s f u-s i o n，2 0 0 8，4 8(1)：1 7 8 1 8 6 11N i g r oG，A d l e rS P，T o r t eR L，e ta 1 P a s s i v ei m m u n i z a t i o nd u r i n gp r e g n a n c yf o rc o n g e n i t a le y t o m e g a l o v i r u si n f e c t i o n J E n g lJM e d，2 0 0 5 3 5 3：1 3 5 0 1 3 6 2 1 2D o u z i n s sE E，P i t a r i d i sM T，L o u r i sG，e ta I P r e v e n t i o no fi n f e c t i o ni nm u l t i p i et r s u m ap a t i e n t sb yh i g h d o s ei n t r a v e n o u si m m a n o g l o b f l i m J C r i tC a r eM e d，2 0 0 0，2 8(1)：8 1 0 1 3T m u t m a n nM，H e l dT K，S u s aM，e ta 1 B a c t e r i a ll i p o p o l y s a c c h a r i d e(L P S)s p e c i f i ca n t i b o d i e si nc o n u n o r c i a lh u m a ni m m u n o g l o b i np r e p a r a-t i o n s：s u p e r i o ra n t i b o d yc o n t e n to fa nI 枷e n r i c h e dp r o d u c t J C l i nE x p l m m u n o l，1 9 9 8。1 1 1(1)：8 1 1 8 4 1 4 唐艳静注免疫球蛋白治疗支气管哮喘2 5 例疗效观察 J 中国误诊学杂志，2 0 0 6，6(6)：1 0 6 8 1 5 刘字鸽，陆家海免疫球蛋白在治疗感染性疾病中的应用 J 热带医学杂志。2 0 0 7，7(8)：8 2 8 8 3 1 1 6 曹志然，陈淑兰静脉注射免疫球蛋白免疫调节机制的研究进展 J 医学综述，2 0 0 7，1 3(1 3)：1 0 2 6 1 0 2 8 1 8 郭艺，蒋莉静脉内免疫球蛋白在神经免疫性疾病中的应用 J 国际儿科学杂志，2 0 0 6，3 3(1)：2 9 3 2 1 7 赵振芹大剂量静脉滴注免疫球蛋白治疗新生儿A B O 溶血临床观察 J 中国基层医药，2 0 0 4，1 1(5)：6 0 4 1 9 廖清奎，马廉静脉注射免疫球蛋白的副作用 J 临床儿科杂志，2 0 0 2 2 0(1 0)：5 7 9 5 8 1 儿科危重症时初始抗生素的选择张灵恩【关键词】抗生素；危重症：儿童【中图分类号】R4 5 3 2【文献标识码】A【文章编号】1 0 0 7-9 5 7 2(2 0 0 9)0 2 0 2 6 9-0 3作者单位：2 0 0 0 3 2 上海市，复旦大学附属儿科医院为危重症患儿在第一时间制定正确、有效的治疗方案，对提高危重症抢救成功率至关重要。本文就儿科危重症时初始抗生素的选择进行探讨。1 小儿应用药物的临床及代谢特点”1I 1危重新生儿的代谢特点抗菌药物在新生儿体内的过程与年长儿及成人均不同，其特点为：酶系统不足或缺乏，影响某些药物的代谢灭活；细胞外液容积较大，药物分布至细胞外液后其排泄相对幔，使药物的t。延长；血浆蛋白与药物结合能力弱，药物易进入组织中；肾功能发育不全，新生儿出生后肾小球滤过率约为成人的I 4。肾小管功能亦不够完善，应用经肾脏排出药物的排出量均可减少，血药浓度增高且t。延长。1 2 危重新生儿的用药特点鉴于上述新生儿的代谢特点，万方数据静脉内免疫球蛋白在儿科感染性疾病中的应用静脉内免疫球蛋白在儿科感染性疾病中的应用作者：董宗祈作者单位：湖北省武汉市儿童医院,430016刊名：中国全科医学英文刊名：CHINESE GENERAL PRACTICE年，卷(期)：2009,12(4)被引用次数：6次 参考文献(19条)参考文献(19条)1.Hahn AF Intravenous immunoglobulin treatment in peripheral nerve disorders indications,mechanismsof action and side effects 2000(15)2.向近敏;林雨霖;郑志明 分子生态学 20063.董宗祈 肠道病毒71型感染手足口病的防治期刊论文-国际儿科学杂志 2008(04)4.Wang SM;Lei HY;Huang MC Modulation of cytokine production by intravenous immunnglobulin inpatients with enterovirus 71-as-sociated brainstem encephalitis外文期刊 2006(1)5.Huang CC Neurolngic complications of enterovirus 71 infection in children:lessons from this Taiwanepidemic 2001(01)6.Robinson RF;Nahata MC Respiratory syncytial 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