颅内动脉狭窄患者血清亲环素+A和网膜素的水平变化.pdf

作者单位:430070武汉,广州军区武汉总医院神经内科 刘康黎红华(通信作者)武强林琅崔敏骆文静颅内动脉狭窄患者血清亲环素A和网膜素的水平变化刘康黎红华武强林琅崔敏骆文静【摘要】目的分析不同程度的颅内动脉狭窄患者的既往史和血清亲环素A和网膜素水平的差异,并探讨颅内动脉狭窄的危险因素和亲环素A、网膜素与颅内动脉狭窄程度的关系。方法收集89例脑梗死患者临床资料,将患者分为颅内动脉多发狭窄组(n=29)、颅内动脉单发狭窄组(n=24)和对照组(n=36),应用ELISA方法测定血清亲环素A和网膜素水平。比较3组间既往史、血清亲环素A和网膜素水平的差异。结果在颅内动脉多发狭窄组、单发狭窄组、对照组既往史的比较中糖尿病史和既往脑卒中史具有显著差异(50.0%vs 29.2%vs 13.9%,P0.017;58.6%vs 29.2%vs 27.8%,P0.017),颅内动脉多发狭窄组的患者合并糖尿病史、既往脑卒中史的概率比另2组的概率显著增高;3组中血清亲环素A水平有显著差异(11.0403.166)ng/ml vs(7.9844.550)ng/ml vs(2.4332.433)ng/ml,P0.05,颅内动脉多发狭窄组较颅内动脉单发狭窄组患者的血清亲环素A水平升高,且二者与对照组比较均有升高(P0.05);与对照组相比较,颅内动脉多发狭窄组和颅内动脉单发狭窄组血清网膜素-1水平均有降低(0.0880.046)ng/mlvs(0.2900.245)ng/ml,P0.05;(0.2420.182)ng/ml vs(0.2900.245)ng/ml,P0.05,但二者之间血清网膜素水平无显著差异(P0.05)。结论患有糖尿病史或既往脑卒中史的患者更容易合并颅内动脉狭窄,糖尿病、既往脑卒中史可能是颅内动脉狭窄的危险因素;颅内动脉多发狭窄组血清亲环素A水平明显升高、网膜素水平明显降低,提示亲环素A可能参与颅内动脉狭窄的形成;血清网膜素水平与颅内动脉硬化狭窄有关,但与狭窄程度无关,提示颅内动脉狭窄患者可能存在内皮功能的受损。【关键词】颅内动脉狭窄亲环素A网膜素【中图分类号】R743【文献标识码】A【文章编号】1007-0478(2015)01-0013-05【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.01.004Variations of serum cyclophilin-A levels and serum omentin levels in intracranial atherosclerotic stenosis pa-tients Liu Kang,Li Honghua,Wu Qiang,et al.Department of Neurology,Wuhan General Hospital ofPLA Guangzhou Military Region,Wuhan430050【Abstract】ObjectiveTo explore the risk factors of intracranial stenosis and the relationship among cy-clophilin-A,omentin and the development of intracranial atherosclerosis by analyzing the variations of previoushistory,serum cyclophilin-A levels and serum omentin levels in different levels of patients with intracranial ar-tery stenosis.MethodsCollectting clinical data of 89 patients with cerebral infarctions,which are divided intomultiple intracranial artery stenosis group(n=29),isolated intracranial artery stenosis group(n=24)and thecontrol group(n=36),and assessing serum cyclophilin-A levels and serum omentin levels by ELISA.ResultsHistory of diabetes mellitus and previous stroke have significant difference among multiple intracranial arterystenosis group,isolated intracranial artery stenosis group and the control group(50.0%vs 29.2%vs 13.9%,P0.017;58.6%vs 29.2%vs 27.8%,P0.017),Patients in multiple intracranial artery stenosis grouphave the higher possibility with diabetes mellitus and history of previous stroke than the other two groups.Ser-um cyclophilin-A levels has a significance in these three groups(11.0403.166)ng/ml vs(7.9844.550)ng/ml vs(2.4332.433 ng/ml,P0.05,which is the highest in multiple intracranial artery stenosis groupand the lowest in control group.Compared with the control group,serum omentin levels in multiple intracrani-al artery stenosis group and isolated intracranial artery stenosis group are lower(0.0880.046)ng/ml vs(0.2900.245)ng/ml,P0.05,(0.2420.182)ng/ml vs(0.2900.245)ng/ml,P50%或管腔闭塞认定为有动脉狭窄。按照除责任血管狭窄外,尚存在的其它血管或部位(包括对侧MCA近端或ICA、VBA颅内段、PCA)的狭窄数量,将严重程度分为以下2组,即单发颅内动脉狭窄(isolated intracranial artery steno-sis,IICAS):除病灶的责任血管存在1个狭窄之外,未见其它血管或部位有狭窄;多发狭窄颅内动脉狭 窄(multiple intracranial artery stenosis,MI-CAS):除病灶的责任血管存在1个狭窄之外,可见其它血管或部位存在1个或以上狭窄。关于狭窄数量的判定:颅内外大血管管腔狭窄率50%或管腔闭塞认定为有动脉狭窄,同一血管非连续性的多处狭窄记为多个狭窄,每一处狭窄计为1个,如同一支血管出现2处狭窄则其狭窄数为2个,而相连在一起的不同程度的狭窄则记为1个狭窄。同一患者狭窄数为所有动脉狭窄个数的总和。1.2.3根据上述标准将研究对象分为3组,其中颅内动脉多发狭窄组(multiple intracranial artery ste-nosis group,MICASG)29例,男17例,女12例,年龄5485岁,平均年龄(67.931 11.358)岁;颅内41Stroke and Nervous Diseases,Feb 2015,Vol.22,No.1单发 狭 窄 组(isolated intracranial artery stenosisgroup,IICASG)24例,男12例,女12例,年龄4378岁,平均年龄(64.87512.661)岁;颅内无明显狭窄为对照组(control group,CG)36例,男20例,女16例,年龄4676岁,平均年龄(62.083 11.751)岁。比较3组中年龄、性别、既往史、Essen卒中风险评分简称Essen评分(Essen Stroke RiskScore,ESRS)、血脂、糖化血红蛋白、亲环素A、网膜素水平的差异,分析颅内动脉狭窄的危险因素及其与亲环素A、网膜素的关系。1.2.4统计学处理采用SPSS 16.0统计分析软件,基本资料如性别、既往史等的比较采用2检验,因为3组间两两比较,故需调整2检验水平;年龄、Essen评分、血液指标等均数比较采用方差分析中的最小显著差异(least significant difference,LSD)t检 验。P0.05);在糖尿病史和既往脑卒中史方面具有显著差异(50.0%vs29.2%vs 13.9%,P 0.017;58.6%vs 29.2%vs27.8%,P0.017),颅内动脉多发狭窄组的患者合并糖尿病史、既往脑卒中史的概率较颅内动脉单发狭窄组的概率显著增高,且二者均高于对照组(表1)。表1 颅内动脉多发狭窄组、颅内动脉单发狭窄组和对照组的既往史比较因素CG组(n=36)IICASG组(n=24)MICASG组(n=29)男/女(例)20/1612/1217/12高血压病(例,%)31(86.1)18(75.0)27(93.1)糖尿病史(例,%)5(13.9)7(29.2)#15(50.0)吸烟史(例,%)13(36.1)10(41.7)11(37.9)既 往 脑 卒 中 史(例,%)10(27.8)7(29.2)#17(58.6)脑血管病家族史(例,%)2(5.6)1(4.2)3(10.3)注:3组间多重构成比比较采用2检验,调整检验水准为P=2 0.05/3(3-1)=0.017,故P 0.05);颅内动脉多发狭窄组患者的Essen评分较其他2组升高(P0.05);3组 中 血 清 亲 环 素A的 水 平 有 显 著 差 异(11.0403.166)ng/ml vs(7.9844.550)ng/ml vs(2.4332.433)ng/ml,P0.05,颅内动脉多发狭窄组较颅内动脉单发狭窄组患者的血清亲环素A水平升高,且二者与对照组比较均有升高(P0.05);与对照组比较,颅内动脉多发狭窄组和颅内动脉单发狭窄组血清网膜素水平均有降低(0.0880.046)ng/ml vs(0.290 0.245)ng/ml,P0.05;(0.242 0.182)ng/ml vs 0.290 0.245)ng/ml,P0.05)(表2)。表2颅内动脉多发狭窄组、颅内动脉单发狭窄组和对照组年龄、Essen评分和血液指标比较因素CG组(n=36)IICASG组(n=24)MICASG组(n=29)年龄(岁)62.08311.75164.87512.66167.93111.358Essen评分2.5281.2302.7081.8533.3101.105空腹血糖(mmoI/L)5.9582.6835.8251.8205.2391.473糖化血红蛋白(mmoI/L)6.9802.4056.6131.0296.4181.117总胆固醇(mmoI/L)4.3730.8394.5361.0504.2730.953甘油三酯(mmoI/L)1.2670.5571.2780.6081.3330.652低密度脂蛋白(mmoI/L)2.1920.6322.2970.7772.0970.637高密度脂蛋白(mmoI/L)1.0500.2771.0930.2071.0310.319亲环素A(ng/ml)2.4332.4337.9844.550#11.0403.166网膜素(ng/ml)0.2900.2450.2420.182#0.0880.046注:3组间多重均数比较采用方差分析中的最小显著差异(least sig-nificant difference,LSD)t检验,P 0.05表示差异明显,对照组(CG)与颅内动脉单发狭窄组(IICASG)之间用#表示,对照组(CG)与颅内动脉多发狭窄组(MICASG)之间用表示,颅内动脉单发狭窄组(IICASG)与颅内动脉多发狭窄组(MICASG)之间用表示3讨论3.1颅内动脉狭窄的危险因素既往多项研究指出,颅内动脉作为颈动脉和椎51卒中与神经疾病2015年2月第22卷第1期动脉在颅内的分支,在组织结构、血流动力学、动脉硬化形成机制等方面与颅外动脉不可同日而语,各种传统血管危险因素如高血压病、糖尿病、高脂血症等对 颅 内 外 动 脉 狭 窄 的 影 响 也 有 所 不 同。韩 国Kim等研究报道,ICAS和ECAS在倾向性危险因素和脑卒中发病机制方面存在一定差异,与ICAS相比,年龄、男性和高脂血症更倾向于是ECAS的危险因素,且前循环ICAS和后循环ICAS的机制可能也有所不同5。在一项针对中国居民的横断面研究发现,颈动脉内中膜厚度(carotid intima-mediathickness,CIMT)和颈动脉斑块可能不是大动脉颅内血管梗塞疾病(Large artery intracranial occlu-sive disease,LAICOD)的独立相关因素,同时也支持了颅内外动脉粥样狭窄在病理和病理生理方面存在差异的论点6。因此,早期发现、预防及控制颅内动脉狭窄的发生发展尤为重要,研究颅内动脉狭窄的形成机制对脑梗死的预防及复发具有重要的临床意义。在对颅内动脉狭窄的倾向性危险因素研究方面国内外仍有争议。但糖尿病是目前大家较为认可的颅内动脉狭窄的危险因素。一项曼哈顿北部卒中调查研究结果报道,在颅内动脉硬化性相关脑卒中人群中其患糖尿病的概率远高于颅外动脉硬化性相关脑卒中人群,多元回归分析后发现,与颅外动脉硬化性脑卒中人群和非动脉硬化性脑卒中人群比较,糖尿病是导致颅内动脉硬化性相关脑卒中的主要决定因素7。同时对于高血糖状态的患者,较颅外动脉更容易导致颅内动脉的病变8,可能与其产生氧自由基、糖基化终产物(advanced glycation end prod-ucts,AGE),损害血管内皮功能,导致颅内动脉硬化性狭窄等机制相关。本研究得出颅内动脉多发狭窄组中患者罹患有糖尿病的概率显著高于颅内动脉单发狭窄组、对照组(50.0%vs 29.2%vs 13.9%),与上述观点吻合。但糖化血红蛋白在3组中无显著差异,可能由于本组研究例数样本量不够充足,加之患有糖尿病的患者例数少,相互比较出的糖化血红蛋白不能代表所有患有糖尿病患者的情况等等,所以对于糖尿病与颅内动脉狭窄的关系可能还需要更大样本、更全面的研究来明确。本研究还得出既往脑卒中史、Essen评分与颅内动脉狭窄程度相关,颅内动脉狭窄处愈多的患者其合并既往脑卒中史概率愈大,且Essen评分也愈高,其结论与现今颅内动脉狭窄的研究相一致。3.2颅内动脉狭窄与网膜素及血管内皮功能的关系网膜素是目前新发现的一类由网膜脂肪组织分泌的脂肪因子,特异性表达于网膜脂肪组织9,包括网膜素-1和网膜素-2两种亚型,其中血液循环中主要为网膜素-110,本研究主要介绍网膜素-1,所以本研究中出现的网膜素均指网膜素-1。既往已有研究证实网膜素具有血管舒张效应,并调节内皮细胞内的NO合成酶,在动脉粥样硬化中发挥保护作用,在国外研究中也是较公认的反应内皮功能的新标志物之一。目前对内皮功能标志物的选择较多,但大多数血清标志物在健康人中其血清水平与内皮舒张功能无明显联系,但在糖耐量受损和糖耐量正常的人中血清网膜素水 平与内皮依 赖 性 血 管 舒 张 功 能(flowmediated dilatation,FMD)均呈正相关1 1,并且在排除其它干扰因素情况下机体网膜素水平仍能准确反映糖耐量异常患者血管内皮细胞损害的严重程度12,故网膜素可能较以往内皮功能标志物能更全面地反映血管内皮舒张功能。本研究结果得出颅内动脉狭窄患者血清网膜素水平较无颅内动脉狭窄的患者低,又因网膜素的水平与血管内皮功能呈正相关,是血管内皮功能良好的预测因子,故可以进一步推断颅内动脉狭窄的患者较无颅内动脉狭窄的患者血管内皮功能有所下降。3.3亲环素A与动脉粥样硬化的关系亲环素A(cyclophilin,CyPA)属亲免素蛋白家族成员,是一种广泛分布于细胞内外的蛋白,由Handschumacher等首次从 牛胸腺 细 胞 中 提 取 得到,并确定其为免疫抑制剂环孢素A(cyclosporinA,CsA)胞内的作用靶点13。CyPA具有多种生物学功能,在免疫调节、肿瘤、动脉粥样硬化的发生发展方面都有一定的作用。CyPA与动脉粥样硬化的关系较为复杂,且国内相关报道甚少,国外有研究显示,细胞外CyPA水平与动脉粥样硬化危险因素包括高脂血症14、高血压病15、糖尿病16均紧密相关。在高血压病、高脂血症、高血糖、吸烟等危险因素的刺激下血管内皮细胞、平滑肌细胞、单核/巨噬细胞等的氧化酶类可产生 大 量 的 活 性 氧 簇(reactive oxygen species,ROS),ROS可 刺 激 血 管 平 滑 肌 细 胞(vascularsmooth muscle cells,VSMCs)分泌CyPA17,后者又可通过与其受体CD147的结合,激活平滑肌细胞61Stroke and Nervous Diseases,Feb 2015,Vol.22,No.1中的细胞外信号调节激酶(extracellular signal reg-ulated kinases,ERKs)1/2、Akt和JAK激酶/信号传导与转录激活因子(JAK/STAT)途径,不仅产生更多 的ROS,损 伤 血 管 内 皮 功 能18,还 可 导 致VSMCs的 增 殖 和 迁 移,参 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 形成19。近年来发现,CyPA还有抑制锌指Kruppel样转录因子2(Kruppel-like factor 2,KLF2)表达的作用,从而减少对eNOS mRNA的上调20,因内皮型一氧化 氮 合 酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)作为内皮依赖的血管舒张功能中的不可缺少的酶类,从而可导致内皮功能障碍。Nigro等也证实,CyPA基因敲除的Apoe-/-小鼠主动脉内皮一氧化氮合酶(eNOS)蛋白表达明显高于单纯的Apoe-/-小鼠21。故CyPA导致内皮功能障碍可能是其影响动脉粥样硬化形成发展的原因之一。本研究结果显示,颅内动脉狭窄患者其血清CyPA的 含 量 较 无 颅 内 动 脉 狭 窄 低,同 时 血 清CyPA在颅内动脉狭窄不同程度的患者中其含量与颅内动脉狭窄程度有关,提示CyPA可能参与颅内动脉狭窄的形成。综上所述,传统的动脉粥样硬化危险因素可能与颅内动脉狭窄危险因素有所不同。糖尿病、既往脑卒中史可能与颅内动脉狭窄关系更为紧密;亲环素A可以导致内皮功能的障碍,且与颅内动脉狭窄的形成有关,具体机制还有待进一步的研究。参考文献1Gorelick PB,Wong KS,Bae HJ,et al.Large artery intracranialocclusive disease:a large worldwide burden but a relatively neg-lected frontier.Stroke,2008,39(8):2396-2399.2 Weber R,Kraywinkel K,Diener HC,et al.Symptomatic in-tracranial atherosclerotic stenoses:prevalence and prognosis inpatients with acute cerebral ischemia.Cerebrovasc Dis,2010,30(2):188-193.3邓晓,石胜良,程道宾,等援缺血性卒中患者颅内动脉狭窄的相关危险因素分析.中华神经医学杂志,2010,9(7):666-669.4Yan J,Zang X,Chen R,et al.The clinical implications of in-creased cyclophilin A levels in patients with acute coronary syn-dromes.Clin Chim Acta,2012,413(7-8):691-695.5Samuels OB,Joseph GJ,Lynn MJ,et al.A standardized methodfor measuring intracranial arterial stenosis.AJNR Am J Neuro-radiol,2000;21(4):643-646.6 Kim JS,Nah HW,Park SM,et al.Risk factors and strokemechanisms in atherosclerotic stroke:intracranial compared withextracranial and anterior compared with posterior circulation dis-ease.Stroke,2012,43(12):3313-3318.7Leng XY,Chen XY,Chook P,et al.Correlation of large arteryintracranial occlusive disease with carotid intima-media thicknessand presence of carotid plaque.Stroke,2013,44(1):68-72.8Rincon F,Sacco RL,Kranwinkel G,et al.Incidence and risk fac-tors of intracranial atherosclerotic stroke:the Northern Manhat-tan Stroke Study.Cerebrovasc Dis,2009,28(1):65-71.9赵鸿琛,王亮,张扬,等.合并颅内外血管病变的缺血性卒中患者相关危险因素的回顾性研究.中风与神经疾病杂志,2010,27(6):539-543.10 Yang RZ,Lee MJ,Hu H,et al.Identification of omentin as anovel depot-specific adipokine in human adipose tissue:possiblerole in modulating insulin action.Am J Physiol EndocrinolMetab,2006,290(6):E1253-1261.11Yang RZ,Lee MJ,Glynn NM,et al.Omentin plasma levels andgene expression are decreased in obesity.Diabetes,2007,56(6):1655-1661.12 Moreno-Navarrete JM,Ortega F,Castro A,et al.Circulatingomentin as a novel biomarker of endothelial dysfunction.Obesity(Silver Spring),2011,19(8):1552-1559.13Saremi A,Asghari M,Ghorbani A.Effects of aerobic trainingon serum omentin-1 and cardiometabolic risk factors in over-weight and obese men.J Sports Sci,2010,28(9):993-998.14Handsehumacher RE,Harding MW,Rice J,et al.Cyclophilin:aspecific cytosolic binding protein for cyclosporin A.Science,1984,226(4674):544-547.15Everson WV,Smart EJ.Influence of caveolin,cholesterol,andlipoproteins on nitric oxide synthase:implications for vasculardisease.Trends Cardiovasc Med,2001,11(6):246-250.16 Chang CS,Su SL,Chang CC,et al.Cyclophilin-A:a novel bio-marker for untreated male essential hypertension.Biomarkers,2013,18(8):716-720.17 Ramachandran S,Kartha CC.Cyclophilin-A:a potential screen-ing marker for vascular disease in type-2 diabetes.Can J PhysiolPharmacol,2012,90(8):1005-1015.18 Suzuki J,Jin ZG,Meoli DF,et al.Cyclophilin A is secreted by avesicular pathway in vascular smooth muscle cells.Circ Res,2006,98(6):811-817.19 Satoh K,Shimokawa H,Berk BC.Cyclophilin A:promisingnew target in cardiovascular therapy.Circ J,2010,74(11):2249-2256.20 Satoh K,Nigro P,Berk BC.Oxidative stress and vascularsmooth muscle cell growth:a mechanistic linkage by cyclophilinA.Antioxid Redox Signal,2010,12(5):675-682.21Parmar KM,Larman HB,Dai G,et al.Integration of flow-de-pendent endothelial phenotypes by Kruppel-like factor 2.J ClinInvest,2006,116(1):49-58.(2014-06-13收稿)71卒中与神经疾病2015年2月第22卷第1期