列素治疗重度特发性肺动脉高压临床疗效.pdf

中华临床 医师杂志(电子版)2 0 1 2年 3月第 6卷第 6期C h i n J C l i n i c i a n s(E l e c t r o n i c E d i t i o n)，Ma r c h 1 5，201 2，v 0 1 6 N o 6 静脉注射伊洛前列素治疗重度特发性肺动脉 高压临床疗效 王广义薛浩朱航邢攸红【摘要】目的观察特发性重度肺动脉高压(I P A H)患者接受静脉注射伊洛前列素治疗的临床疗效。方法1 6例重度I P A H患者接受静脉注射伊洛前列素，起始量0 5 n g k g 一 m i n 持续静滴，根据病情酌情 加量至 1 2 n g k g ra i n，治疗时间(2 15)d。观察其对心功能和非侵入性血流动力学参数的影响。结果N Y H A心功能级别改善0，8(P 0 0 1)。非侵入性血流动力学参数明显改善：肺动脉收缩压(s P A P)从(1 0 3 7 2 4 1)m m H g下降至(9 4 1 1 3 8)mm Hg(P0 0 0 1)；左心室舒张末内径(L V E D)从(3 4 79 2)m m H g 增加至(3 7 5 9 8)m m Hg(P=0 2 3 5)；右心室舒张末 内径(R V E D)从(4 6 4 8 9)m m Hg下降至(4 2 68 7)m m H g(P=0 1 8 1)。每搏输出量治疗前(3 6 21 6 7)m l，治疗后(3 7 71 8 4)m l(P=0 8 9 1)。动脉血气氧分压和二氧化碳分压轻微增加。血浆 B型利钠肽(B N P)浓度较治疗前明显下降(2 5 0 0 8 2 5 0 0)p g m l (1 1 3 2 71 3 8 9)P S ml，P0 0 0 1 。结论静脉注射伊洛前列素能明显降低重度 I P A H患者 肺动脉压力，改善心功能。【关键词】高血压，肺性；输注，静脉内；伊洛前列素 Cl i n i c a l e ffe c t o f i n t r a v e n o u s fl o p r o s t o n s e v e r e i d i o p a t h i c p u l mo na r y a r t e r i a l h y p e r t e n s i o n WA NG G u a n g y i，X U E H a o，Z HU H a n g，X I N G Y o u-h o n g D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o g y，C h i n e s e P e o p l e s L i b e r a t i o n A r m y G e ner a l H o s p i t a l，B e ij i ng 1 0 0 8 5 3，C h i n a c 0 玳 0 a u t h o r：WA NG G u a n g-y i，E ma i l：g y w g y w 3 0 1 y a h o o c o B z c n 【A b s t r a c t】O b j e c t i v e T o o b s e r v e t h e e f f e c t o f i n t r a v e n o u s i l o p r o s t o n s e v e r e i d i o p a t h i c p u l m o n a r y a r t e ri a l h y p e r t e n s i o n(I P A H)Me t h o d s 1 6 c a s e s(1 0 f e m a l e a n d 6 m al e)o f s e v e r e I P A H r e c e i v e d i n t r a v e n o u s i l o p r o s t w i t h d o s e o f 0 5 n gk g mi n a t t i me o f i n i t i a t i o n o f t r e a t me n t Ac c o r d i n g t o t h e p a t i e n t s s y mp t o ms a n d c l i n i c al c o n d i t i o n，d o s e o f i n t r a v e n o u s i l o p r o s t w a s g r a d u all y i n c r e a s e d t o t h e ma x i mu m t o l e r a t e d d o s e T h e t i me o f t h e r a p y w a s (2 15)d a y s T h e e f f e c t s o f i n t r a v e n o u s i l o p r o s t o n h e a rt f u n c t i o n a n d t h e p a r a m e t e m o f h e m o d y n a m i c s w e r e o b s e r v e d Re s u l t s He a r t f u n c t i o n a l c l a s s wa s i mp r o v e d b y 0 8 c l a s s a f t e r t r e a t me n t wi t h i n t r a v e n o u s i l o p r o s t A t t h e s a me t i m e，t h e p a r a m e t e r s o f u l t r a s o n i c e e h o e a rdi o g r a p h y w e r e i mp r o v e d：p u l m o n a r y a r t e r i a l s y s t o l i c p r e s s u r e(s P A P)d e c r e ase d f r o m(1 0 3 7 2 4 1)m m H g t o(9 4 1 1 3 8)m m Hg(P 0 0 0 1)；L e ft v e n t r i c u l a r e n d d i a s t o l i c d i a m e t e r s (L V E D)i n c r e a s e d，w h i l e ri g h t v e n t r i e u l a r e n d d i a s t o l i c d i a m e t e r s(R V E D)d e c r e ase d S t r o k e v o l u m e i n c r e a s e d O x y g e n p a r t i a l p r e s s u r e a n d p a r t i al p r e s s u r e o f c a r b o n d i o x i d e o f a r t e ria l b l o o d g a s i n c r e a s e d Th e l e v e l o f b r a i n n a t r i u r e t i e p e p t i d e(B N P)d e c r e ase d f r o m(2 5 0 0 82 5 0 0)p g ml t o(1 1 3 2 71 3 8 9)p g ml(P 5 0 m m H g)，男 6例，女 1 0例，年龄 1 96 5岁，平均(3 8 41 8)岁。心功能根 据纽约心脏协会分级均为、级患者。心功能 级 l 3例，级 3例。入选标准：根据 2 0 0 8年第 四次肺高 压会议 的专 家 共 识 J，静 息 状 态 下，平 均 肺 动 脉压(m P A P)2 5 m m H g。排除左心疾病相关性肺动脉高 压、慢性阻塞性肺病相关肺动脉高压、低氧所致肺动脉 高压、慢性血栓栓塞性肺动脉高压及其他肺动脉高压。2 方法：所有患者均给予常规抗心力衰竭利尿、强 心及吸氧治疗。其中 1 0例已应用波生坦 口服治疗 2 3 周，病情无好转。4例因肝功能异常无法使用波生 坦，应用静滴伊洛前列素靶向治疗药物治疗，2例因吸 入伊洛前列素时胸闷憋气加重，不能耐受吸人伊洛前 列素治疗。静脉用伊洛前列素起始量 0 5 n g k g mi n，1 6 2 4 h持续静滴，监测血压、心率。若血压 9 0 6 0 m m H g，逐渐加量至 1-2 n g k g ra i n。观察 4周。所有患者均予以深静脉穿刺给药。伊洛前列素为 雾化吸人制剂，国外早有临床报道。本研究所有患者及 家属均同意静脉应用伊洛前列素并签署知情同意书。3 生化指标检测：用 7 1 5 0型全 自动生化分析仪测 定血 清 丙 氨 酸转 氨 酶(A L T)、天 门 冬 氨 酸 转 氨 酶(A S T)、总胆红素、尿素氮(B U N)、肌酐(C r)、B型利钠 肽(B N P)以及动脉血气分析。4 超声心动图(U C G)参数评估：静脉注射伊洛前 列素前后应用 U C G评估肺动脉收缩压(s P A P)、左心室 舒张末内径(L V E D)、有 心室舒 张末 内径(R V E D)、每 搏输 出量(c o)。5 统计学分 析：所 有数据均 以统计 软件包 S P S S 1 3 0处理，计量资料以均数 标准差(面s)表示，用 检验 比较两组间均数的差异；计数资料用频数表示，采 用 x。检验比较两组间的差异，P 0 0 5表示有统计学 差异。结 果 1 1 6例 I P A H患者一般 临床情况：1 6例患者均为 I P A H。平均年龄(3 8 41 8)岁，男 6例，女 1 0例。心 功能根据纽约心脏协会分级均为、级 患者。心功 能 级 1 3例，级 3例(表 1)。表 1 I P A H患者一般临床情况(n=1 6)项 目 数值 年龄(岁，is)男 女 心率(次 ra i n)肺 动脉收缩压(mm Hg，s)收缩压(m m H g。s)舒 张压(m m H g，s)N Y H A心功能 3 8 41 8 6 1 0 1 01 1 O 3 72 4 1 9 O 8 6 4 4-7 l 3 3 2 治疗前后血气分析指标的改变(表 2)：动脉血 气氧分压(P a O：)治疗后轻度增加 (6 9 42 0 3)m Ii 1 H g (7 2 8 2 1 7)mm H g，P=0 0 7 ，二氧化碳分压(P a C O 2)轻微增加 (2 8 91 0 1)m m H g (3 0 4 9 7)m m Hg，P=0 0 8 。3 治疗前后血浆 B N P浓度(表 2)：血浆 B N P浓度 较治疗前明显下降(2 5 0 0 8 士 2 5 0 0)p g m l (1 1 3 2 7-I-1 3 8 9)p g m l，P 0 0 5 。4 治疗前后心功能分级、U C G参数的变化(表 2)：静脉用伊洛前列素治疗后 4周后 N Y H A心功能级别改 善0 8(P 0 0 1)。s P A P较治疗前明显下降(1 0 3 7 2 4 1)m m H g3 5 (9 4 1士1 3 8)IT I m H g，P0 0 0 1 ；L V E D较治疗 前有 升高 的趋势 (3 4 79 2)mm (3 7 5 9 8)mm H g，P=0 2 3 5 ；R V E D较治疗前有降 低的趋势(4 6 4 8 9)m m H g (4 2 6 8 7)m m H g，表2 静脉注射伊洛前列素治疗前后非侵入性血流动力学参数的变化 注：与治疗前相 比。P 0 0 5 中华临床医师杂志(电子版)2 0 1 2年 3月第 6卷第 6期C h i n J C l i n i c i a n s(E l e c t r o n i c E d i t io n)，M a r c h 1 5，2 0 1 2。V o 1 6，N o 6 P=0 1 8 1 。C O较治疗前有升高的趋势 (3 6 2 4-1 6 7)ml V S (3 7 7 4-1 8 4)ml，P=0 8 9 1 。5 不 良反应：l 6例重度 I P A H患者用药后无严重 不 良反应。1 例 现鼻m血，伊洛前列素减量至 1 n g k g mi n 后无再次 出血。1例 出现头痛，伊 洛前 列 素减量至 1 5 n g k g m i n 后头痛消失。讨 论 本研究结果表明静脉注射伊洛前列素，短期可明 显降低重度 I P A H患者 s P A P，改善心功能，且无严重不 良反应发生。此外，本研究还 观察 到静脉注射伊洛前 列素降低 s P A P、改善心功能同时还可使重度 I P A H患 者血压上升，心率 下降，心脏非侵 人性血 流动力 学参 数：R V E D缩小，L V E D增加，C O有增 加 的趋势。同时 心力衰竭标志物血浆 B N P水平下降。I P A H是 以肺小动脉的血管痉挛、内膜增生和重构 为主要特征的一种进行性进展疾病。患者最终发展为 有心衰竭，预后较差。目前 缺乏有效的治疗方案。近 年来，尽管一些新的靶向 I P A H治疗的药物 已开始应用 于临床，使患 者的生活质 量和 临床预后不 断改 善，但 是，但对于患者预后的改善并不理想。I P A H患者，血管 内皮细胞产 生的前列 环素减少，因此前列环素 缺 乏是 I P A H发展病机制 中的重要环节之一。前列环 素 类似物具有选择性 的肺 血管扩 张作 用 J，还可抑制血 小板聚集和具有抗血管平滑肌增殖的作用。伊 洛前列 素是一种化学稳定的前列环素类似物，化学性质稳定，可 以通过静脉、吸人治疗 I P A H，在 2 0 0 4年获得了 F D A 批准，用 于治疗心功能分级为 或 1V(N Y H Am IV)的 严重 I P A H患者。但 由于吸入洛前列素作用时间短，药 物吸人 3 0 9 0 m i n后其产生的急性血流动力学作用基 本消失。需一天 56次给药。而静脉 注射伊 洛前列 素化学性质稳定、半衰期长，可以避免 因突然中断药物 而引起严重的临床事件的发生。短期开放性观察研究 标明，注射伊洛前列素能改善 I P A H患者 活动耐量和血 流动力学 J。对 于 I P A H患者静脉注射伊洛前列素长 期疗效的研究，H o e p e r 等 报道了7 2 例心功能、级的 I P A H患者，静脉应用伊洛前列 素后，右心导管检 测血流动力学参数，可迅速 降低肺血管 阻力，改善心功 能并增加 6 mi n步行距离，尽管该研究证实其长期生存 率和长期血流动力学改善不明显，但是治疗后 I P A H患 者心功能和活动耐量较治疗前改善。但是本研究对象 局限于吸人伊洛前列素治疗 失败的心功能、级 的 重度 I P A H患者，还需要与其他一线靶向 P A H治疗药 物的研究平行对照进一步证实其对长期治疗 的影响。静脉注射伊洛前列素靶 向治疗重度 I P A H安全有 效，短期可改善心功能和非侵人性血流动力学参数，不 良反应发生率低，由于本研究样本量小，且观察 的时间 短，因此有待于进一步扩大样本数 以及长期 随访证实 其对长期预后的影响。参考文献 Mo r r e l l NW P u l mo n a r y h y p e r t e n s i o n du e t o B MPR 2 mu t a t i o n：a n e w p a r a d i g m f o r t i s s u e r e mo d e l i n g?P r o c Am Th o r a c S o c，2 0 0 6，3：6 8 0-6 8 6 B a l i g a RS，Ma c Al l i s t e r R J，Ho b b s A J Ne w p e r s p e c t i v e s for t h e t rea t me n t o f p u l mo n a r y h y p e r t e n s i o nB r J P h a r ma c o l，2 01 1，1 6 3：l 2 5 1 4 O Gali ：N，Ho e p e r MM，Hu mb e rt M，e t a 1 Gu i d e l i n e s for t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t me n t o f p u l mo n a r y h y p e r t e n s i o nEu r He a r t J，2 0 0 9，3 0：2 4 9 3-2 5 3 7 S i mo n n e a u G，Ro b b i n s I M，B e s h e t t i M，e t a 1 Up d a t e d c l i n i c a l c l a s s i?c a t i o n o f p u l mo n a r y h y p e r t e n s i o n J A m C o l l Ca r d i o l，2 0 0 9，5 4：$4 3-$5 4 L q y d J E P u l mo n a r y a rte r i a l hy p e rte n s i o n：i n s i g h t s f r o m g e n e t i c s t u d i e s P r o c Am T h o r a c S o c，2 01 I，8：l 5 4 1 5 7 Rh o d e s CJ，Da v i d s o n A，Gi b b s j s，e t a 1 F h e mp e u t ic t a r g e t s i n p u l-mo n a r y a r t e ria l h y p e rt e n s i o n P h a r ma c o l T h e r，2 0 09，l 21：6 9-8 8 Hi g e n b o t t a m TW，Bu t t AY，Di n h Xa u n AT，e t a 1 T r e a t me n t o f p u l mo n a r y h y p e rt e n s i o n w i t h t h e c o n t i n u o u s i n f u s i o n a lb r o s t a c y c l i n a ri a l o g u e，i l o p r o s t He a rt，1 9 9 8，7 9：1 7 5-1 7 9 Hi g e n h o t t a m T，Bu t t AY，Mc Ma h o n A，e t a 1 L o n g t e r m i n t r a v e n o u s p ms t a g l a n d i n(e p o p r o s t e n o l o r i l o p r o s t)f o r t r e a t m e n t o f s e v e r e p u l mo n a ry h y p e rte n s i o n He a r t，1 9 9 8，8 0：1 51 1 5 5 Ho e p e r MM，Ga J1 H，S e y f a rth HJ，e t a 1 L o n g t e rm o u t c o me w i t h i n t r a-v e n o u s i l o p r o s t i n p u l mo n a ry a rt e r i a l h y p e rte n s i o n E u r R e s p i r J，2 0 o 9 3 4：l 3 2 1 3 7 P r o v e n c h e r S，S i tb o n O I n tra v e n o u s i l o p r o s t f o r p u l mo n a r y a r t e ria l h y p e r t e n s i o n：s t i l l wa it i n g f o r e v i d e n c e E u r Re s p i r J，2 0 0 9，3 4：7-9(收稿 l 期：2 0 1 I _ 1 0 1 3)(本义编辑：张岚)王广义，薛浩，朱航，等 静脉注射伊洛前列素治疗重度特发性肺动脉高压临床疗效 J C D 中华临床 医师杂志：电子版，2 0 1 2，6(6)：1 4 5 8 1 4 6 0 1 J 1 J 1 j 1 Jj 1 J 1 J 1 J 竺|m