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21-氨基类固醇类药物U-74389G对创伤性脑水肿的影响
文章来源： 　　　　 2006-7-26 14:54:17

21-氨基类固醇类药物U-74389G对创伤性脑水肿的影响
　　第二军医大学学报1999年第20卷第8期
　　陈世文　卢亦成　杨中坚　江基尧　于明琨
　　摘　要　目的：探讨21-氨基类固醇类药物U-74389G对脑外伤后脑水肿和离子含量的影响。方法：分别采用干/湿质量法测定伤后脑含水量，原子吸收光谱分析法测定脑组织内离子含量。结果：伤侧脑组织含水量外伤组较对照组显著增加，但治疗组含水量比外伤组又显著降低。Na+、Ca2+含量外伤组较对照组明显增加，但治疗组比外伤组显著降低；K+、Mg2+含量外伤组较对照组明显降低，但治疗组较外伤组有不同程度的升高。结论：U-74389G能有效地减轻脑外伤后脑水肿。
　　关键词：21-氨基类固醇　脑水肿
　　大量实验证明氧自由基介导的脂质过氧化反应是脑外伤后继发性脑损伤的主要损伤因素之一。21-氨基类固醇是由美国UPJOHN公司合成的一类结构与甲泼尼龙相似，能清除氧自由基，但无激素活性的药物。其代表药物U-74006F被证明对缺血性脑损伤及实验性颅脑外伤有显著的治疗效果［1，2］，对脑缺血及放射性损伤有显著的保护作用［3，4］。本研究拟通过观察脑外伤后脑组织含水量和伤侧脑组织钠、钾、钙、镁离子含量的变化，探讨U-74389G对创伤性脑水肿的作用。
　　1　材料和方法
　　1.1　动物及分组　成年雄性SD大鼠18只，体质量(270±19.8) g。随机分成外伤组、治疗组和对照组，每组6只。
　　1.2　致伤前准备　伤前1 d将SD大鼠以2%戊巴比妥钠(50 mg/kg)腹腔注射麻醉，于中线切开头皮，剥离骨膜，在冠状缝后、人字缝前、矢状缝左侧1 mm颅骨钻孔，骨窗直径为4.8 mm。在骨窗附近颅骨外板上固定不锈钢小螺丝钉2枚，自凝牙托水泥固定内径为2.6 mm的打击管，硬脑膜必须保持完整。
　　1.3　致伤　手术后第2天以液压脑损伤装置致伤，致伤压力为(152±20) kPa。伤后动物出现呼吸抑制、昏迷、去脑强直、神经反射短暂消失等表现持续10 min以上为中度脑损伤。
　　1.4　给药方法　治疗组伤前5 min内由尾静脉注射U-74389G(美国UPJOHN公司产品)20 mg/kg；外伤组致伤前5 min内由尾静脉注射等体积的U-74389G溶剂(每1000 ml含柠檬酸4.202 g，二水柠檬酸钠0.941 g，氯化钠4.504 g)。对照组不致伤、也不给任何治疗，余操作与其他组相同。
　　1.5　脑含水量和Na+，K+，Ca2+，Mg2+含量测定　伤后6 h将大鼠断头处死，迅速开颅取出脑组织，舍弃小脑，于中脑水平切断，经纵裂将大脑均切为左右两半，以滤纸吸干表面液体。置预先称量的洁净盖玻片上，分称左右半球湿质量(室温17～20℃，湿度55%～85%)。将脑组织在电热恒温箱(100±2)℃中放置24 h烘干至恒量，再分称左右半球干质量。按Elliot公式计算脑含水量。将左侧半球干燥脑标本用超速分散器以0.75 mol/L的硝酸溶液制成匀浆，然后再用等浓度硝酸稀释至10 ml。置加盖密闭的玻璃瓶中孵浴(20℃)72 h。离心取上清，用原子吸收光谱仪测定上清中的Na+，K+，Ca2+，Mg2+浓度［5］。再转换成每千克脑干质量含离子量。
　　1.6　统计学处理　实验数据采用EXCEL软件处理分析，以X±s表示，各组之间比较用方差分析(ANOVA)。
　　2　结　果
　　2.1　双侧脑组织含水量变化　结果见表1。液压脑损伤后外伤组伤侧 (左侧)脑组织含水量较对照组显著增加(P＜0.01)，但治疗组伤侧脑含水量比外伤组又显著降低 (P＜0.01)；未致伤侧无明显改变。
表1　脑左右半球含水量
　　Tab 1　Water content of bilateral hemisphere(X±s)
Group
Left hemisphere
Right hemisphere
Control
78.43±0.67
78.69±0.48
Injured
80.76±0.47**
78.92±0.32
Treatment
79.39±0.33**△△
78.83±0.46
**P＜0.01 vs control group; △△P＜0.01 vs injured group
　　2.2　伤侧脑组织离子含量变化　结果见表2。Na+和Ca2+含量外伤组较对照组均明显增加(P＜0.01)，而治疗组较外伤组显著降低(P＜0.01，P＜0.05)，其中Na+仍高于对照组水平(P＜0.01)，Ca2+与对照组无差异；K+和Mg2+含量外伤组较对照组有明显降低(P＜0.01,P＜0.05)，治疗组K+含量显著高于对照组和外伤组(P＜0.01, p＜0.05)，Mg2+含量与对照组无差异。
表2　左侧半球Na+，K+，Ca2+，Mg2+含量
　　Tab 2　Contents of sodium, potassium, calcium and magnesium ion in left hemisphere(X±s)
Group
Na+
K+
Ca2+
Mg2+
Control
611.19±38.96
495.70±16.72
10.72±1.26
73.67±6.68
Injured
720.75±33.21**
435.73±23.61**
12.65±1.31**
59.94±10.01*
Treatment
667.12±15.34**△△
475.34±10.97**△
10.56±1.57△
71.65±9.50
　　*P＜0.05, **P＜0.01 vs control group; △P＜0.05, △△P＜0.01 vs injured group
　　3　讨　论
　　本实验研究结果表明，液压脑损伤后伤侧脑组织含水量增加，经U-74389G治疗后脑含水量降低。说明U-74389G能改善脑外伤后脑水肿，对脑有保护作用。
　　脑外伤后神经细胞膜结构破坏，细胞膜上的Na+，K+-ATP酶，Ca2+，Mg2+-ATP酶遭破坏，导致细胞外Na+内流和细胞内K+外流，直接引起神经细胞的细胞毒性水肿。K+外流，直接引起神经细胞的细胞毒性水肿。K+外流使神经细胞去极化，影响其生理功能而加重损伤［6，7］。本研究结果同时显示液压脑损伤可导致伤侧半球Na+，K+，Ca2+，Mg2+离子含量发生病理性改变。经U-74389G治疗后这些变化被不同程度地逆转。说明U-74389G能抑制脑外伤后的电解质紊乱。
　　另外，U-74389G的分子结构中存在着疏水基团，能与细胞的膜结构结合，使磷脂双分子层排列更紧密规则［3］，有助于抑制脂质超氧基形成，降低膜结构的通透性，改善伤后细胞膜上的Na+，K+-ATP酶和Ca2+，Mg2+-ATP酶活性，促进细胞内Na+，Ca2+的外排和细胞外K+，Mg2+的内流，逆转Na+，K+，Ca2+、Mg2+含量的病理性变化，进一步减轻脑水肿。这类药物可能成为脑外伤治疗的选择之一。
　　脑损伤的发生发展是一个多因素作用的复杂病理过程，在此过程中兴奋性氨基酸、钙超载以及一些神经递质如乙酰胆碱、缓激肽等也都起着加剧作用。U-74389G可使伤后脑水肿减轻，但未恢复到对照组水平，说明其抑制了脑水肿发生发展中的某些方面，而不是所有环节。
　　作者简介：陈世文，男，1971年8月生，硕士，住院医师，现在济南军区总医院神经外科，济南，250031
　　作者单位：第二军医大学长征医院神经外科，上海，200003
　　参考文献
　　1　Hall ED, yonkers PA, McCall JM, et al. Effects of the 21-aminosteroid U74006 F on experimental head injury in mice［J］. J Neurosurg, 1988, 68(3): 456
　　2　Hall ED. lipid antioxidants in acute central nervous system injury［J］. Ann Emerg Med,1993, 22(6): 1022
　　3　Kondziolka d, Somaza S, Martinez AJ. Radioprotective effects of the 21-aminosteroid u-74389G for stereotactic radiosurgery［J］. Neurosurgery, 1997, 41(1): 203
　　4　Lee SH, kondoh T, Camarata PJ, et al. Therapeutic time window for the 21-aminosteroid, u-74389G, in global cerebral ischemia［J］. Neurosurgery, 1996, 38(3): 517
　　5　于明琨，朱　诚，张光霁，等. n-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂对猫创伤性脑水肿的影响［J］.中华神经外科杂志，1994，10(2)：79
　　6　Armstead wM. Brain injury impairs ATP-sensitive K+ channel function in piglet cerebral arteries［J］. Stroke, 1997, 28(11):2273
　　7　Mathew P, bullock R, Teasdale G. Changes in local microvascular permeability and in the effect of intervention with 21-aminosteroid (tirilazad) in a new experimental model of focal cortical injury in the rat［J］. J Neurotrauma, 1996, 13(8):465