胃溃疡炎症机制及中医药防治进展.pdf

湖南中医药大学学报2 0 0 9 年2 月第2 9 卷第l 期7 2J o u r n a lo fT C MU n i v o fH u n a nF e b 2 0 0 9V 0 1 2 9N o 1I I文献综述胃溃疡炎症机制及中医药防治进展谭琥1。蔡光先砷(1 湖南中医药大学2 0 0 6 级博士研究生班，湖南长沙4 1 0 0 0 7；2 湖南中医药大学，湖南长沙4 1 0 0 0 7)(关键词】胃溃疡；炎症因子；门螺旋杆菌；中医药防治【中圈分类号】1 1 5 7 3 1【文献标识码)A(文章编号 1 6 7 4-0 7 0 X(2 0 0 9)0 1-0 0 7 2-0 3P r o g r e s so fi n f l a m a t o r ym e c h a n i s ma n dt h e r a p yi nT C Mo fg a s t r i cu l c e rT A NH u，C A IG u a n g-x i a n(T C MU n i v e r s i t yo fH u n a n，C h a n g s h a，H u n a n4 1 0 0 7，C h i n a)K e yw o r d s】g a s t r i cu l c e r；,i n f l a m a t o r yf a c t o r s；H p(h e l i c o b a c t e rp y l o r：i)；I L 6，8，1 0；p r e v e n t i o na n dt r e a t m e n tw i t hT C M幽门螺杆菌(H p)感染可导致慢性胃炎、消化性溃疡、淋巴瘤，也是胃癌的高危因子。大量的基础与临床研究结果表明，炎症反应是H p 致病的重要机制之一，炎症细胞浸润胃黏膜后释放的炎性细胞因子作为第二信使始终参与这一过程。1H p 感染与胃溃疡炎症反应自M a r s h e l l1 9 8 2 年发现H p 以来。经过2 0 多年的研究已证实，H p 是导致消化性溃疡的主要病因。H p 感染通常导致胃窦炎持续存在胃窦黏膜组织中以大量淋巴细胞、单核细胞、浆细胞及中性粒细胞浸润固有层为特征，表现为一种急、慢性炎症反应。并有特异性上皮细胞变性，如黏液层消失、不规则坏死及微小糜烂等I t 。爱尔兰内科教授O M o r a i n 观察到。胃黏膜没有炎症则检测不到H p 感染。消化性溃疡中，H p 检出率为8 0 一1 0 0，溃疡患者全部伴有不同程度的胃窦部炎症。并且胃炎严重程度越重，溃疡越容易发生。根除H p 则可使胃慢性炎症及活动度明显减轻，溃疡发病率明显减少，说明H p 相关性胃炎是消化性溃疡的一个重要基础。目前认为。其中强烈的中性粒细胞反应是造成黏膜损伤的机制之一。H p 病理产物对人类白细胞的氧化爆发效应有明显激发作用并产生活性氧自由基，在黏膜的慢性损伤中起重要作用。中性粒细胞还在清除幽门螺杆菌感染的过程中释放溶酶体、细胞因子等炎性介质，加剧黏膜炎症反应与组织损伤。黏膜损伤的严重性直接与中性粒细胞浸润程度有关由此可见，H p 对胃黏膜的损伤是通过炎症反应造成的。H p 的持续感染引起胃黏膜局部的炎症反应是导致胃溃疡的主要原因。2 炎症细胞因子在H p 感染中的作用H p 诱导炎症细胞浸润与其自身释放的趋化物质有关，也与H p 诱导胃黏膜局部产生炎性介质有关。H p 感染可促使胃黏膜上皮细胞及外周血中多种细胞因子斌t N A的高表达及蛋白分泌。炎症细胞因子包括促炎因子和抗炎因子，促炎因子主要有白细胞介索_ 6(I“)、白细胞介索一8(R,-8)和肿瘤坏死因子俚(T N F _ 也)。I L _ 6 是一种典型的具有多种生物学功能的细胞因子。主要参加机体的细胞免疫、炎症反应、造血调控等。N a k a j i m a 等发现体外培养的胃上皮细胞、K a t a 细胞及中性粒细胞均有低水平的I L-6 m R N A 表达。与H p 共育【收稿日期】2 0 0 8 一1 2-2 8【基金项目】湖南省科技厅重点资助项目(0 6 S K 2 0 0 5)。【作者简介】谭琥(1 9 6 9 一)男湖南涟源人在读博士研究生，主要从事脾胃病中医药防治。【通讯作者】蔡光先，男，博士研究生导师，T e l：0 7 3 1-8 4 5 8 0 0 0。万方数据第1 期谭琥。等胃溃疡炎症机制及中医药防治进展7 3后，其R,-6 m R N A 表达明显上调。原位免疫组化技术也证实了H p 感染者胃窦黏膜上皮细胞有强的I L-6 m R N A 表达。且胃的H t 细胞、上皮问及黏膜下浸润的单核细胞也有较强的I L-6 m R N A 表达。Y a m a o k a 等发现H p 感染后，胃黏膜上皮细胞I L-6 m R N A 表达率明显上升。组织中I 含量H p 阳性者显著高于H p 阴性者，且与黏膜中H p 密度、炎性细胞浸润度及T N f 吨、I 脯等细胞因子水平呈显著正相关。这些提示I 作为一种重要的促炎症因子参与了H p 相关的胃、十二指肠病变的发病机制。I 卜8 是中性粒细胞的活化和趋化因子，是由Y a s h i m-n l a 于1 9 8 7 年首次从脂多糖C L P S)、植物血凝索(P H A)刺激人单核细胞培养上清液中纯化。其主要生物学效应是趋化中性粒细胞向炎症部位聚集。促进其吞噬作用，提高溶酶体酶活性。并促进其释放，引起粒细胞呼吸暴发，生成活性氧代谢产物，对病原微生物进行有效杀灭，但也造成局部组织损伤和溃疡加剧。T N F a、I I J 一1、I L 击诱发的炎症反应在很大程度上是通过诱导产生以I L 一8 为主的趋化因子所介导的。已有大量报道，H p 感染者胃黏膜活检组织I L 一8、州F a、I L _ 6、a-l B 的产生要高于非H p 感染者活动性胃炎I L-8 量与上皮表面破坏的程度和胃黏膜中性粒细胞浸润的数量密切相关。H p 根除后I L-8 表达水平与中性粒细胞浸润均迅速逆转。S a s a y a m a 等蠲通过观察中性粒细胞浸润的一个标志即髓过氧化物酶活性与I L-8 表达的关系证实，I L _ 8 与髓过氧化物酶活性明显相关。并且I 卜8 与髓过氧化物酶活性在H p 阳性患者明显高于H p 阴性患者。表明I L-8 在胃黏膜中的活性增高增加中性粒细胞在胃黏膜局部的浸润。H p 感染也加速黏膜中的这种诱导浸润作用。U e m u r a 等的研究结果显示，H p 阴性患者的胃黏膜中无I L-8 表达及中性粒细胞浸润，而H p 阳性患者的胃黏膜中I L _ 8 的表达及中性粒细胞浸润均明显增加，并且在H p 阳性患者中。I L _ 8 的表达浓度与中性粒细胞浸润程度明显相关，表明I L 一8 的表达与H p 感染及胃炎程度密切相关。陈晓等嘶究发现。H p 感染后可诱导胃黏膜炎症细胞I L _ 8 合成和释放加重局部炎症。张尤历等嗍发现，胃窦活动性炎症程度随着胃黏膜内I L 一8增加而加重，提示H p 感染在致胃细胞因子表达、炎症迁延中起关键作用。用R 1 P C R 技术研究I L-S m R N A 表达水平显示。I L _ 8 在无H p 感染的、组织学表现正常的胃黏膜中表达很微弱。而在H p 感染相关性胃炎病人的胃活检标本中明显增高，而十二指肠溃疡病人根除H p 后胃窦部黏膜I L 一8 m R N A 的表达明显降低。另外。I L 一8 转录增高的量与表示胃炎活动程度的粒细胞浸润的等级明显相关。M a r t i n 等和K i m 等发现H p 感染者胃黏膜I L-8 m R N A及蛋白产生显著增加其增加程度与H p 数量相关。目前认为。H p 感染后通过E R K、p 3 8 及J N K 等多种丝裂素活化蛋白激酶家族(M A P K)信号传导途径和T O L L 样受体激活胃上皮细胞核因子一g B(N F-Y,B)和激活蛋白一1(A P 一1)。后两者结合于，8 基因启动子相应的反应元件从而调节，8 的表达H。，正常条件下白细胞沿血管内壁滚动而很少黏附于管壁上，但在组织炎症时，多型核白细胞可黏附到损伤部位的内皮细胞。这是由于多种炎性细胞因子如T N F a、I L-l B、I L _ 6、I L-8 等上调细胞黏附分子所造成。白细胞源性的艮整合素，如淋巴细胞功能相关抗原一I(L F A l，2 即C D l l 们D 1 8)和巨噬细胞分化抗原一l(M a c l，即C D l l b C D l 8)可与内皮细胞上的细胞黏附分子一l(I C A M 一1)起作用。使中性粒细胞等自细胞减缓流动，通过内皮迁入组织，出现局部炎症病变，促进溃疡形成。W a t a n a b e 等1 9 1 报道。m-1 1 3 显著增加瘢痕黏膜内皮细胞I C A M l 表达和表达L F A l 和M a c 一1 的白细胞的数目。用I C A M l、抗C D l l a(L F A-1)、抗C D l l b(M A C 1)单克隆抗体能抑制n1 B 所引起的瘢痕黏膜内中性粒细胞的浸润，从而使I L _l B 所致的溃疡复发率降低。C C 趋化因子单核细胞趋化蛋白一l(M C P-1)、巨噬细胞炎症蛋白一l a 似I P 一1、C X C趋化因子M I P-2、细胞因子诱导的中性粒细胞趋化物一缸(C N C-2 a)分别介导单核细胞和中性自细胞的趋化性。对慢性胃溃疡愈合后大鼠给予腹腔注射T N F 砘可诱导溃疡复发。注射T N F a4h 时瘢痕黏膜巨噬细胞数目和M C P lm R N A 的表达增加。2 4h 后髓过氧化物活性(M P O)、M I P-2 和C I N C-2 a m R N A 的表达增加。抗一M C P l抗体能降低C X c 趋化因子的水平抑制白细胞浸润。从而能抗田旧-a 诱导的溃疡复发。这些研究提示，模型瘢痕黏膜中性粒细胞的浸润是由涉及I C A M l，U A l 和I C A M 一1 M a c l 途径及T N F 吨、M C P l 等细胞因子介导的。3 中医药防治H p 感染胃溃疡_H p 感染作为胃溃疡病的重要诱因，临床中对其进行根治有着重要意义。研究发现单味中药大黄、黄连、黄芩、丹参、蒲公英、半枝莲、白花蛇舌草等均有不同程度的抑杀H p 作用，而中药复方在抗H p 感染中更有优势。日本香川大学中央检察部寺田总一郎等进行体外实验表明黄连解毒汤、半夏泻心汤、四逆汤、六君子汤等5 种汤剂对H p 抑菌作用良好。蒋振明等研究著名名老中医张镜仁教授经验方清胃冲剂及双黄连口服液的体外抑菌试验结果显示，清胃冲剂和双黄连口服液2 个复方在一定浓万方数据7 4湖南中医药大学学报2 0 0 9 年第2 9 卷度下具有相似的抑H p 菌作用。徐艺等选取高等医药院校教材方剂学上常用方剂对H p 进行体外抑菌实验。结果显示高度敏感为左金丸。中度敏感为香连丸。李臻等1 1 噬取7 5 例上消化道H p 阳性患者，根据中医分型为肝郁气滞型、脾胃湿热、脾胃虚寒3 型。其中肝郁气滞型用黄连和吴茱萸比例为6：1 左金丸，脾胃湿热用3：1 左金丸。脾胃虚寒用l：1 左金丸，结果总有效率为9 4 6 7。其它如多种中药注射剂通过静脉注射和穴位注射均有较好的抗H p作用1 1 1-1 2 1 0。7许多研究已表明，中药在降低H p 感染溃疡复发率，改善临床症状方面，明显优于西药。王丙信等将消化性溃疡H p 阳性随机分为中药组、中西医结合组及西药组。观察3 组经治疗根除H p，坚持随访3 年的患者，结果示远期疗效中药剂优于西药三联疗法组其H p 复发率和溃疡复发平均低于西药组。游小苇等t -3】i 1 1 过半夏泻心汤合法莫替丁预防消化性溃疡复发的临床观察。2 年内治疗组总复发率为7 9。远低于总复发率为2 5 O 的法莫替丁对照组。叶雪萍【q 通过健胃散抗消化性溃疡复发作用的临床观察发现，健胃散对H p 根除率为7 6 6 7。其抗溃疡复发作用高于果胶铋、雷尼替丁、阿莫西林对照组。周继删啦用黄连公英汤治疗慢性胃炎1 0 0 例方用有清热解毒和胃功效的黄连、蒲公英为主药抗I-I p，总有效率优予奥美拉唑、阿莫西林、呋喃唑酮对照组。金涛等【蝈用愈溃合剂治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡5 0 例其溃疡愈合率及幽门螺杆菌根除率与兰索拉唑、阿莫西林、甲硝唑对照组无明显差异，但中药治疗组症状改善情况较好。万昌俭n 用党参、白术、茯苓、吴茱萸、黄连、砂仁等治疗消化性溃疡4 2 例，其疗效与雷尼替丁、丽珠得乐组无显著差异。许新文等啕以健脾理气法治疗消化性溃疡3 6 例，其疗效与洛赛克、阿莫西林、甲硝唑组无显著性差异。4 结语炎症反应与炎症因子在l i p 感染胃溃疡中日益受到重视。大量的临床及实验研究表明中医对防治胃溃疡作用显著。正是因为中医从辨证论治到用药配伍均遵从整体观念。从而实现对局灶病变的修复及紊乱的消化功能的调整。最终对提高溃疡病的愈合质量及机体抗病祛邪的能力发挥重要作用。进一步探讨消化性溃疡中医证型的现代机理，尤其重视在分子水平上的研究，推动中医辨证论治的系统化与规范化。是中医药治疗本病的重要方向。参考文献：【1 lT h a mK T,P e e k1 1 I。A t h e r t o nJ c。da 1 1 t d i e o b a e t a r p y l o r ig e n o-t y 耻墨，h otf i 哦o r,a n d 翻硒c 眦a lh i s t o p a t h o l o l 科i np e l p t i o-u l c e rd i m s 4 J H u ml ,i t h o t,2 0 0 1，3 2(3)2 6 4-2 7 3【2】S a s a y a m aY K a w l m oS r s u j ise ti 1 1 Jf,u m m t m lH e p a t o l,1 9 9 r 7 1 2(2)：1 0 4-1 0 8【3 J 陈晓，翁志华贺立。等胃黏膜，-8、C,-C S F 含量的变化与幽门螺杆菌感染的关系忉医学临床研究，2 0 0 5，2 2 0 2)：16 6 5-16 6 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4(1)4 9-6 2 嗍K i mJ M，K i l nJ S,J t m sI t c，e l 丑1 I n h i b i f i o n 耐H e l i e o b s c t e rp y ok r i-i n d t t e e dn u c l e”f i l e t o r-K Ba c t i v a t i o na n di n t e r l e u k i n-8g e n ee x p r e s s i o nb ye e n b e ts o d i u mi ng B l l l l i ce p i t h e l i a lo e l l s 田t t e l i c o b l l c t e l r，2 3 8(5)：5 4 2-5 5 3【9】V a l a n a b eT l t i g u c h iI(t l m i g u c h il b l。e a 1 M o 啪c y t ee h e m-协c t i cp r o t e i n-1 弛昏d 丑t 蕊l e u k o e r t er e c l u i t m e n td u r i n gg a s t r i cu l c e r 砷a 成他n i M u e e db yt u m o r 删粥1 0 6 i 8f i l c t o r-a 叨A mJP h y s i o lG a s t a o i n t tL i v e rP l a y s i o k2 0 0 4,2 8 7(4)：9 1 9-9 2 8【l o】李臻，魏宝永左金丸在治疗幽门螺旋杆菌感染性胃病中的应用(刀中华实用中医杂志，2 0 0 5,1 8(5)：7 2 5【l l】张宏黄芪注射液治疗消化性溃疡田医药论坛杂志,2 0 0 5 2 6(1 4)：7 8【1 2 l 张富山，孙国善自拟疡愈汤配合穴位注射治疗消化性溃疡临床观察田河南中医学报，2 0 0 3，l(1)4 9-5 0【1 3】游小苇，李翠红，童昌珍半夏泻心汤合法莫替丁预防消化性溃疡复发的临床观察叨中医药导报，2 0 0 6，1 2(3)：1 9【1 4 叶雪萍健胃散抗消化性溃疡复发作用的临床观察忉河北中医，2 0 0 4,2 6(2)：1 0 1【1 5】周继鹏黄连公荚汤治疗慢性胃炎1 0 0 倒叮陕西中医，2 0 0 5,2 6(9)：9 0 9-9 1 0【1 6 1 金涛乔t t l J，游运舸禽溃台荆治疗幽门螺杆菌相关性消化性溃疡5 0 倒临床观察明中医药导报2 0 0 7 1 3(2)：3 2 3 3【1 7】万昌俭香砂左金丸治疗消化性溃疡4 2 例田t l l i 8 i 中医，2 0 0 7 2 3(1)：2 0-2 1【1 8】许新文，倪玉梅健脾理气法治疗消化性溃疡3 6 饲们陕西中医，2 0 a r 7，2 8(1)：3 州(本文编辑李硌丹)万方数据