胃癌临床流行病学研究现状及进展.doc

胃癌临床流行病学研究现状及进展吴俊麒（综述） 燕速（审校）（青海大学附属医院胃肠外科 青海 西宁 810001）摘要胃癌的发病率和死亡率在世界地理位置分布上以高纬度地区为最高，而在人群分布方面也存在明显的种族差异，我国男性胃癌死亡率中，最高的三个民族依次是回族、哈萨克族和朝鲜族。胃癌发生的高危因素包括内因和外因两个方面，外部因素主要包括环境因素、饮食习惯、生活习性、幽门螺旋杆菌感染和慢性胃病史。而内部因素主要包括遗传易感性、癌基因、抑癌基因、细胞凋亡基因和代谢酶基因。针对以上讨论的胃癌发病的危险因素并采取有效预防措施，不仅对控制我国胃癌的发病率和死亡率有十分重要的意义，也将对全球胃癌的防控作出积极贡献。关键词胃癌；流行病学；进展Research status and progress of gastric cancer epidemiologyWu Junqi (review) Yan speed (Revision)(gastrointestinal surgery Affiliated Hospital of Qinghai University Qinghai Xining 810001)Abstractthe morbidity and mortality of gastric cancer in the world geographical distribution in high latitude area is the highest, while significant ethnic differences also exist in the distribution of population, the mortality of gastric cancer in men in China, followed by three ethnic groups is the highest Hui, Kazak, korean. The high risk factors of gastric cancer includes two aspects of internal and external factors, external factors mainly include environmental factors, dietary habits, living habits, Helicobacter pylori infection and chronic gastric diseases. The internal factors including genetic predisposition, oncogene, tumor suppressor genes, apoptosis genes and metabolic enzyme gene. According to the risk factors of gastric cancer discussed above and take effective preventive measures, not only has very important significance to control the morbidity and mortality of gastric cancer, will also make a positive contribution to the prevention and control of global gastric cancer.Keywordsgastric cancer; Epidemiology; progress相关统计数据显示1：近二十年来，亚洲地区（尤其是中国、韩国和日本）的胃癌发病率和死亡率呈逐年上升趋势并且明显高于欧美等国家，而且，胃癌的发病率在世界癌症发病率中居第四位，死亡率居第二位，严重威胁着人类健康2。为了为胃癌的防治工作提供理论依据，指导人们改正不合理的生活、饮食习惯，做到早预防、早发现和早治疗，降低胃癌高发地区的发病率，笔者综述了近5年时间内国内外关于胃癌临床流行病学研究的现状和研究进展，并且重点讨论了胃癌发生的高危影响因素，现报道如下：1研究背景1.1全球概况从全球范围来看，胃癌患者的地区分布特点具有较大的差异性，东亚、东欧以及南美洲胃癌的发病率相对较高，而北美以及非洲大部分地区其发病率相对较低，这可能与地区人群饮食模式和幽门螺旋杆菌感染有关。全世界发现的胃癌新病例约989600人，死亡病例约738000人，其中超过70%的新病例及死亡病例来自发展中国家3，根据“世界五大洲癌症发病率”的数据统计资料显示，在世界各地的癌症登记结果中，以日本的登记发生率为最高，男性超过70/10万，女性超过30/10万，而男性胃癌患者发生率大于30/10万的主要集中在拉丁美洲、亚洲东北部地区和欧洲地区，而发病率低于15/10万的主要地区主要包括非洲、澳大利亚和南美洲西部地区，并且胃癌的男女性别间发病率存在差异，几乎在所有国家，男性胃癌的发病率约为女性的2-4倍4。另外，胃癌分为近端胃癌及远端胃癌，其分布呈现明显的地区差异，发达国家以近端胃癌为主，发展中国家则以远端胃癌为主，这可能与发展中国家的高幽门螺杆菌（H. pylori）感染率、较差的经济条件以及饮食习惯相关5。1.2我国概况 胃癌是我国最常见的恶性肿瘤疾病之一，国内有研究显示，胃癌发病率居我国恶性肿瘤第二位，死亡率居我国恶性肿瘤第三位6；对农村地区统计的前十位恶性肿瘤中，胃癌的发病率居第一位，死亡率居第一位，而对城市地区统计的前十位恶性肿瘤中，胃癌的发病率居第二位，死亡率居第三位。燕速,白振忠,赵健信等的文献统计数据也显示了最近五年来7，我国胃癌的发病率和死亡率呈上升趋势，而胃癌在人体的发病部位也呈现上移特征（苏明,王少康,胡旭等在文献研究中8称：20世纪之前我国胃癌的主要发生部位是胃窦小弯部，发生率为43.7%，而20世纪后我国胃癌发生部位主要集中在胃底贲门部，发生率为44.2%，而胃窦小弯部的发生率降至30%以下）。随着胃癌死亡率的不断增加，对胃癌疾病的防治工作也越来越引起人们的重视，探讨胃癌疾病的临床流行病学能够提高临床医生对胃癌高发群体的警惕性并有针对性的调整胃癌的防治策略，具有重要的临床意义。2胃癌全球地理分布2.1欧美、南美洲、北欧等地 从全球范围来看，高纬度地区是胃癌发生率较高的地区，以美国为例，胃癌患者的发病率以美国西北地区和北方各州最高，而西南各州的发病率最低9，日本也有类似的地理分布特点10：日本北部和中部地区的胃癌发病率和死亡率明显高于南方各县的相应统计数据，同样的，英国、南美洲和北欧等地区的胃癌发病率和死亡率也具有类似特点11。2.2国内分布我国北纬30度以北的18个省区中有13个胃癌死亡率较高，而在北纬30度以南的7个省区中，除福建外死亡率均较低（男性低于2010万，女性低于1510万），而北纬30度附近的几个省区中，胃癌死亡率居中。另外，邹小农,孙喜斌,陈万青等的文献中12还提到了我国胃癌发病情况与气候有明显关系。在我国有28个胃癌高发地区发生在高原气候和中温带，占36.68%,而98个低死亡县没有一个发生于上述气候带，全部发生在暖温带、亚热带和热带。3胃癌全球人群分布3.1全球人群种族分布在许多国家和地区内,都可看到胃癌的发病率存在种族差异,如美国的白人和黑人、新西兰的毛里人和非毛里人的发病率存在差异。1990年时，Teresa A. Soucy,Peter G,Smith et al对移居美国的日本人的肿瘤死亡率与美国百人及日本本土的癌症死亡率进行了比较13，其中胃癌死亡率日本移民比美国白人高，与日本土居民的相同。2010年时，又将日本移民的第一代与他们的子女即第二代进行比较14，结果表明日本移民的第二代胃癌死亡率低于第一代，表明环境因素对胃癌的发生起重要作用。此后移民流行病学研究为探讨癌症发生的环境因素和遗传因素的作用起到非常重要的作用。2012年，Hiripi,E.,Jansen,L.,Gondos,A. et al 15对夏威夷、旧金山和华盛顿西北部登记发生胃癌的人，进行了种族、年龄和产生地的分析，发现胃癌发病日本籍的美国人比在美国出生的白人高36倍，其中在日本出生的移民最高；在美国出生的中国移民男性胃癌发病率与美国出生的白人相似，但女性则比美国出生的白人女性要高。表明饮食习惯和组成对胃癌的发病有关联。3.2我国人群分布2003-2007年我国胃癌发病率为33.14/10万(世标率为23.09/10万)，在新发生的各类癌症中居第2位，占12.46%。男性胃癌发病率是女性的2.05倍是女性的2.29倍。荣光宏,熊元治,杨永耿等16通过回顾性分析青海地区30年胃镜检出胃癌患者的一般临床资料，共检出男性患者4 946例、女性患者1 416例,检出率分别为8.129%和3.414%，男性检出率远高于女性。我国西北地区胃癌的发病率及死亡率均处于较高水平17，同时我国农村男性和女性胃癌世标发病率分别是城市男性和女性的2.8倍和2.52倍；农村男、女性胃癌在新发癌症病例中分别占26.10% 和18.76%，城市则分别占11.74% 和6.95%。胃癌的发病率和死亡率随着年龄的增大而明显增大，尤其是在40岁以上的人群中，这种增大的趋势更加明显。马颖才,熊元治,杨卫红等的文献研究中18对中国部分少数民族胃癌调整死亡率进行了统计，结果发现男性胃癌死亡率中，最高的三个民族依次是回族、哈萨克族和朝鲜族（死亡率分别是50.7/10万,48.3/10万和29.4/10万）4胃癌发生的高危因素4.1外因：4.1.1 环境因素一是社会因素方面：胃癌是不发达国家的主要疾病，描述流行病学发现主要与社会经济落后有关；二是移民或饮食结构的改变可以使其发病率改变，说明主要与饮食成分有关联。三是生活方式或习惯：许多病例-对照研究发现，胃癌的危险性因素为: 饮食不规律、吃饭速度快、牙齿脱落、吃霉变食品、食物过热、吃酸泡或腌制食品、吸烟、饮酒等。最近报道的资料显示上述因素仍旧与胃癌有关联。Lucenteforte,E,Scita,V,Bosetti,C et al报道19经常吃生菜者胃癌的危险性为0.52，95%可信限为0.270.99，而经常吃泡菜者胃癌的危险性为2.39，95%可信限为11.284.45。Chen SY,Liu TY,Shun CT et al报道20，肠型胃癌与摄入的饱和脂肪和胆固醇有关联，二者的危险性(OR)分别为4.37 (95%可信限为1.8910.12)和2.39(95%可信限为1.234.64)。4.1.2饮食习惯一是亚硝基化合物：自从上个世纪50年代以来，有关亚硝酸盐及其化合物的致癌作用就被大量报道，此类物质主要从食物中摄入，主要包括腌、熏制食物、加工肉类以及饮水。来自墨西哥的研究显示21，墨西哥城居民的胃癌发病率与亚硝酸盐的摄入成正相关，而这种相关性在亚硝酸盐摄入主要从动物来源的人群中更突出。然而，近几年来越来越多的研究表明类似的相关性并非那么显而易见。西班牙一项从1985-2005年对所有已发布的队列和病例对照的回顾性分析显示，肉类和加工肉类亚硝酸和亚硝酸盐的摄入与胃癌成正相关，但这种相关未在烟熏食物以及腌制蔬菜中表现出来22。而来自美国德克萨斯大学健康中心的研究表明，平常的饮食暴露和内生形成硝酸盐和亚硝酸盐并不导致胃癌风险的增加，相反其在人体内转化成的NO却能对心血管的健康起着重要作用23。类似的证据不断增加，很有可能硝酸盐和亚硝酸盐的安全性将被人类重新认识。二是高盐饮食 高盐饮食与人群的饮食习惯有关，过量的盐分摄入主要来自于加工食品，比如腌肉、腌制蔬菜、干鱼等。高盐可以直接损害胃粘膜，导致暂时的上皮细胞增生，诱发高胃泌素血症，最终导致壁细胞的消失和胃癌的发生。高盐饮食也是胃癌发生的独立危险因素，Zhiyong Zhang等24的研究表明，最高钠摄入量5g/天的受试者，具有较高的胃癌风险OR（95CI）=3.78（1.74-5.44）。另外，高盐饮食除了对消化道的直接刺激外，还能协同体内已经存在的幽门螺旋杆菌感染一起推动胃癌的发展25，其机制可能是高盐饮食会上调Cag A基因的阳性表达，从而加强幽门螺旋杆菌致癌作用。国内有研究以胃癌组与对照组人群对腌制食品的摄入及偏好高盐饮食的比值比(OR)为效应指标，采用Meta分析的随机效应模型对OR进行合并，其结果显示经常高盐饮食和食用腌菜、腌肉类食品者发生胃癌的危险性明显升高26。4.1.3生活习性日常生活中过量的饮酒和吸烟都会大大增大患胃癌的概率。一是过量饮酒：乙醛是酒精在人体内的第一代谢产物，而其又具有致突变和致癌的作用，过度饮酒是胃癌发生和发展中一种严重的可避免因素27。国内有研究表明，饮酒与非饮酒胃病患者中，幽门螺旋杆菌的检出率无显著差异，提示饮酒与幽门螺旋杆菌感染关系尚不能肯定，也有学者报道饮酒可能促进清除幽门螺旋杆菌感染28。酒精可能与吸烟增加胃癌的风险出现交互作用，来自挪威的一项队列数据研究表明，吸烟能使胃癌的风险增加1倍，而酒精消费量与胃癌无显著关联，但高暴露于香烟（20/天）和酒精（5 次/14天）的人群其患非贲门癌的风险是既不吸烟也不饮酒人群的4.9倍（95CI为1.90-12.62）29。欧洲一项前瞻性的调查发现，过度饮酒超过60g/d，与胃癌的发病成正相关，而饮酒量60g/d则不存在这种相关性，这种关系在啤酒上更明显30。目前认为适度的饮酒与胃癌的发生之间缺乏明确的联系，但过度的饮酒对胃癌的发生起着积极的作用31。二是吸烟的习惯：吸烟能够诱导环氧化酶-2（COX-2）的表达和活动，增加前列腺素2（PGE2）和血栓素A2（TXA2）的释放，从而导致机体内前列环素2（PGI2）和TXA2的不平衡，PGE2的异常可能导致正常组织向肿瘤演化；而吸烟产生的TXA2具有不同的生物学活性，它能活化血小板，促进细胞收缩和血管生成，这些都有助于肿瘤的生长及转移。另外，烟雾里的尼古丁及亚硝胺内物质都是已经确定的强致癌物质32。美国有研究表明33，在受试的人群中（非洲裔美国人、美籍日本人、拉丁裔美国人、本土夏威夷人以及白人），吸烟人群比不吸烟人群胃癌的发病率更高，这种增高趋势与吸烟的强度（每天吸烟量）及吸烟的持续时间（年）有关。同时该研究还表明，吸烟人群患贲门癌的风险要高于非贲门癌。孙晓东等34利用软件STATA中的Meta analysis模块对纳入的71篇文献（11 260例病例）进行统计分析，结果显示男性吸烟可增加患胃癌的风险（OR1.93，95CI：1.352.76），而在女性中并未发现吸烟和胃癌的关系具有统计学意义（OR1.05，95CI：0.67164）。4.1.4幽门螺旋杆菌感染1984年以前，消化道溃疡作为世界性的卫生难题，其发病机制一直被认为与胃酸过度分泌以及精神压力有关，然而，Marshall和Warren首次通过胃镜从胃溃疡患者体内取出活体组织，并从中培养出了幽门螺旋杆菌，从而证实了幽门螺旋杆菌与消化道溃疡的相关性35。幽门螺旋杆菌（H. pylori, 幽门螺旋杆菌）是一种螺旋形弯曲的细菌，长2.54.0m，宽0.51.0m，在胃粘膜上皮细胞表面常呈典型的螺旋状或弧形。胃癌发病率的高低，往往与幽门螺旋杆菌的感染率有着密切的关系。世界卫生组织已将其归入I类致癌物质36，其高感染率的地区往往就是胃癌的高发地区。在发达国家健康人群幽门螺旋杆菌的携带率一般低于30，而在发展中国家人群中幽门螺旋杆菌的带菌率一般在50-70左右，我国有40-70的人感染幽门螺旋杆菌。胃癌的高发地区东亚各国中，韩国的幽门螺旋杆菌感染率为59.6%37，越南的幽门螺旋杆菌感染率为74.6%38。泰国的幽门螺旋杆菌感染阳性率为57%39。而青海作为我国胃癌高发地区，青海西宁及周边海东6县,胃镜检查者中幽门螺旋杆菌的感染率为88.8%，远高于其他胃癌低发地区及全国平均水平。大量研究表明，幽门螺旋杆菌的致病性与其分泌的空泡毒素(vacuolating cytotoxin A，Vac A)及细胞相关毒素(Cytotoxin-associated A，Cag A)密切相关。其中Vac A最主要的作用就是引起细胞膜通道的改变，并通过线粒体途径引起细胞色素C的释放导致细胞凋亡40。而Cag A由细菌分泌并进入到胃上皮细胞中，随后发生酪氨酸磷酸化，磷酸化的CagA与S幽门螺旋杆菌-2磷酸酶特异性结合后，激活该磷酸酶的活性，从而诱导胃上皮细胞的异常增殖，最终导致胃癌41。同时CagA可颠覆具有肿瘤抑制功能的p53凋亡刺激蛋白（ASPP2），增强的p53的降解，从而下调其活性中ASPP2依赖的方式。最终颠覆了p53肿瘤抑制通路，从而阻止细胞凋亡42。在此基础上，有研究显示，花青素可以抑制幽门螺杆菌CagA和VacA的分泌，因此食用含有花青素多的食物，有助于降低因幽门螺旋杆菌感染而导致胃炎或胃癌的风险43。4.1.5慢性胃病背景患有慢性胃病的人较易于发生胃癌，以慢性萎缩性胃炎、胃息肉和胃溃疡最为显著。Little,M.P.,Stovall,M.,Smith,S.A. et al报告44了芬兰的116名慢性萎缩性胃炎，随访15年后有8%死于胃癌，对照261例无一死于胃癌。北京市肿瘤研究所等随访33例，1013年后，发现2例胃癌，其发生率为6.1%(2/33)。总之，一般认为慢性萎缩性胃炎随访15年以上，可有10%左右发生胃癌。Taniguchi,C.M.,Murphy,J.D.,Eclov,N. et al报道45中对5373例胃镜检查没有胃癌者进行了10年随访(至1999)，其中中度萎缩胃炎组随访46年后，危险性增加到46倍。表明胃粘膜萎缩的病变过程与胃癌的发生有关。4.2内因：4.2.1遗传易感性胃癌的发生及发展是一个多因素、多基因、多步骤参与的癌变过程，涉及大量相关基因的结构和表达。原癌基因的激活、抑癌基因的失活、细胞周期调控基因异常以及代谢酶基因异常均可使细胞增殖失控而导致恶性转化、转移，并且不同的胃癌病理类型其涉及的肿瘤基因及相关分子亦有所不同。4.2.2癌基因一是 c-Met基因：c-Met原癌基因位于染色体7q3l，编码分子为190KD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员。其编码物为肝细胞生长因子受体(Hepatocyte Growth Factor,HGF)，可刺激细胞扩、浸润、防止细胞凋亡和血管生成。一项基于胃癌患者肿瘤样本的研究表明，c-Met受体mRNA表达水平越高，预示肿瘤的分化程度越差，并与肿瘤的浸润深度及淋巴结转移的可能性成正相关46。而国内曹爱良等47应用免疫组化法检测也发现，胃癌组织的c-Met表达水平与肿瘤组织学分级和淋巴结转移相关，但与肿瘤大小、年龄、浸润深度和临床分期不相关（P0.05），且与HGF亦呈正相关（r=0.342, P0.05），由此提示两者可协同促进胃癌的生长和转移。另外c-Met基因与胃癌癌前病变相关性研究的结果显示，在伴有肠上皮化生或不典型增生的病变胃黏膜内c-Met基因的阳性表达率明显升高48。二是R-2/neu基因：ER-2/neu基因又称c-erbB-2基因，位于人类染色体17q21，编码一种185 ku 的跨膜酪氨酸激酶受体，是表皮生长因子受体（EGFRs）家族之一。正常情况下，HER-2/neu处于非激活状态，某些致癌因素可致HER-2/neu发生结构改变或表达异常，从而激活其表达，使其具有肿瘤转化活性，促使细胞的恶性转化49。Yan SY等50采用免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）的方法，对胃癌患者石蜡包埋的肿瘤组织样本进行研究，发现HER-2的表达水平与肿瘤细胞浸润深度、TNM分期、淋巴结转移、远处转移以及胃癌病理分型显著相关（P0.05）。Ieni A, Barresi V, Giuffr G etal 51通过对胃癌手术标本进行免疫组织化学及荧光原位杂交的HER-2的分析，发现HER-2/neu的阳性患者中位DFS为15个月（范围2-67个月），和OS为25个月（范围10-67个月），而HER-2/neu阴性患者的DFS为27个月（范围5-67个月）和OS为47个月，其结果表明HER-2阳性可作为胃癌预后的独立因素。三是MMP-9基因：MMP-9基因又为明胶酶B,其编码基因位于人类染色体20q12q13，含13个外显子，相对分子质量为92103，是相对分子质量最大的MMPs家族成员之一52。它以酶原形式分泌，被激活后形成型胶原酶，降解基底膜和ECM中的构成蛋白从而破坏肿瘤细胞周围的ECM，被认为与肿瘤的侵袭和转移有关53。刘绍晨,许倩,齐洁敏54采用原位杂交法和免疫组化法发现，胃癌组织中MMP-9 mRNA的阳性表达率为75，MMP-9蛋白的阳性表达率为71.25，而癌旁正常胃粘膜组织中MMP-9 mRNA的阳性表达率为43.33，MMP-9蛋白的阳性表达率为41.67。胃癌组织中MMP-9 mRNA及蛋白的阳性表达率均明显高于癌旁正常胃黏膜组织（P0.05）。胃癌组织的MMP-9表达明显高于正常胃黏膜，侵及浆膜者的MMP-9表达明显高于未侵及浆膜者，淋巴结转移组明显高于无淋巴结转移组（P0.05）。表明MMP-9的阳性表达与胃癌的浸润和淋巴结转移均存在明显的相关性。4.2.3抑癌基因一是P53基因：p53基因是迄今发现的与人类肿瘤相关性最高的基因，定位于17P131，编码分子量为53KD的磷酸化核蛋白。p53基因分为野生型（wt-p53）和突变型，其野生型编码的蛋白具有抑制细胞癌变的作用，而野生型wt-p53功能的改变或缺失与人类肿瘤的发生及发展有密切关系55。Azarhoush R, Kesh tkar AA, Am irian iT, et al 56检测胃贲门腺癌患者和胃窦腺癌p53蛋白表达情况,发现在胃贲门腺癌中p53蛋白阳性表达率为56%,胃窦腺癌阳性表达率为31.3%,说明p53蛋白表达与胃癌的部位相关。国外有学者采用免疫组织化学法分析P53蛋白表达与胃癌发生的相关性发现，突变型p53蛋白在胃癌组织中阳性率为67.7%，p53和胃癌的表达直接相关（P=0），并且突变型p53蛋白的表达与淋巴结浸润直接相关（P=0.034）与癌细胞浸润血管直接相关（P=0.042）57。二是PTEN基因：PTEN基因位于染色体10q23.3,全长200kb,有9个外显子和8个内含子,编码着由403个氨基酸残基组成、相对分子质量约为47 000 Da的蛋白质,是1997年由3个实验室分离鉴定并统一命名而确认的新的抑癌基因58-59。PTEN蛋白中与抑癌功能相关的结构包括:(1)N端磷酸酶结构域:存在保守的磷酸酶基序HCSSGSSR,其与酪氨酸磷酸酶和丝/苏氨酸磷酸酶催化域具有高度同源性,故具有去磷酸化酪氨酸、丝/苏氨酸残基的作用,是PTEN发挥肿瘤抑制活性的功能区;(2)C端C2结构域:能以Ca2+非依赖性方式与磷脂结合,参与PTEN在胞膜的有效定位和体内细胞的信号转导;(3)尾区的PDZ结合基序和两个PEST序列:调节PTEN的稳定性和生物学活性。基因突变是PTEN失活的主要方式之一，目前在多种人类恶性肿瘤中均发现了PTEN基因的突变60。Zhu X, Qin X, Fei M etal 61通过组织芯片和免疫组织化学的方法，对159例胃癌和151例癌旁组织进行分析，结果表明癌组织中PTEN基因的损失较癌旁组织更加显著（62%比5%，P0.0001）。Mina S, Bohn BA, Simon R et al62通过对230例原发性胃癌组织进行双标记荧光分析，发现其中PTEN基因缺失（6.6%，P=0.041）和远处转移（21.1，P0.001），表明PTEN基因缺失在胃癌中属于相关的罕见事件，并与胃癌的转移相关。4.2.4 细胞凋亡基因Bcl-2基因是1984年Tsujimoto Y, Finger LR, Yunis J etal 63从细胞滤泡性淋巴瘤相关的t(14;18)染色体易位的断裂点克隆到的，编码分子量为26KD的膜蛋白，Bcl-2基因激活，表达增高可抑制细胞凋亡。Bcl-2本身无促进增殖作用，也无促进细胞恶性转化作用，但它可以在无生长因子或神经营养因子存在的条件下通过抑制凋亡延长细胞存活时间，增加细胞染色体畸变和病毒感染机会，导致细胞恶变和促进肿瘤的发生与发展64。近来有研究表明，通过利用特异性siRNA抑制Bcl-2基因的表达，可以增强胃癌BGC823细胞的放射敏感性与细胞凋亡65。另外，Geng M, Wang L, Li P 66研究显示，Bcl-2表达与化疗药物5-FU（R（S）=0.265，P=0.041），阿霉素（R（S）=0.425，P=0.001）和裂霉素C（R（S）=0.40，P=0.002）的治疗效果有显著相关性，同时Bcl-2表达升高与胃癌淋巴结转移（P=0.009）相关。4.2.5代谢酶基因CYP 2E1基因位于人类第10号染色体上,长11 413个碱基对,包括9个外显子和8个内含子,cDNA长度为1497 bp,编码由497个氨基酸组成的功能蛋白质，该蛋白能够活化大部分前致癌物和前毒物，是人体内重要的相代谢酶。CYP 2E1主要参与6大类、70余种低分子化合物的代谢,其最适底物多为亲脂性小分子化合物,包括苯、乙醇、亚硝胺等,其中大部分为前致癌物和前毒物。CYP2E1基因存在多种限制性内切酶片段长度多态性,其中最常见的是Dra1多态和5端的Rsa1/Pst1多态。国内有研究表明，CYP2E1 Dra基因遗传多态性与青海地区人群不同分化程度胃腺癌易感性存在一定相关性，携带CYP2E1 Dra野生型纯合子(C/C)者易发生低分化胃腺癌，携带突变纯合子(D/D)和突变杂合子(C/D)者易发生高分化及高中分化胃腺癌。Jin Feng等67的研究表明，CYP2E1 RSA I基因C2C2纯合子携带者和C2携带者与C1C1纯合子携带者相比，其患胃癌的风险明显增加。燕速等68通过采用PCR-RFLP技术对青海地区胃癌患者与健康人血样进行对照研究发现，CYP2E1 Rsa I基因遗传多态性与青海地区人群胃癌易感性存在相关性，携带CYP2E1 Rsa I野生型纯合子(ClC1)是青海地区发生中低分化胃腺癌的危险因素。5总结与展望 胃癌是世界范围內最常见的恶性肿瘤之一，其发病原因较为复杂，是机体内因与外因共同作用的结果。其中内因主要包括癌基因激活、抑癌基因失活、细胞周期调控基因异常、代谢酶基因异常等，是胃癌发生的根本原因，而外因主要包括人群、地区分布差异、幽门螺旋杆菌感染、不良的生活习惯以及饮食习惯等，是胃癌发生的始动因素。因此，对于胃癌的防治应该从内因及外因两方面着手。幽门螺旋杆菌感染是导致慢性胃炎、消化道溃疡以及胃癌的重要因素，其高感染地区往往就是胃癌的高发地区，我国是胃癌高发地区，约有40-70的人伴有幽门螺旋杆菌感染，高于世界平均水平，而青海作为我国胃癌高发地区，青海西宁及周边海东6县, 胃镜检查者中幽门螺旋杆菌的感染率高达88.8%，明显高于全国平均水平。另外，吸烟以及高盐饮食也是导致胃癌风险增加的独立因素，而过量饮酒也可能导致胃癌风险增加。而亚硝基化合物的致癌效应在最近几年来却遭到质疑，甚至越来越多的研究表明，正常饮食中摄入的亚硝酸盐类并不能增加胃癌的患病风险。但是在这些外因的影响下只有一小部分人发展成为胃癌，这说明不同个体对不良的外界环境敏感性不同。即使在同等环境暴露水平上，只有个体的遗传基因发生相应的变化，比如癌基因的激活、抑癌基因失活、细胞周期调控基因异常等，才有可能进一步发展成胃癌。胃癌患者中家族癌肿的聚积性到不同种族发病的差异性都提示遗传易感性在胃癌患病方面起着重要作用。我胃癌发病率和死亡率均高于全球平均水平，这预示着我国的胃癌防治对全球胃癌防控具有重要意义。因此，深入研究胃癌的发病原因并采取有效预防措施，不仅对控制我国胃癌的发病率和死亡率有十分重要的意义，也将对全球胃癌的防控作出积极贡献。综上所述，为了降低胃癌的发病率及死亡率，建议以下几方面着手：一是加强防治幽门螺旋杆菌感染，向群众普及幽门螺旋杆菌的危害及其传播途径，尤其是幽门螺旋杆菌高感染地区，幽门螺旋杆菌的感染往往从儿童阶段就出现，因此做到早发现、早治疗极为重要；二是改善饮食习惯，减少食盐以及亚硝基化合物的摄入，尽量少食用腌制肉类、腌制蔬菜及熏烤食物，增加新鲜蔬菜及水果的摄入；三是戒烟、戒酒；四是提高胃镜的普查率，尤其在胃癌高发地区及高危人群，跟应该注重定期行胃镜检查；五是根据胃癌发病过程中，相关基因突变以及其表达产物变化，可行基因检测来评估胃癌的发生以及预后，指导胃癌诊治。参考文献1Siddavaram Nagini.Carcinoma of the stomach: A review of epidemiology, pathogenesis, molecular genetics and chemopreventionJ.World Journal of Gastrointestinal Oncology,2012,4(7). 909-912.2Haitham Al-Mahrouqi,Lianne Parkin,Katrina Sharples etc. Incidence of Stomach Cancer in Oman and the Other Gulf Cooperation Council CountriesJ.Oman Medical Journal,2012,26(856401).3Ahmedin Jemal DVM, PhD, Freddie Bray PhD, Melissa M. Center MPH, Jacques Ferlay ME, Elizabeth Ward PhD, David Forman PhD, Global cancer statistics,CA,2011,61(2):6990.4Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011;61:6990.5Crew KD, Neugut AI.Epidemiology of gastric cancer. World J Gastroenterol. 2006;12:354362.6邹小农,孙喜斌,陈万青,郑荣寿,张思维,代珍,刘卫东,赵德利,2003-2007年中国胃癌发病与死亡情况分析,肿瘤，2012 Feb,32(2):109-114.7燕速,白振忠,赵健信等,CYP2E1 Dra基因遗传多态性与青海省胃癌人群易感性的相关性研究,中国癌症杂志,2013,23(4):273-278.8苏明,王少康,胡旭等.淮安楚州食管癌高发区胃癌流行状况分析J.中国卫生统计,2012,29(3):393-394.9 Nagini, Siddavaram.Carcinoma of the stomach: A review of epidemiology, pathogenesis, molecular genetics and chemopreventionJ.2012,11(3):77. 10 Nagata, C,Takatsuka, N,Kawakami, N etc.A prospective cohort study of soy product intake and stomach cancer deathJ.2009,15(21).544-549. 11 Ngoan, L T,Mizoue, T,Fujino, Y etc.Dietary factors and stomach cancer mortalityJ.2009,20(7):112-117.12邹小农,孙喜斌,陈万青等,2003-2007年中国胃癌发病与死亡情况分析,肿瘤，2012 Feb,32(2):109-114.13Teresa A. Soucy,Peter G,Smith et al.An Inhibitor Of Nedd8-activating Enzyme As A New Approach To Treat CancerJ.Nature,2009,458(7239):732-736.14Smith.Pre-treatment with chemotherapy can enhance the antigenicity and immunogenicity of tumours by promoting adaptive immune responses.J.The British journal of cancer,2010,102(1):115-12315Hiripi,E.,Jansen,L.,Gondos,A. et al.Survival of stomach and esophagus cancer patients in Germany in the early 21st centuryJ.Acta Oncologica,2012,51(7):906-914. 16荣光宏,熊元治,杨永耿等.1979-2008年青海地区经胃镜检出胃癌6362例,世界华人消化杂志,2012 December,20(36): 3777-3781.17燕速,白振忠,赵健信等,CYP2E1 Dra基因遗传多态性与青海省胃癌人群易感性的相关性研究,中国癌症杂志,2013,23(4):273-278.18马颖才,熊元治,杨卫红等，青海西宁及周边海东6县胃癌高发区幽门螺杆菌感染状况与胃黏膜病理的关系研究,临床荟萃,2004,2(19)4;181-183.19Lucenteforte,E,Scita,V,Bosetti,C et al.Food groups and alcoholic beverages and the risk of stomach cancer: a case-control study in Italy.J.Nutrition and Cancer,2008,60(5):577-584.20Chen SY,Liu TY,Shun CT et al.Modification effects of GSTM1, GSTT1 and CYP2E1 polymorphisms on associations between raw salted food and incomplete intestinal metaplasia in a high-risk area of stomach cancer.J.International Journal of Cancer,2004,108(4):606-612.21Hernndez-Ramrez RU, Galvn-Portillo MV, Ward