髓源性抑制细胞在肿瘤中空间.肿瘤转移机制影响的研究进展_王梦儿.pdf

癌症是全球第二大死亡原因，癌症带来的负担正在逐渐加重，癌症将成为 世纪人口预期寿命增长最主要的障碍之一。癌症的早期筛查、靶向药物的应用是目前降低癌症死亡率的重要手段。近年来，随着嵌合抗原受体 细胞免疫疗法（，）、细胞程序性死亡配体（，）等有助于提高癌症患者总生存时间的抗肿瘤免疫治疗手段的应用，免疫治疗受到广泛的关注。各种免疫细胞在肿瘤中的空间分布情况可能影响免疫治疗效果，因此单纯的病理学分期对于免疫治疗的指导作用具有局限性。了解不同肿瘤免疫微环境中免疫细胞的空间分布模式，将可能成为新型肿瘤免疫治疗的关键切入点。髓源性抑制细胞（，）是指一种能够调节免疫反应的未成熟髓系细胞的异质性细胞群。在肿瘤中 在控制和维持肿瘤微环境起着核心作用，其通过分泌抑制细胞因子转化生长因子（，）和一些表面分子，如细胞程序性死亡配体（，）等建立免疫抑制性肿瘤微环境；通过分泌 血 管 内 皮 生 长 因 子（，）等细胞因子促进新的血管系统的建立；通过分泌精氨酸酶（）、一氧化 氮 合 酶（）等 因 子 促 进 肿 瘤 免 疫 逃逸。越来越多的证据表明肿瘤内 的浸润与肿瘤分期、疾病进展和耐药性之间存在相关性，因此对这些独特的肿瘤微环境抑制细胞的研究更有临床意义。在本篇综述中，我们将回顾 的亚型功能特征，以及在各类癌症中的分布特点，及其对肿瘤生长和进展的影响机制。的亚型与功能肿瘤微环境中的浸润性免疫细胞（包括肿瘤相关巨噬细胞、骨髓源性抑制细胞等）的类型和分布情况可以诱导宿主免疫反应，通过形成异质性肿瘤微环境调控肿瘤进展。是树突状细胞、巨噬细胞和粒细胞的前体，具有显著抑制免疫应答的能力。是肿瘤微环境中免疫细胞的重要成员，是多种肿瘤进展过程中的关键性免疫调节细胞。.的亚型 主要由两大类细胞组成：粒细胞或多形核（）在表型和形态上类似于中性粒细胞；单核细胞（）在表型和形态上与单核细胞相似。最早在小鼠中发现，人类 的表型与小鼠不同，小鼠 被 定 义 为，为。而 人 类 被 定 义 为 或，为 。人 体 中 除 了 上 述 种 主要群体，还存在第 种 小群体，该小群 包括具有集落形成活性的细胞和其他骨髓前体细胞，这群细胞目前被称为早期（），在小鼠中暂未发现。.及其亚型的免疫抑制功能 的主要功能是通过抑制 细胞的增殖长治医学院学报 年第 卷和活性发挥免疫抑制作用。还可以通过抑制 细胞促进免疫逃逸、重塑肿瘤微环境、诱导上皮间质转换等途径促进肿瘤进展和转移。和 的免疫抑制机制也有所不同。可表达高水平的 和髓过氧化物酶（，），通过消耗 精氨酸、产生大量的活性氧诱导抗原特异性抑制的发生，抑制 细胞免疫反应，。通过产生高水平的 和，以抗原特异性和非特异性方式抑制 细胞反应。与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（，），通过硝化 细胞受体并降低其对同源抗原 复合物的反应性直接抑制 细胞；还能减少抗原肽与肿瘤细胞上 分子的结合，并通过硝化 细胞特异性趋化因子阻止 细胞迁移。在肿瘤组织中空间分布情况有研究证明，在不同肿瘤中的空间分布情况存在一定的共性：在肿瘤中 多浸润于肿瘤边缘区域；多以聚集的形式出现于肿瘤边缘区域的间质中；与肿瘤原发灶相比，复发 转移灶中 细胞聚集数量更多。虽然 主要分布于肿瘤原发灶及复发转移灶中，但肿瘤复发 转移灶中 聚集数量较原发灶更多且以 为主。在乳腺癌、肺腺癌和前列腺癌患者的淋巴结或骨组织转移灶中 细胞聚集密度高于肿瘤原发区域，且复发 转移部位浸润的 以 为主，。而在肿瘤灶中肿瘤边缘区域的浸润数量高于肿瘤中心非坏死区。利用 对神经胶质瘤中浸润的 的空间分布进行非侵入性成像，评估胶质瘤相关 的数量、分布情况，发现 主要聚集于肿瘤边缘区。同样，对非小细胞肺癌和胶质母细胞瘤肿瘤微环境中的免疫细胞进行分析时发现，边缘区域的 细胞浸润密度高于肿瘤中心非坏死区域，边缘区聚集的 虽距肿瘤中心较远，但与肿瘤细胞具有密切的相互作用。此外，在复发的胶质母细胞瘤中，浸润性免疫细胞数量在肿瘤中心和边缘区域均有所增加，而 细胞仍主要分布于肿瘤边缘区。在肿瘤中的分布情况可能和 的亚型、肿瘤中心和边缘区域癌组织的代谢情况以及原发灶和复发 转移灶中肿瘤微环境形成等有关。虽然 主要分布于肿瘤边缘区域，但 在肿瘤边缘区域的癌巢及其间质的空间分布也存在差异：细胞主要浸润于癌周间质而非肿瘤上皮间隙。在结肠癌肿瘤组织中浸润的免疫细胞以 和 细胞为主，细胞毒性 细胞主要浸润于肿瘤上皮间隙，而（）几乎完全聚集于肿瘤间质，主要集中于肿瘤侵袭性上皮边缘附近的间质区。在前列腺癌中也发现了类似的情况，其肿瘤区域，在间质的浸润密度高于肿瘤上皮区域，且大多数转移病例中 聚积于肿瘤间质，极少数聚积于上皮，表明 在间质的聚积分布有促进转移趋势，的间质富集可能通过增加 和 细胞之间的细胞接触，从而介导免疫抑制，并且 聚集密度与年龄呈正相关。在肺鳞状细胞癌中，细胞主要分布于肿瘤间质中，且在肺鳞状细胞癌中癌症相关成纤维细胞和 细胞丰度呈正相关，二者存在空间相互作用。由此可见，癌周间质的部分细胞（如癌症相关成纤维细胞等）可能通过分泌 趋化因子和（或）促 分化相关因子使得 聚集，促进 和 细胞之间的细胞接触，介导免疫抑制。我们推测 和癌细胞之间的信号通路可能依赖间质中有效的细胞因子扩散。细胞聚集促进肿瘤转移及相关机制 细胞聚集通过调节肿瘤相关信号通路的激活促进肿瘤细胞的转移能力。、和 等信号通路在基因异常表达的调节及肿瘤的激活中发挥重要作用，通过激活这些信号通路促进肿瘤的发生及转移。在三阴性乳腺癌转移灶中以 为主的 高度聚集，可异常激活转移细胞中的 信号通路，导致转移性癌细胞获得基底样表型，从而增强乳腺癌细胞的转移能力，促进乳腺癌的进展。在肺腺癌中聚集的 表达，激活肺腺癌细胞中的 信号通路，诱导 从细胞膜到细胞质和细胞核的易位，从而抑制 细胞的细胞毒性，促进肿瘤的转移能力。聚集的 还通过激活其他信号通路促进肿瘤的进展，第 期王梦儿 等 髓源性抑制细胞在肿瘤中空间分布模式及对肿瘤转移机制影响的研究进展 大量聚集促进肿瘤细胞侵袭趋化因子 产生，激活 和 信号通路，促进非小细胞肺癌转移。聚集通过诱导肿瘤上皮间质转换促进肿瘤细胞的转移能力。有研究表明，卵巢癌、结肠癌中 的聚集密度与肿瘤进展及转移呈正相关：在卵巢癌中，大量的 在肿瘤内聚集，通过诱导上皮间充质转化促进肿瘤转移；而在结肠癌中 轴触发 诱导的 在肿瘤微环境中积累并促进结肠癌组织上皮 间充质转换进而增强肿瘤的侵袭和转移能力。的聚集还可通过形成转移前龛促进肿瘤的扩散转移。小鼠乳腺癌模型的肺组织中 细胞大量聚集，通过产生 重塑血管增强乳腺肿瘤细胞外渗和肺转移。结直肠癌细胞分泌 刺激肝转移前龛中 升高，招募 大量聚集于肝组织中，形成转移前龛，诱导肿瘤细胞存活，最终促进肿瘤发生肝转移。因此 的聚集可能通过调节肿瘤相关信号通路的激活、促进肿瘤上皮间质转换、促进转移前龛的形成等促进肿瘤的转移及进展。展望癌症是一个复杂的动态过程，涉及诸多细胞和分子的相互作用，延缓肿瘤进展、抑制肿瘤转移和复发是抗癌策略的重点。迄今为止的研究发现，在肿瘤的免疫微环境中 多以聚集的形式分布于肿瘤边缘区域的间质中，转移灶较原发灶浸润的 数量更多。的表达以及空间分布情况能反应肿瘤的进展及预后，靶向 可以为控制肿瘤的进展和阻断转移提供新的治疗机会。肿瘤细胞及间质细胞可产生趋化因子促进 的区域聚集；聚集通过旁分泌模式激活靶细胞的分化或癌细胞的转移，而 也可分泌调节因子创造免疫抑制环境，促进转移前龛的形成，诱导疾病的进展。趋化因子、与肿瘤间质的相互作用及相应信号通路和转移前龛的形成均可能成为阻断发挥促进肿瘤进展的关键。因此，肿瘤间质如何募集、的空间分布、如何调节靶细胞分化或转移及其相应的机制以及 在肿瘤转移前龛的分布及如何促进转移性肿瘤的定植、存活和增殖的研究可能成为治疗或预防肿瘤进展的新突破点。参考文献 ，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，长治医学院学报 年第 卷 ，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：（收稿日期：；修回日期：）