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一例高血压性心脏病的循证研究
临床医学（八）044212 叶江川
一、临床资料
女性，58岁。渐进性劳累后呼吸困难6年，加重伴双下肢浮肿1个月。患者6年前，在一次登楼梯时突感心悸、气短、胸闷，休息约1小时稍有缓解。以后自觉体力日渐下降，稍微活动即感气短、胸闷，夜间时有憋醒，无心前区痛。曾在当地诊断为“心律失常、房颤”，服药疗效不好。1个月前感冒后咳嗽，咳少量白色粘痰，气短明显，不能平卧，尿少，颜面及双下肢浮肿，腹胀加重而来院。既往二十余年前发现高血压(160/100mmHg)未经任何治疗，8年前有阵发心悸、气短发作；无结核、肝病和肾病史，无长期咳嗽，咳痰史，吸烟40年，不饮酒。
查体：T 37.1℃，P 92次/分，R 20次/分，BP 160/96mmHg。神清合作，半卧位，口唇轻度发绀，巩膜无黄染，颈静脉充盈，气管居中，甲状腺不大；两肺叩清音，左肺可闻及细湿啰音，心界向两侧扩大，心律不整，心率92次/分，心前区可闻3/6级收缩期吹风样杂音；腹软，肝肋下2.5cm，有压痛，肝颈静脉反流征(-)，脾未及，移动性浊音(-)，肠鸣音减弱；双下肢明显凹陷性水肿。
辅助检查：血常规Hb l29g/L，WBC 6.7×109/L，尿蛋白(±)，比重1.016，镜检(-)，BUN 7.0mmol/L，Cr 113umol/L，肝功能ALT 56u/L，TBIL 19.6umol/L。
诊断：1、高血压性心脏病：心脏扩大，心房颤动，心功能IV级（NYHA）；2、高血压病(2级，高危组)。3、肺部感染。

二、临床问题
患者有二十余年高血压病史，血压160/100mmHg，且未治疗；已经出现心脏扩大、心律不齐及心功能不全征象；另外还有咳嗽，发热，左肺细湿啰音等肺部感染表现。根据患者的具体病况和临床诊断，提出以下两个问题：
1、 高血压性心脏病的诊断标准是什么？
2、 高血压性心脏病进展至充血性心力衰竭时主要采取什么治疗措施能改善患者预后，降低病死率？

三、证据检索
循证医学是根据已掌握的临床资料，分析并提出主要临床问题，应用最新、最有力的科学证据作出个性化的诊治决策。国际公认大样本随机对照试验（RCT）和RCT的系统评价（systematic review，SR，或Meta分析）是证明某种疗法的有效性和安全性最可靠的依据，可以为临床医生提供指导意见，有助于取得更好的临床效果。为了收集和评价解决问题的最佳研究证据，查找Pubmed网站和Cochrane图书馆并采取以下检索策略：
1、关键词：高血压性心脏病（hypertensive heart disease）、 诊断标准（diagnostic criteria）充血性心力衰竭（congestive heart failure）、治疗（therapy）、死亡率（mortality）
2、检索词组合：hypertensive heart disease AND diagnostic criteria，以及hypertensive heart disease AND congestive heart failure AND therapy AND mortality。
3、检索结果：
在Pubmed中检索到相关文献115篇，其中SR26篇、RCT84篇，临床指南5篇。前三篇如下：
1）Pewsner, D., et al., Accuracy of electrocardiography in diagnosis of left ventricular hypertrophy in arterial hypertension: systematic review. BMJ, 2007. 335(7622): p. 711.
2）Okin, P.M., et al., Baseline characteristics in relation to electrocardiographic left ventricular hypertrophy in hypertensive patients: the Losartan intervention for endpoint reduction (LIFE) in hypertension study. The Life Study Investigators. Hypertension, 2000. 36(5): p. 766-73.
3）Verdecchia, P., et al., Blood Pressure Monitoring. Task force III: Target-organ damage, morbidity and mortality. Blood Press Monit, 1999. 4(6): p. 303-17.
密切相关的有以下两篇：
1）Bangalore, S., et al., Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2008. 52(13): p. 1062-72.
2）Khan, N.A., et al., The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 - therapy. Can J Cardiol, 2008. 24(6): p. 465-75.

在Cochrane图书馆检索到相关文献3篇：
1）Jr Piller, L.B.D.B., Validation of Heart Failure Events in the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) Participants Assigned to Doxazosin and Chlorthalidone. 2002.
2）Houston, M.C.A., Hypertension and coronary heart disease risk factor management. 1993.
3）Moser, M.H.P.R., Prevention of disease progression, left ventricular hypertrophy and congestive heart failure in hypertension treatment trials. 1996.

将检索结果汇成下表
各数据库检索结果
数据库
检索词
检索结果
All
SR
RCT
Guideline
Pubmed
hypertensive heart disease AND diagnostic criteria；hypertensive heart disease AND congestive heart failure AND therapy AND mortality
115
26
84
5
Cochrane
hypertensive heart disease AND diagnostic criteria ；hypertensive heart disease AND congestive heart failure AND therapy AND mortality
3
0
3
0

另外，在医学空间网（）检索到《美国心脏病学会/美国心脏学会成人慢性心力衰竭的诊断和治疗指南（2005）》以及《欧洲高血压治疗指南（2003）》。二者的结果中均标明了指导制定各项建议的证据级别，可靠性好，有重要临床指导意义。

四、评价证据
Pubmed网站数据来自包括美国在内的70多个国家出版的四千多种生物医学期刊，包括 Medline以及 Medline references in process 和 references supplied by publishers，其中Medline是美国国立医学图书馆构建的国际性综合生物医学信息书目数据库，涉及基础医学、临床医学、环境医学、营养卫生、卫生管理、医疗保健等各个领域，是当前国际上最权威的生物医学文献数据库。Cochrane图书馆是一个提供高质量证据的数字化文献库，主要提供有关临床随机对照治疗性研究证据，并按病种收集可能得到的全部高质量的临床试验所做的系统评价，结论可靠，是高质量的循证医学证据来源。
根据证据的类型、研究的设计、方案实施严谨性和生物统计学的应用评价文献的可靠性，可将文献分为不同的等级： A 级：大型随机对照试验或Cochrane 系统评价。B 级：小型随机对照试验、半随机对照试验或交叉设计、队列设计、前后对照的试验。C 级：病例对照试验及横断面试验、非随机对照试验。D 级：描述性研究及专家意见。
本文检索的文献大多来自Pubmed和Cochrane图书馆的随机对照试验和系统评价，均为A级证据，来源可靠，因此具有重要的临床指导意义。

阅读文献并评价证据后，对上文提出的两个问题进行回答。
1、 关于高血压性心脏病的诊断标准
专门论述高血压性心脏病诊断标准的文献不多，大多数文章都将重点放在高血压病的诊
断和分级上，根据定义，成人高血压的诊断依据为至少两次相继来就诊时两次或多次测血压所得舒张压的平均值≥90mmHg，或收缩压的平均值均高于140mmHg。事实上，高血压是导致心脏和脑血管疾病最常见的原因。一旦罹患高血压，就要高度警惕高血压性心脏病的发生。Framingham试验证明高血压患者发生慢性心力衰竭的危险最大，并且血压越高越危险。
多数高血压患者都合并左心室肥厚。一项来自西班牙的调查显示，在946名高血压患者中，左室肥厚的发生率为59.2%至72.7%，心室构型重塑的发生率为6.5%至11.4%，只有25%的患者没有发生任何形态学改变[1] 。可以认为左室肥厚是发生高血压性心脏病较早的直接证据。根据Framinham试验结果，心电图确诊为左室肥厚的高血压患者，其心血管病死率比无左室肥厚迹象的患者高3到10倍，而且冠状动脉疾病和充血性心力衰竭的发生率也相应提高，分别是无左室肥厚患者的3.2倍和8倍[2] 。因此左室肥厚即可作为诊断高血压性心脏病较为灵敏的根据，又是判断患者预后的一个独立的危险因子。
实际临床工作中，对于诊断为稳定性高血压的患者，应全面地询问病史和进行体格检查，以发现是否存在其他并发症和靶器官损害。由于高血压性心脏病是对由高血压引起的一系列心脏结构和功能异常的疾病的总称。因此，诊断高血压性心脏病可以参考以下几个方面：
(1)有长期高血压病史。
(2)充血性心力衰竭表现：呼吸急促，全身乏力，运动耐力降低；咳嗽，咳泡沫或粘液痰，夜尿增多，足踝部水肿，需要抬高头部才能入睡等。体检发现心尖搏动增强，心脏向左下扩大，可闻及舒张早期奔马律和心尖区收缩期杂音，肺动脉瓣区第二心音亢进，双肺底部可有湿啰音。心电图提示左心室肥大和（或）劳损。超声心动图显示心室几何构型改变，瓣膜返流，及射血分数降低。
(3)缺血性心脏病表现：发作性胸闷胸痛，伴心悸出汗等。体检常见心率增快，可有奔马律或心尖区收缩期杂音。心电图发现ST段压低等心肌缺血征象。超声心动图显示室壁增厚或运动异常。

2、 关于合并充血性心力衰竭的高血压患者的最佳治疗策略
根据2008年加拿大高血压教育计划（CHEP）关于高血压治疗的建议[3] ，对于合并心衰的高血压患者可采取以下治疗措施：
1.合并心衰的高血压病人应该通过超声心动图或核素扫描客观地评估左室射血分数。
2)有收缩功能障碍的病人最初应联合使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和β受体阻滞剂。纽约心脏病协会（NYHA）心功能为Ⅲ或Ⅳ级的心衰患者也可使用醛固酮拮抗剂。如有液体潴留应使用利尿剂（用噻嗪类利尿剂控制血压，袢利尿剂控制循环容量）。除非有不能耐受的不良反应，对于药物反应较好的病人，在控制血压的基础上应逐量使用ACEI或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonist,ARB）。
3)如果不能耐受ACEI也可用ARB代替。
4)如果ACEI和ARB都不能耐受或有禁忌，可联合使用肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯。
5)对于血压无法控制的高血压合并心衰患者，可在ACEI和其他抗高血压药的基础上增加一种ARB。此时需严密监测各项生命体征以防低血压、高钾血症及肾功能损害等不良反应。补充疗法还包括加入长效双氢吡啶类钙拮抗剂（calcium channel blocker,CCB），即当使用上述药物均不能控制血压时，尤其在伴有心绞痛的情况下，可以增加二氢吡啶类CCB[4] 。
关于高血压患者心衰的药物治疗具体叙述如下：
利尿剂：应当用于所有体液潴留及曾有体液潴留史的病人，并且要与ACEI和β受体阻滞剂合用[5] 。利尿剂能抑制肾小管特定部位对钠或氯的重吸收，减轻心衰时的水钠潴留。对照研究显示，利尿剂可以增加尿钠排泄并改善心力衰竭病人体液潴留的体征。慢性心衰治疗最常用的是袢利尿剂速尿，但噻嗪类利尿剂更适用于合并高血压的心衰病人。

慢性心衰合并液体潴留治疗中推荐使用的口服利尿剂
药物
起始剂量（日）
最大剂量（日）
作用时间
袢利尿剂
丁尿酸
速尿
托塞米

0.5-1mg, 1-2次
20-40mg,1-2次
10-20mg,1次

10mg
600mg
20mg

4-6h
6-8h
12-16h
噻嗪类利尿剂
氯噻嗪
氯噻酮
氢氯噻嗪
吲哒帕胺
美托拉宗

250-500mg,1-2次
12.5-25mg, 1次
25mg, 1-2次
2.5mg, 1次
2.5mg, 1次

1000mg
100mg
200mg
5mg
20mg

6-12h
24-72h
6-12h
36h
12-24h
保钾利尿剂
阿米洛利
螺内酯
氨苯喋啶

5mg, 1次
12.5-25mg, 1次
50-75mg, 2次

20mg
50mg
200mg

24h
2-3天
7-9h
序列肾单位阻断剂
美托拉宗
氢氯噻嗪
氯噻嗪(IV)

2.5mg-10mg, 1次, 加袢利尿剂
25-100mg, 1-2次, 加袢利尿剂
500-1000mg, 1次, 加袢利尿剂

ACEI：除非不能耐受或有禁忌症，所有伴左室收缩功能障碍的心衰病人都应该使用ACEI，通常与β受体阻滞剂合用[5] 。ACEI能抑制血管紧张素II，增强激肽活性以及后者介导的前列腺素生成。根据30项以安慰剂为对照的临床研究结果，ACEI可以缓解心衰症状、改善临床状态和一般情况，还可以降低死亡危险以及死亡或住院的联合危险。目前资料显示各种ACEI在控制症状和提高生存率方面没有差别。但在选择ACEI时，应倾向于使用经过临床实验证实可以降低心衰病人病残率和病死率的ACEI，包括卡托普利、依那普利、赖诺普利、哌道普利、雷米普利和群多普利。
ARB：对因咳嗽或血管性水肿等不良反应而不能耐受ACEI的病人，已经证明ARB类缬沙坦和坎地沙坦可降低住院率和死亡率。ARB可抑制通过替代途径产生的血管紧张素II而不抑制激肽酶，因此可以产生与ACEI同样的效果，而且可减少发生不良反应的危险。在几个安慰剂对照研究中，长期使用ARB所产生的临床疗效与ACEI相似，然而联用ARB与ACEI不会改善疾病结果，反而增加不良反应。所以ACEI仍然是抑制肾素-血管紧张素系统的首选药，但ARB可作为替代药物使用。
醛固酮受体拮抗剂：出现中重度心衰症状及近期失代偿的病人可以加用小剂量的醛固酮受体拮抗剂。醛固酮对心脏结构和功能的不良影响独立于血管紧张素Ⅱ，因此对心衰病人长期抑制醛固酮具有重要意义。螺内酯是最常用的醛固酮受体拮抗剂，一项调查显示，NYHA心功能Ⅲ级或Ⅳ级的近期住院患者在使用ACEI的基础上加用小剂量的螺内酯，经过2年治疗，死亡危险从46％降至35％，相对危险下降30％。
β受体阻滞剂：所有左室收缩功能障碍且病情稳定的病人均须使用β受体阻滞剂，除非有禁忌症或不能耐受[5] 。β受体阻滞剂能够抑制心衰患者交感神经系统的不良作用。研究表明，交感神经的激活可以通过引起外周血管收缩以及影响肾钠排泄而增加心室容量和血压，并且还会引起心肌肥厚和心肌缺血。虽然β受体阻滞剂对于高血压患者心力衰竭的预防作用与其他抗高血压药相比无优势，且会增加中风的发生率[6] ，但在超过20项以安慰剂为对照的临床研究中发现，长期使用β受体阻滞剂可以减轻心衰症状，改善临床状态和一般情况。已经证实比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛三种β受体阻滞剂能有效降低慢性心衰患者的死亡危险。因此，使用β受体阻滞剂对改善患者预后是非常必要的。

心力衰竭治疗中常用的RAAS抑制剂和β受体阻滞剂
药物
起始剂量（日）
最大剂量（日）
ACEI
卡托普利
依那普利
福辛普利
赖诺普利
哌道普利
喹那普利
雷米普利
群多普利

6.25mg,
2.5mg,
5-10mg,
2.5-5mg,
2mg,
5mg,
1.25-2.5mg,
1mg,

3次
2次
1次
1次
1次
2次
1次
1次

50mg,
10-20 mg,
40mg,
20-40mg
8-16mg
20mg
10mg
4mg,

3次
2次
1次
1次
1次
2次
1次
1次
ARB
坎地沙坦
氯沙坦
缬沙坦

4-8mg,
25-50mg,
20-40mg,

1次
1次
2次

32mg,
50-100mg,
160mg,

1次
1次
2次
醛固酮拮抗剂
螺内酯
依普利酮

12.5-25mg,
25mg,

1次
1次

25mg,
50mg,

1-2次
1次
β受体阻滞剂
比索洛尔
卡维地洛

缓释琥珀酸美托洛尔

1.25mg,
3.125mg,

12.5-25mg,

1次
2次

1次

10mg,
25mg,
50mg, (体重超过85公斤)
200mg,

1次
2次
2次

1次

洋地黄：已经应用利尿剂、ACEI（或ARB）和β受体阻滞剂但心衰症状不能缓解的患者可考虑加用洋地黄类药物。地高辛是该类药物的代表，通过抑制Na+-K+ ATP酶发挥作用。若干安慰剂对照试验显示，在轻中度心衰患者中使用地高辛治疗1至3个月能改善症状，降低因心衰住院次数，提高生活质量和运动耐量。
肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯：在一项以安慰剂为对照的临床研究中，对已使用地高辛和利尿剂但未使用ACEI或β受体阻滞剂的心衰患者，肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯可降低死亡率，但并不减少住院率。然而，在另一对比这两种血管扩张剂合用和ACEI的大型试验中，ACEI对生存更有益，但在NYHA心功能III至IV级患者中这种益处并不明显。

五、实施决策
患者有20余年高血压病史，近期又出现心功能失代偿的表现，首先应做超声心动图检查以评估左室射血分数，明确是否有心脏收缩或舒张功能障碍。患者双下肢有凹陷性水肿，是液体潴留的征象，应当使用噻嗪类利尿剂减轻循环负荷、消除水肿；为了缓解心衰症状并改善预后，应同时应用ACEI和β受体阻滞剂，若不能耐受ACEI也可用ARB代替。尽量避免使用钙拮抗剂，但当血压无法控制或出现心绞痛时，可选择合适的二氢吡啶类CCB以扩张血管。若心衰症状较重可加用醛固酮受体拮抗剂。如果使用上述药物后仍不能使病情得到缓解，则考虑使用洋地黄类正性肌力药以增加心排量，改善症状，提高生活质量。另外，患者有肺部的感染，应卧床休息并使用合适的抗生素控制感染，防止心衰恶化。日常生活应注意限制饮食中的盐含量。根据气温适当增减衣物，尽量减少呼吸道感染。在病情允许的情况下鼓励病人参加体育锻炼。最后，治疗过程中应密切随访和观察生命体征，尤其要监测血钾的变化以及时发现和治疗药物的不良反应。

参考文献
1. Coca, A., et al., The impact of different echocardiographic diagnostic criteria on the prevalence of left ventricular hypertrophy in essential hypertension: the VITAE study. Ventriculo Izquierdo Tension Arterial Espana. J Hypertens, 1999. 17(10): p. 1471-80.
2. WB, K., Prevalence and natural history of electrocardiographic left ventricular hypertrophy. Am J Med, 1983. 75 (suppl 3A):4±11.
3. Khan, N.A., et al., The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 - therapy. Can J Cardiol, 2008. 24(6): p. 465-75.
4. Mancia, G., et al., 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, 2007. 28(12): p. 1462-536.
5. Hunt, S.A., et al., ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure): developed in collaboration with the American College of Chest Physicians and the International Society for Heart and Lung Transplantation: endorsed by the Heart Rhythm Society. Circulation, 2005. 112(12): p. e154-235.
6. Bangalore, S., et al., Beta-blockers for primary prevention of heart failure in patients with hypertension insights from a meta-analysis. J Am Coll Cardiol, 2008. 52(13): p. 1062-72.