痤疮治疗的新经验、新疗法及其展望.pdf

me-l ln k e d 【，i n I p s e r s the z m t-J I -r n mt o l，l 9 9 7，(5)：2 9 7 7 B a r a d a FA At H t r e s晒 D s J Se t a l An l S 1 i n L 呲 r n【1 w“h t r l a I】0 n o f S m ml t i tr o d v 【e wit h d l a t t i*i t*m1 l、l_-I _山 珊t t e ,t h r i t i s R h m【9 8I 2 4(【01：【2 3 6-I 2 4 4 8 S p r l o n l P E，L i cJ r g P C，K a l l e n b e r g G M S e r o l o g i c i rmr k e a c t iv i t y in S L E I J lp u s，l 9 9 5，4：8 6 9 1 1 l 0 1l p n D，J u b?ADa v is P T c l in i c a l I l-L l 1 删 1川 H“p mfil i n p 曲 曲 S I F l p u s I 9 9 3 2(【1 I 5】9 l 0 fi mc h e z 一 蚰e m J，【w HA，F0 s AH，H l l t i l i l?-1 a n _1 _ 1，|h 1 R N P a lr fi R o s s _ A a n d蛐l l _ L s B c x t m t a l l k f l U(I m l l ig i d e 1【e d b y e t r r v r a e in k e d 1 m 1 I n 0 s 0 r k n【a 洲 v 6 t h e(j 1 L1 r S I J 2 ,a mh t4 u s瑚硝帅 1 9 9 6 3 9(6)：O 5 5 O 1 1 P u v o s t Tr，Wa ts o n R蜘 瑚 O。Br i m S I I mI(e t the m山一 H()(A)I，0 I n u m 1 o f p a t i w i th -u T L|u I1 f a c 1 a c ma m v e【刘 一d i j Am A c a d D e r r r o l，】，3 5t 2n】4 7 1 6 9 1 2 yu k i k o h,lmu n o r e s p t ms e s to S s _ A 5 2 _ k Da且 n r l 6 0 _ k r h u 。mI1 Io B 5 0-k Da i m t e l n I n e o f J n l t s t h 蚋 Ld J Ie r l h e tv a t t Hr J】-T J l-lI 2 0 1 4 2【51：9(8 9】2 3 Ia r 皿I k Ch-e l s k a M，B l -z M，J a l th s k a S I S c I一 7 0 m u i tr o d 1 m n mr k e r o f s)s l e l c kBr J F a,r a t o l，1(I8 6 1 J 5(4l：3 9 3 4 0I 4 Re e i H e，m E(k l d s le i n R，c _ l a l l c ia I thfl r e n L i nt h ef r e l M，l It-rI r|T 1 l“l a u“】i e s h ah 6t H Rh e u m 1 9 9 2 3 5 l 2 1 2【6 2】8 5 m BR h e l n M Gn n 蛐 d H，e t a l C l i n ic a l s i i i fi e l t i H )a J x a n t i n d u l l l；j 1 d e t e n mJ 1 l l l y i n u n u n b bt t i n g i In d I m li l Ll r l l l mu：i p i i a th i n T f r mn p a t i e n ts,w i l h c o n m：t i v e t i s s u e d i s e a Cl i n l l l 1 I【9 8 9，7 5 1 1)l 8-2 4 6 i：,k fi tht S-A k k l MMin *r i r，H a l 1 l I p P t ll 嵯a t t ib o d yI o a n l l _ r n u c l e；e p r e i n 籼 潮l j ，l n e dHe 1 1 I】e 击 a A n k e r f o r a 【o f n s w J th；1 e r s l l iJ a l p u h l s ma t y fi t m i s r t h r i t i P,h 删，1 9 8 3，2 6 t 5)：6 1 3 4-6 7 t r L B a r l m I P H_ et iv i t v o f c h u g i n d l n u dl _ t i l Mi tA(t w s l 圳 o f 【m J P a 3 mp t c(n a t ie p a t i tml s Ar lh fi t i s H I 【9 8【，2 4(7)：9 2 7-9 3 1 痤疮治疗 的新经验、新疗法及其展望；差 霉 皮 肢 舸究 所 萋 盖掌 薹 -编 译 摘要介 绍维 A酸治疗痤疮 的新 经验、局部治疗痤 疮的新型维 A酸类及争 反式维 A酸的新剂型，并就米诺环 素、阿奇霉素、激素及光疔等治疗瘴疮的新疗法以及指导治疗痤疮的新的研究成果进行了阐述。关键词痤疮 疗 法 一、维 A酸类(一)口服 l 3 一 顺维 A酸：1 应用指征：包括对传统治疗 无效 的严乖结 性、囊肿性、炎症性痤疮患者及轻度痤疮患者有以 F 指征者：常规 I-I 服及外 用抗生 素 6个月后痤疮 改善 不到 5 0 者；瘢痕性痤疮；固痤疮导致明显精神压力 者；常规治疗期间或治疗后 明显加重者 2 间歇疗 法：研究 者们认为问歇给 予巾等剂 的 l 3 一 顺维 A酸可提高痤疮患者 的依从性及减少药 物用量，是对有选择的成人痤疮患者 _ 1 全剂量疗法 的经济替换疗法，选择标 准鹿包括 以而部 为丰的轻 度痤疮(L d s 评分低于 1 分)，炎症性损害少 j 2 O 个 皮脂分泌率正常。在 8 0例用常规抗生素治疗 3 个或更多疗程无效或治愈后很快复发的轻剑 中度的 成人痤疮患者中 对病情进行 L 法评分 并于 l 3 一顺维 A酸 0 5 m k t l，每 4周眼药 1 周达 6个月 结果 7 5 例患者完成试验，痤疮损害及严重性较 治疗 前明显减轻，其 中 8 8 患者痤疮缓解，治疗后 1 2个 月瘅疮仍明显改善；然而 3 q 患者病情复发，以躯干 部为主的痤疮患者(7 3)复发率明显高于以面部为 主的患者 3在老年患 者中的应用：用 l 3 一 顺维 A酸治疗 l O例老年(年龄 5 6 7 5岁 平均 6 7 5岁)痤疮患者 5例轻度痤疮及 5 例 中度痤疮，其中 1 例开始治疗时 予 h n g k g d，结果导致严重唇炎、鼻出血、血清 廿油 i酯及胆【嘲 醇升高 接下来的患者用低剂量 0 2 5 ra g k g d 6个月 治疗能很好耐受，其中 6倒患者治疗 至第 3 4个月时病情基本缓解，其余患者在治疗至 6个月时缓解，随访 3年 l 0 例患者中有 l 例在 l 1 个 月后复发。废研究显示低 剂量的 1 3-顺维 A酸可能 足较少 见的老年痤疮患者中有用的治疗选择。4 新发现的副作用：1 9 9 8年 2月，1 3 一 顺维 A 酸说明书 列出的一条新的副作用“精神错乱：1 3 一 顺维 A酸 叮引起抑郁 精神病及罕有 自杀倾向、自杀 维普资讯 http:/ 企图及自杀，停用 l 3 一 顺维 A酸尚 够 需进一步评 估病情 尚不 j 确其机制”。这是以美 国食品 与药物 管理局(F t)a)自 1 9 8 2年 9月到 1 9 9 7年 5月接收到 的 2 o例 自发的事件为根据的。全世界 8 0 0万接受 1 3 匣 维 A酸治疗 的患者 中有 J 2例 自杀 在报道的 抑郁患者中，略高于 5 0 患者有与抑郁相关的精神 病个人或家族史或 抑郁相关的疾病或 同时使用 町 能与抑郁相关 的药物，有些患者抑郁症状在停药后 消失 再用药复发 尚无证实 1 3-顺维 A酸与抑郁 之间的因果关系的文献 获悉 1 3 一 顺维 A酸 心情 改变(脾气变坏)之间的联 系已有很长一段 时间，但 这条警告强调了该 潜在副作用，尤其是在有抑郁病 史的高危人群中 对骨的影响：在两个 独立性研 究 中，患者用 1 3 一 顺维 A酸 0 5 m g 1 O m g k ff d 5 6 个月 两组 中 l 3 一 顺维 A酸治疗前后均用双能量 x线吸收骨密度仪测定骨矿物质，并在其中部分患 者中测定骨代谢指标如血清钙、骨钙素、2 5 一 羟维生 素 D及 1，2 5 一 羟维生素 D、I 型胶原的羧基末端前肽、骨特异性碱性磷酸 酶及尿钙、尿羟脯氨酸 其 中一 个试验在治疗前后未观察到骨 代谢指标 的改变 另 一个试验观察到部分患者骨代谢指标在 1 3-顺维 A 酸治疗 5 天时暂时减低，1 4 天内恢复到正常低线，认 为无临床意义，未见到明显骨矿物质改变。两个实 验均证实 1 3 一 顺维 A酸治疗痤疮一个疗程不e f 起体 内钙离子平衡及骨代谢指标的持续性 改变()外用维 A酸：1用于局部治疗痤疮 的新型维 A酸类：有j 之 资 料同类文献中已有报道 此从简述之：阿达帕林 是一种合成的具有维 A酸样活性的萘芬酸衍生物 可能它与全反式维 A酸在分子水平上的作用机制不 同可以解释阿达帕林较满意的耐受性 除 0 1 阿 达帕林凝胶外，0 1 阿达 帕林溶 液 已可用于 治疗 瘴疮 00 1 他扎 罗丁凝胶较 0 0 5 他扎 罗 J 凝 胶在减少痤疮损害数 目方而更有效。外用他扎罗 r 的副作用包括红斑、瘙 痒、烧灼感 及刺痛感 副作用 与剂量相关 主要为轻到中度 2 争反式维 A酸的新剂型：0 1 全反式维 A 酸凝胶微球是为改善外用争反式维 A酸的耐受性而 应用新型递送 系统设计的一种剂型 该 系统 由直径 约为 l O t u n 2 5 t m l 大孔珠构成的多孔丙烯酸盐共聚 物中心体组成 全反式维 A酸被结合到这 海绵状 球 卜，在一段时间内持续释放，这种赋形剂可使外用 药物通过在皮肤表面及皮脂腺大 量储存而更多地靶 向递送至皮肤上层，从 I ii 减少刺激 几 个用赋形剂 对照的临床试验结果显示 0 1 全反式维 A酸凝胶 微球在减轻挫疮的炎症性、非炎症性 及总的皮损数 目方面疗效 明显优于赋形剂 红斑、脱屑、烧灼感及 瘙痒感在开 始治疗数周 内达高峰 随后减轻、在尤 痤疮敏感性皮肤妇女及正常人面部的对照试验表明 0 1 全反式维 A酸凝胶微球较 0 1 全反式维 A酸 霜耐受性好而刺激性小。0 1 全反式维 A酸凝胶 微球与 0 1 全反式维 A酸霜治疗痤疮疗效 的比较 尚未建立。全反式维 A酸也被溶人多元醇前聚物 一2(P P _ 2)的液态多聚化合物 中 可制备 0 0 2 5 霜及 凝胶 由可通过在表皮上层及皮脂腺储存药物而调 节外用药递 送的多 聚大分子组成。从理论上讲 限 制药物移人表皮深层可减少全反式维 A酸 的刺激。数个比较试验的结果显示 在治疗轻到 中度痤疮 中 含 P P-2的全反式维 A酸制剂与全反式维 A酸 的商 品化制剂疗效相同 斑贴试验及在皲裂面部的比较 研究证明，禽 P P 一 2的 0 0 2 5 全反式维 A酸凝胶 较 目前使用的 0 0 2 5 全反式维 A酸凝胶刺激性较小，而含 P P-2与不含 P P-2的全反式维 A酸霜剂的耐受 性相同。二、抗生素()米诺环素：米诺环素是治疗痤疮最有效 的 抗生素之一，但米诺环素也具有潜在 的危险，包括：大脑假瘤、色素沉着(皮肤、巩膜及骨)、自身免疫性 肝炎、血清病样反应、药物性狼疮。故而警告患者及 时报告与治疗有关 的任何 症状，并在随 方中围绕潜 在副作用观察有关症状，检查皮肤、巩膜及L=l 腔以发 现色素沉着 的出现 在医生的高度警惕下，米诺环 素可被安全而有效的用于治疗痤疮 米诺环素是一种易穿透皮脂腺 的亲脂性药物，易穿透血脑屏 障，有引起大脑假瘤综合 征的潜在危 险 在一个神经 一 眼咨询 中心进行的 一项 回顾性研 究中，回顾 l1 2例与米诺环素治疗有关 的大脑似瘤 综合征患者，这些患者接受米 诺环素 5 0 m g2 0 0 mg f 治疗痤疮，治疗时间 自不足 1 周至 1年 最常 见的 症状为头痛(7 5)、短暂性 视力障碍(4 1)、复视(4 1)、搏动性耳鸣(1 7)及眩晕 和呕吐(2 5 1 1 2 例患者中 9例(7 5)在治疗开始后 8周 内发展 为有 症状 的大脑假瘤综合征 2 例患者 1 年后出现症状 1 例患者无症状，在常规眼科 检查 中发现视神经乳头 水肿 除 l 例患者 外，其余 给 予乙酰唑胺治疗 以降 维普资讯 http:/ 低颅内压经过 1 年的随访，停用米诺环 素后 术见 复发，但其 中 3 例有实质性残余视野丧失 t 二)阿奇霉素：阿奇霉素是红霉素的 9 一 甲 衍 生物 组织半衰期长达 6 8小时，可有效抑制细胞 内 病臆苗，它对炎症组织有亲和力，并可渗透人细胞 内 对痤疮丙酸杆菌有 效 阿奇霉素 特非那 1 及 荼碱无药物间相互作用 胃肠道 副作用较小，引起念 珠菌性阴道炎的发生率低 具有较高的安全性。阿 奇霉素已被成功地用于治疗痤疮 有人 回顺 了 7 9 例痤疮患 者对抗 生素治疗 的疗 效 患者服用 四环 素、红霉素、米诺环素及多西环素常规剂量，每 l J 分 次给药 阿奇霉素 2 5 0 m g d 每周 3次用于常规抗 牛 素治疗无效或不耐受的瘴疮患者。结果不同药物治 疗组痤疮炎症性损害在 4周 内均明 显歧善 阿 奇霉 素在减轻炎症性损害 中略优于其它药物(8 5 7 对 7 7 1)，但无统计学差异。阿 奇霉素副作J _ f=I 较轻，能较好地被患者耐受。三、激素治疗 诺孕酯一 炔雌醇是首先经 F D A同意用于治疗痒 疮的低剂量口服避孕药 在 2个各涉及 2 5 O 例女件 中度痤疮 的达 6个月的随机安慰剂对 照试验 中 诺 孕酯一 炔雌醇治疗痤疮的疗效明显优于安慰剂，术 明显的副作用。口服避孕药 的最常 见副作用 为头 晕、恶心、出血、体重增加及胸部触痛，少 见而严重的 副作用包括高 血压、血栓性静脉 炎及肺栓塞。四、光疗 联合应用蓝一 红光照射 可通过光动 力学破坏痤 疮丙酸杆菌及减轻炎症反应而对痤疮有较好的疗 效 且 口 避免 L l v的潜在放射性危害、痤疮丙酸杆菌 可 产生 内源性卟啉，其主要成分是粪卟啉，粪卟啉 l J I 丰要吸收 4 1 5 i m l 波长 的可见光，从而在蓝色可 见光 照射后口 J 产生光动力学反应 在体 外，用监 色n r 光照射痤疮丙酸杆菌显示其内源性细菌卟啉的光激 发、单线态氧(s i e t o x 3 e n)产生及细菌被破坏 理 论上蓝色光是对痤疮丙酸杆菌内源性 I1 啉的卡要 光 活化波【乇，但蓝色光适皮椿度很浅：红色光对光活化 卟啉效果较差，1 日 透皮深度较深 且通过影响肥大细 胞释放细胞因子jf Ij 具有抗炎活性最近 的一项单 肓 对照研 究 比较 混 合应用 蓝色光(4 1 5 ra n)及红 色 光(6 6 F I I U)与单纯应用蓝色光对轻到中度矬疮的疗效，并以冷白光及 5 过氧化苯甲酰作为阴件 及阳性对 照一结果治疗组均有效，但联合应 蓝一 红光疗效优 圈 匡生崖蛙 弱 筮 1 ：算 2 7 盎苤 蜘 于单纯应用蓝光 副作用轻微机制可 能星抗菌及 抗炎两者的综合，除光动 力学损害瘦疮丙酸杆菌外，该治疗可能直接减轻炎症反应 五、治疗展望：从实验到临床(-)细胞 因子的致粉 刺作用：l】一 1 是由淋巴 细胞和角质形成细胞(K C)受到 不同刺激 后产 生的 一种炎症因子。研究者们已在体外用人的毛囊皮脂 腺片段建立模型研究毛囊 的过度角化(粉刺形成 的 关键部分)。G a y 等发现给毛囊片段中增加 I L l a引 起 与粉刺中所见相类似 的过度 角化。I L 一 1 a诱导 的 过度角化可被 l L l 受体拮抗 剂所 阻断 认为皮脂 分泌率的改变或相应的成分改变可刺激并促进 I 1 一 l e e 自基底 K C释放，从而刺激粉刺形成 从治疗 的 观点来说，阻断细胞 因子如 I L-1的释放或阻断其在 皮脂腺囊上的作用的制剂将对治疗痤疮有效(一)毛囊皮脂腺单位中的雄激素代谢：1 毛囊漏斗下部 的 5 一 还原酶活性：5 一 还原酶 为睾酮向二氢睾酮(I)T H)的转化所必需 D T I 调 节 皮脂的分泌量 将 自元痤疮的人中分 离的完整毛囊 漏斗下部均质化，测定 5 a 一 还原 酶活性，5 a 一 还原酶 的 l型同工酶在均质化的毛囊 漏斗下部有活性，且 在毛囊漏斗下部的 K C中活性高于 自=毛 囊 之间的表 皮培养的 K C。提示毛囊漏 斗下部 K C较 表皮 K C有 较高的产生雄激素的能力。是否局部产牛的雄激素 影响毛囊角化尚待研究。2 皮脂腺 巾 5 a 一 还原酶活性：瘴疮好 发部化皮 肤皮脂腺 中的 5 a 一 还原酶活 性较非痤疮好发部何高 51 0倍，主要 为 l型 5 a 一 还原酶，表 明 5 a 一 还原酶 的 I 型同工酶在 人类皮肤中 占优势，并 且其活性集 中于皮脂腺 尤其是 在痤疮好发部位(如面部)的皮 肤 中，而且，痤疮好发部位 的皮脂腺具有局部产生雄 激素的内在潜能，这种增高的产 牛雄激素 的能力可 能在疰疮的发生中起作用。临床研究证 日 月I型 5 a 一 还原酶抑制剂可降低血清 D T H 如果皮脂的产生主 安由 D T H介导，5“一 还原酶抑制剂 町能将在痤疮的 抬疗 中自益 参考文献 1 T h l hlu【d DM l】1 竹 a r d e r 哪n g t h e r a p i e s T m md C l i n 2 0 0 0 1 8(I)：6 3 7 I 2 F e ma l d z Ob r e g o n A C A z i fl m x n y e i n K F1 h ef，删 H n e I n t J，)r r 】lm0 f 3 3 0 O 3 9(J 1：4 5-5 0 3(k m i f D WJ(H J l J I V P h o lo t h e r p y a n df Br J D e mmt o l，2 0 0 O，】4 1(51 K 5 5-g 5 6 维普资讯 http:/