生物制剂治疗中克罗恩病患者...蛋白_白蛋白比值的临床研究_张晓晓.pdf

1586现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12诊疗技术生物制剂治疗中克罗恩病患者血清 C 反应蛋白/白蛋白比值的临床研究张晓晓1，张旭1，梅俏2，胡乃中2，张爽1【摘要】目的探讨生物制剂治疗中克罗恩病(CD)患者血清 C 反应蛋白(CP)/白蛋白(ALB)比值(CA)的变化及其临床意义。方法纳入 68 例生物制剂治疗中 CD 患者和 68 例缓解期 CD 患者，检测所有入选者血清 CP、ALB 和血沉(ES)，计算出 CA，并与 CD 患者主要临床内镜特征行相关性分析。结果生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平高于缓解期组(0.854 1.001 mg/g 对 0.347 0.406 mg/g)，组间差异有统计学意义(P 0.05)。生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平与病变部位、CDAI 评分、SES-CD 评分、营养风险相关(P 0.05)，与年龄、疾病行为、肛周病变、术后 utgeerts 评分等不相关(P 0.05)。结论生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平增高，与病变部位、CDAI 评分、SES-CD 评分、营养风险相关。【关键词】克罗恩病;生物制剂转换治疗;C 反应蛋白/白蛋白比值中图分类号:574 1文献标志码:ADOI:10 3969/j issn 1672 2159 2022 12 021作者单位:1 233000 蚌埠医学院附属蚌埠市第三人民医院消化内科;2 安徽医科大学第一附属医院消化内科通信作者:张旭，E-mail:992036043 qq com基金项目:安徽省自然科学基金(1808085QH237)克 罗 恩 病(Crohn s disease，CD)是 炎 症 性 肠 病(inflammatory bowel disease，IBD)的一种主要亚型，可累及全消化道造成慢性肉芽肿。IBD 病情具有难以预测、复发缓解交替等特点1 2，因此早期发现 IBD 疾病活动对后续治疗具有重要影响，可预防并发症，改善患者预后和生活质量3 4。目前的研究已确定黏膜愈合是疾病缓解和预后改善的重要标志5，内镜检查是判断黏膜愈合的准确方法，因此目前内镜是诊断和评估 CD 活动度的标准检查6，而肠道准备和侵入性检查过程带来的痛苦体验使患者接受度较低，且易受到其他因素影响7。血清 C 反应蛋白(C-reactive protein，CP)/白蛋白(albumin，ALB)比值(CP/ALB ratio，CA)是一种具有成本效益的基于炎症和营养状况的非侵入性生物标志物8，已有研究9 11 显示 CA 与 CD 疾病活动及预后有关。目前国内 CA 在 CD 患者中的研究资料相对有限。本研究通过检测生物制剂治疗中 CD 患者 CA，并与 CD 主要临床内镜特征行相关性分析，旨在明确生物制剂治疗中 CA 水平的变化情况及其临床意义。1资料与方法1 1研究对象收集 2021 年 6 月至 2022 年 6 月生物制剂治疗中 CD 住院患者 68 例，诊断和治疗均依据 2018 年中华医学会消化病学分会制订的标准12。纳入标准:多次(3 次)使用生物制剂治疗的 CD 患者，生物制剂疗效不佳且准备生物制剂转换治疗者;入院后生物制剂治疗前完成 CP、ALB 等常规生化检查及结肠镜检查者。排除标准:合并恶性肿瘤、血液病、淋巴瘤、糖尿病、慢性肝病、自身免疫病及免疫缺陷、急性感染性肠炎、溃疡性结肠炎、肝肾功能不全等其他疾病;3 月内应用糖皮质激素、免疫抑制剂者;1 周内服用阿司匹林和/或NSAIDS。同期收集 68 例缓解期 CD 患者作为对照组。本研究经我院伦理委员会审查通过，并取得患方知情同意。1 2资料收集所有患者入院治疗前空腹抽肘静脉血 4 mL，离心后分离血清，采用全自动生化分析仪检测血清 ALB、CP，并计算CA 水平。同期完成对照组 CA 数据收集。收集 CD 患者临床资料及结肠镜检查报告结果。营养风险筛查采用NS2002 进行评分13。CD 蒙特利尔分型、Best 的 CD 活动指数(Crohns disease activity index，CDAI)均依据 2018 年中华医学会消化病学分会制订的标准12。采用 CD 简化内镜评分(Crohns disease simplified endoscopic score，SES-CD)评估患者黏膜愈合情况，0 2 分为黏膜愈合，2 分为黏膜未愈合14。有肠段切除史的 CD 患者用术后 utgeerts 评分15。1 3统计学分析应用 SPSS 26 0(IBM，New York)统计学软件进行数据分析。计量资料以(珋x s)表示，计数资料以 n(%)表示，组间比较采用2检验。采用 Spearman 等级相关检验行相关性分析。P 0.05 认为差异有统计学意义。2结果2 1生物制剂治疗中 CD 患者主要临床内镜特征68 例生物制剂治疗中 CD 患者，男 49 例，女 19 例，平均年龄 31.01 9.96 岁。CD 患者中非狭窄非穿透型、狭窄非穿透型、穿透型分别占 38 例(55.9%)、23 例(33.8%)、7 例(10.3%);缓解期(150 分)、轻度活动期(150 220 分)、中现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No121587度活动期(221 450 分)、重度活动期(450 分)分别占 10例(14.7%)、18 例(26.5%)、28 例(41.2%)、12 例(17.6%);有肛周病变 35 例(51.5%)，无肛周病变 33 例(48.5%);有肠段切除史 17 例(25.0%)，无肠段切除史 51例(75.0%)。SES-CD 评分在 0 32 分不等，缓解期(2 分)占 4 例(7.8%)，轻度活动期(3 6 分)占 17 例(33.3%)，中度活动期(7 15 分)占 21 例(41.2%)，重度活动期(16分)占 9 例(17.6%)。有肠段切除史的 17 例 CD 患者术后utgeerts 评分 0 分占 1 例(5.9%)，1 分占 1 例(5.9%)，2 分占 1 例(5.9%)，3 分占 5 例(29.4%)，4 分占 9 例(52.9%)。有营 养 风 险 占 45 例(66.2%)，无 营 养 风 险 占 23 例(33.8%)。CD 确诊距第一次应用生物制剂的间隔时间 2 168 个月不等。对照组 68 例，男 47 例，女 21 例，平均年龄34.75 11.71 岁。组间在性别、年龄方面的差异无统计学意义(P 0.05)。2 2CA 水平比较生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平显著高于健康对照组(0.854 1.001 mg/g 对 0.347 0.406 mg/g)，差异有统计学意义(P 0.05)。2 3生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平与主要临床内镜特征的相关性分析生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平与 CD 病变部位、CDAI 评分、SES-CD 评分、营养风险相关(P 0.05)，与年龄、疾病行为、肛周病变、术后 utgeerts 评分等不相关(P 0.05)。见表 1。2 4CA 与 CDAI 评分、SES-CD 评分的相关性分析CA 与 CDAI 评分、SES-CD 评分均存在正相关性，其相关系数分别为 0.559、0.662，差异均具有统计学意义(P 0.05)。见图 1、2。图 1CA 在 CDAI 评分组间比较图 2CA 在 SES-CD 评分组间比较表 1生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平与主要临床内镜特征的相关性分析主要临床内镜特征nCA 水平(mg/g)r 值P 值蒙特利尔分型(岁)1640658 085717 40530833 09980077053440111026 1124蒙特利尔分型大肠受累80447 0694小肠受累220980 070502480042小肠大肠均受累381086 1166蒙特利尔分型非狭窄非穿透380982 1009狭窄非穿透230620 098000850492穿透70923 1031肛周病变有350752 084500400743无330949 1132CDAI 评分缓解期100485 0669轻度活动期180584 072502630030中度活动期281055 0965重度活动期121073 1208SES-CD 评分缓解期40239 0238轻度活动期170617 082403680008中度活动期211055 0812重度活动期91286 1260术后 utgeerts 评分(分)490725 1005350646 074521010803650150110223010021营养风险有451066 105103980001无230440 07572 5CP、ES 和 CA 诊断生物制剂治疗中 CD 患者疾病活动的效能分析CP、ES 和 CA 的 AUC 分 别 为 0.688、0.696 和0.752。见图 3。3讨论CP 和 ALB 主要由肝脏合成，分别称阳性和阴性急性期蛋白，常用于炎症过程的评估。CP 不仅广泛用于 IBD 炎症活动度评估，在预测复发评估及改变治疗策略中也显示出一定潜力16。既往研究17 18 发现 CP 升高与 IBD 患者生物制剂谷浓度降低和 IFX 失应答相关，可作为生物制剂治疗后IBD 疾病活动的监测指标。ALB 不仅是营养水平指标，炎症反应也影响 ALB 合成19。Berends SE 等研究20 显示体重、ALB 和抗肿瘤坏死因子(Anti-tumor necrosis factor，TNF)抗体1588现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12图 3CP、ES 和 CA 的 OC 曲线水平对 TN 药物动力学发生改变，影响疗效。CA 是一种基于炎症和营养状况的新型无创生物标志物21。Qin G 等22 研究显示 CA 对判断 CD 疾病活动度有预测价值，男性中更显著，推测女性激素可能在基于性别的差异中发挥重要作用。Chen YH 等8 研究发现 CA 对活动性 CD 的最佳截断点为0.43，敏感性为75.8%，特异性为92%，CA 的 AUC 为0.925显著高于 ALB，提示 CA 与 CD 患者疾病活动度的相关性更强。本研究显示生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平高于对照组，CA 的 AUC 为 0.752 均高于 AUCCP0.688、AUCES0.696，提示 CA 水平增高可能与生物制剂疗效不佳、存在持续的疾病活动及不良预后有关10，且 CA 对生物制剂治疗中 CD 患者疾病活动的诊断效能较血清 CP、ES 更佳。本研究进一步行生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平与主要临床内镜特征的相关性分析，结果示生物制剂治疗中 CD患者 CA 水平与病变部位、CDAI 评分、SES-CD 评分、营养风险相关。小肠大肠均受累的 CD 患者 CA 水平明显高于小肠受累，后者亦明显高于大肠受累患者，可见 CA 水平随病变累及部位的变化而变化，提示其在 CD 疾病累及范围评估中可能有一定临床应用价值。同时生物制剂治疗中不同疾病严重程度的 CD 患者间 CA 水平亦存在显著性差异23，以CDAI 评分重度活动期最高，缓解期最低，轻度、中度介于两组之间;以 SES-CD 评分不同疾病严重程度的 CD 患者间 CA水平也得到类似 CDAI 评分的结果，提示生物制剂治疗中 CD患者 CA 水平在一定程度上可反映临床和内镜评估肠道病变严重程度。此外，存在营养风险者的 CA 水平亦明显增高，推测可能与生物制剂治疗中 CD 患者病情控制不佳，致营养物质吸收减少，在机体能量需求增加和疾病本身因素的协同下致 CD 患者发生营养风险有关，可最终影响疾病的临床结局24 25。但本研究结果示生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平与年龄、疾病行为、肛周病变、术后 utgeerts 评分等不相关。综上所述，生物制剂治疗中 CD 患者 CA 水平明显增高，且其水平与 CD 患者病变部位、CDAI 评分、SES-CD 评分和营养风险相关。较高的 CA 水平可反映 CD 患者病情控制不佳，为后续优化治疗提供一种无创、简便、价廉的参考指标。参考文献 1向丽园，张发明 克罗恩病的自然史及其干预后的演变J 胃肠病学，2020，25(6):367-372 2GajendranM，LoganathanP，CatinellaAP，etalAcomprehensive review and update on Crohn s diseaseJDisMon，2018，64(2):20-57 3Magro F，Gionchetti P，Eliakim，et alThird EuropeanEvidence-based ConsensusonDiagnosisandManagementofUlcerative Colitis Part 1:Definitions，Diagnosis，Extra-intestinalManifestations，Pregnancy，Cancer Surveillance，Surgery，andIleo-anal Pouch DisordersJ J Crohns Colitis，2017，11(6):649-670 4Gomolln F，DignassA，AnneseV，etal3rdEuropeanEvidence-based Consensus on the Diagnosis and Management ofCrohns Disease 2016:Part 1:Diagnosis and Medical ManagementJ J Crohns 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PT、IN、Fib、PT%在两组间的差异存在统计学意义(P 0.05)，且黏膜愈合组低于非黏膜愈合组。黏膜愈合组治疗后指标除了 TT、APTT，其余指标PT、IN、Fib 和 D-Dimber 均低于治疗前，PT%高于治疗前(P 0.05)，在与黏膜愈合相关的四个指标中 Fib 诊断效果较好，其曲线下面积为 0 703。结论PT、IN、Fib、PT%能在一定程度上判断克罗恩病肠道黏膜是否愈合，且 Fib 的诊断效能较好。【关键词】克罗恩病;黏膜愈合;凝血指标中图分类号:574;446文献标志码:ADOI:10 3969/j issn 1672 2159 2022 12 022作者单位:450000 郑州大学第一附属医院消化内科通信作者:王红，E-mail:wanghong0930163 com基金项目:河南省医学科技攻关计划(SBGJ2018036)克罗恩病(Crohns disease CD)是一种病因尚未明确的慢性炎性肉芽肿性疾病，可累及全消化道，多见于末端回肠和结肠。内镜检查是诊断和判断克罗恩病治疗效果的重要手段，消化道黏膜的节段性炎症、纵行溃疡和鹅卵石样外观是其典