自身免疫性肝炎.docx

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、高-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点。近年来由于相关临床经验的累积、实验室诊断技术的发展以及肝活检的普及，使得我国AIH检出率逐年增高。2010年美国肝病研究学会（AASLD）进一步更新了AIH的诊断和治疗指南（AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology 2010;51:2193-2213）。笔者结合我国患者特点尝试对该指南进行解读，解读内容为个人观点，仅供参考。上海仁济医院消化内科马雄自身免疫性肝炎的诊断标准与方法AIH的诊断基于其相应临床症状与体征、实验室生化、免疫指标异常（血清AST或ALT，免疫球蛋白IgG或-球蛋白升高）、血清自身抗体阳性（ANA、SMA、抗LKM-1或抗LC-1）以及肝脏组织学（界面性肝炎）等依据。此外，诊断AIH前需排除其他可导致慢性肝炎的病因，如：病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性等（表1）。（I类，B级）诊断那些临床表现、实验室生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例时，建议使用AIH诊断评分系统进行综合评估（表2）。（IIa类，B级）表1 IAIHG1999年自身免疫性肝炎描述性诊断标准特征明确可能肝组织学中度或重度的界面性肝炎，伴或不伴小叶性肝炎或中央区-汇管区桥接坏死，但需不伴胆管病变或明确的肉芽肿或其它提示不同病因的主要病变同“明确”栏血清生化检查血清转氨酶的任何异常，特别是（非排除性的）血清碱性磷酸酶不显著升高。血清a1-抗胰蛋白酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常同“明确”栏，但如果Wilson病被排除后，可包括血清铜和铜蓝蛋白浓度异常的患者血清免疫球蛋白总血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的1.5倍血清球蛋白或g-球蛋白或IgG浓度超过正常上限的任何升高血清抗体血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度大于1：80。较低的滴度（特别是抗LKM-1）在儿童中有显著意义同“明确”栏，但滴度为1：40或以上。这些血清抗体阴性，但也包括其它特定的抗体阳性者病毒标志物现正感染的甲、乙和丙型肝炎病毒标志物阴性同“明确”栏其它致病因素平均酒精摄入量少于25g/天。最近无已知的肝毒性药物服用史酒精摄入量少于50g/天，最近无肝毒性药物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停用药物后持续存在肝损害，摄入较多酒精的患者或最近服用肝毒性药物的患者也可包括在内 IAIHG 1999年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统性别女性+2HLADR3或DR4+1ALP（正常上限倍数）：AST（或ALT）（正常上限倍数）的比值3-2其他免疫性疾病甲状腺炎、结肠炎等+22.0+3其他特异性自身抗体阳性SLA, LC-1, ASGPR, pANCA+21.5-2.0+21.0-1.5+11:80+3肝脏组织学检查界面性肝炎+31:80+2主要为淋巴细胞+11:40+1肝细胞呈玫瑰花结样改变+11:400结样改变-5AMA阳性-4胆管改变-3肝炎病毒标志物阳性-3其他改变-3阴性+3肝损药物史有-4对治疗的反应完全+2无+1复发+3平均酒精摄入量15可能 10-1560g/天-2治疗后评分：确诊 17可能 12-17缩写：ALP：碱性磷酸酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；IgG：免疫球蛋白G；ANA：抗核抗体；SMA：抗平滑肌抗体；LKM-1：抗肝肾微粒体型抗体；AMA：抗线粒体抗体；SLA：抗可溶性肝抗原；LC-1：抗肝细胞胞浆I型抗体；ASGPR：抗去唾液酸糖蛋白受体抗体；pANCA：核周型抗中性粒细胞胞浆抗体；HLA：人类白细胞抗原国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG) 1999年更新的AIH诊断积分系统具有良好的敏感性和特异性，尤其适用于具有复杂表现、非典型性AIH患者的诊断。但该系统过于复杂，难以在临床实践中全面推广。2008年IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统则可方便地在日常临床工作中使用。我们课题小组在一项总数为405例慢性肝病患者（其中1型AIH127例）的临床研究中得出简化积分系统在中国1型AIH人群中的敏感性、特异性分别达到90和95。但对自身抗体滴度和/或IgG水平低的患者容易漏诊，因此，建议在不典型患者中联合使用复杂和简化标准进行诊断（Journal of Hepatology 2011, 54:340-347.）。另一个重要方面是，AIH的诊断是一个排除性诊断，又是一个综合性诊断，需结合患者临床特点、自身抗体、免疫球蛋白水平和组织学特点进行综合考虑。肝脏组织学检查对于AIH的确诊至关重要。在日常临床工作中须加强与检验医师和病理科医师的沟通，这将有益于AIH的诊断和治疗。对于那些常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测至少包括抗可溶性肝抗原（SLA）和非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）的其他血清学指标。（I类，B级）对于AIH合并多种内分泌功能障碍的患者，建议检测其AIRE（自身免疫调节因子）基因是否存在特征性突变以排除APECED（自身免疫性多内分泌障碍念珠菌病外胚层营养不良）综合征。（I类，C级）依据自身抗体的AIH分类AIH根据自身抗体的不同被分为两型：ANA和SMA阳性者为1型AIH；抗LKM-1和LC-1阳性者为2型AIH。分型的意义在于临床观察中总结相应特征或血清学同质性。建议常规检测抗LKM-1，从而避免漏诊2型AIH。（IIa类，C级）2型AIH多见于儿童，而1型AIH可见于各年龄段。我国AIH患者以中老年女性为多，病情相对较轻。而年轻女性患者病情较重，治疗应答相对较差，病情进展较快，初诊时肝硬化发病率较高。诊断难点6. 对于所有病因不明的急性或慢性肝炎患者，包括急性重症肝炎在内均需考虑AIH的可能。（I类，C级）7. 糖皮质激素治疗3个月无应答的成人患者建议行胆管造影检查以排除原发性硬化性胆管炎（PSC）。（IIb类，C级）8. 所有儿童AIH患者及AIH合并炎症性肠病（IBD）的成人患者均建议行胆管造影以排除PSC。（I类，C级）AIH诊断困难的关键因素是缺乏一个敏感性和特异性的自身抗体。ANA广泛见于AIH的临床表现谱较广，从慢性肝炎到急性重症肝炎均可发生。诊断时不需6个月以上的病程。以急性和暴发性发病时，免疫抑制剂的使用至关重要。大多数AIH对免疫抑制治疗应答良好，因此，在应答不佳时需回顾病史，排除其他可能的诊断如：PSC等。临床上需注意，1/3的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者存在低滴度的ANA，须注意鉴别，肝活检可明确诊断。四、治疗指征9. AIH免疫抑制治疗指征包括： 血清AST或ALT水平10倍正常上限（ULN）； AST或ALT至少5 ULN且-球蛋白至少2 ULN； 肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现。（I类，A级）10. 对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者可考虑行免疫抑制治疗，但治疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险。建议治疗前转诊至肝病专科。（IIa类，C级）11. 对于轻微或无疾病活动的AIH患者和非活动性肝硬化AIH患者，无需免疫抑制治疗，但应长期密切随访（如每隔36月随访一次）。（IIa类，C级）大多数AIH患者对免疫抑制治疗应答良好，而免疫抑制治疗可显著改善重度AIH患者的预后。总体原则是，患者肝内炎症（界面性肝炎甚至桥接样坏死）越重，越易进展至肝硬化，这些患者越需要治疗。临床倾向于对病情较轻的患者也进行免疫抑制治疗，因为有资料表明，这些患者也可进展至肝硬化。当然，对于非活动期AIH，密切随访是关键。血清转氨酶水平并不是判断AIH患者病情轻重的敏感指标。因此，肝组织学对于判断治疗指征非常重要。我们对121例成人AIH患者的治疗应答进行了3年以上的随访，发现2年和3年的生化应答率（血清转氨酶和免疫球蛋白恢复正常）分别达67.9%和86.5%。血清转氨酶水平在治疗3个月内恢复正常者获得生化缓解的几率为其他患者的5.9倍（未发表资料）。12. 对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压）的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗。（III类，C级）13. 硫唑嘌呤在以下患者中禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC2.5109/L或血小板50109/L），或已知有巯基嘌呤甲基转移酶活性完全缺乏者。（III类，C级）14. 无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗。（I类，C级）糖皮质激素和硫唑嘌呤作为AIH的标准治疗药物均有不同程度的副作用。这也是需要我们进行疗效风险评估和个体化治疗的关键所在。应注意观察硫唑嘌呤的毒副作用，特别是骨髓抑制的发生。对于本指南中关于仅在严重血细胞减少者（WBC2.5109/L或血小板50109/L）中禁用硫唑嘌呤的建议，需小心掌握。临床上对于WBC3-2其他免疫性疾病甲状腺炎、结肠炎等+22.0+3其他特异性自身抗体阳性SLA, LC-1, ASGPR, pANCA+21.5-2.0+21.0-1.5+11:80+3肝脏组织学检查界面性肝炎+31:80+2主要为淋巴细胞+11:40+1肝细胞呈玫瑰花结样改变+11:400无上述表现-5AMA阳性-4胆管改变-3肝炎病毒标志物阳性-3其他改变-3阴性+3肝损药物史有-4对治疗的反应完全+2无+1复发+3平均酒精摄入量15可能 10-1560g/天-2治疗后评分：确诊 17可能 12-17