药理-学抗心律失常药.doc

第二十二章　抗心律失常药
第一节 　心脏的电生理学基础
一、正常心肌电生理
（一）心肌细胞膜电位
1、静息膜电位：呈内负外正的极化状态（约为-90 mv）
2、动作电位:
（二）快、慢反应细胞
1、快反应细胞：心房肌、心室肌细胞、 希蒲氏细胞
2、慢反应细胞：窦房结和房室结细胞
AP特点：
① 0相除极主要由L-型Ca2+电流（慢钙电流）介导，
② 除极速度慢，传导速度慢，振幅小,
③ 静息膜电位低（负值较低，-40~-70mv）。
④ 静息膜电位不稳定，易产生4期自动除极化，自律性高。
（三）自律性：
窦房结细胞、房室结细胞、希普氏细胞
4相缓慢自动除极
快反应细胞由Na+内流决定
慢反应细胞由 Ca2+内流决定
（四） 传导性
1、心肌细胞AP 0相去极化速率决定传导性的快慢
2、膜反应性：心肌细胞AP 0相上升最大速度（Vmax）与膜电位水平之间的函数关系
3、膜反应性高低是决定传导速度的重要因素
高 → 传导快；低 → 传导慢，易受到药物的影响
（五） 有效不应期（effective refractory period,ERP)
ERP说明:
Na+通道重新开放的最短时间，ERP/ APD大，意味着心肌不起反应时间延长
第二节 心律失常发生机制
（一） 折返（冲动传导障碍）
1．单纯性传导障碍
2．折返 （reentry）：指一次冲动下传后，又可顺着另一环路折回再次兴奋原已兴奋过的心肌。
3、可分为解剖性和功能性折返两种
解剖性折返：
1）存在解剖学环路
2）环路中各部位不应期不一致
3）环路中有传导性下降的部位
4、产生折返的条件：
①解剖或生理学环形通路；
②单向传导阻滞；（功能性）
③回路传导的时间足够长，折回的冲动（功能性）
落在原已兴奋心肌的不应期之外；（功能性）
④相邻细胞ERP不均一
（二） 自律性增高（冲动形成障碍）
1、自律性增高
1）引起自律性增高的因素：
① 4相自动除极速度加快（Na+、Ca2+内流加快）；
② 最大舒张电位变小（抑制3相K+外流）；
③ 阈电位下移；
④ 交感神经活性增高，心肌缺血导致的细胞内失钾、低血钾（血钾过低，心脏在复极过程中K+外流减少）
2、后除极和触发活动
后除极 （afterdepolarization）： 在一个AP后，产生一个提前的除极化。后除极（冲动形成障碍）
特点：频率较快，振幅较小，呈振荡性波动，膜电位不稳定，易促发异常冲动发放，发生心律失常
分为:早后除极(EAD)迟后除极(DAD)
心律失常发生机制
1、 冲动形成障碍
①正常自律性改变 窦房结
②异常冲动发生 房室结和普氏纤维
③后除极 早后除极和吃后除极
2、 冲动传导障碍
①单纯性传导障碍
②折返
（三） 离子靶点假说
第三节 　抗心律失常药的基本作用机制及分类
一、抗心律失常的基本作用机制
针对形成异常 ：1、 降低自律性：2、 减少后除极:
针对传导异常：延长有效不应期（消除折返）
1、 降低自律性：
1） 减慢4相自动除极速率：抑制4相Na+内流或Ca2+内流--→ 自律性↓
2） 增大最大舒张电位：促进K+外流---增加最大舒张电位--→自律性↓
3）提高动作电位的发生阈值
4）延长APD：阻滞K+外流，主要延长ERP
2、减少后除极
早后除极：Ca2+内流↑所致 －钙拮抗药
迟后除极：C内Ca2+过多和短暂Na+内流－钙拮抗药 + Na+通道阻滞药
3、 消除折返
(1） 改变传导性
① 加快传导→取消单向阻滞，如：苯妥英钠: 促K+外流→加速复极--传导↑
② 减慢传导→单向阻滞变为双向阻滞，如：奎尼丁：抑制Na+内流--Vmax↓--传导↓
（2）延长ERP－－消除折返
a. ERP↑﹥APD↑→绝对延长
b. ERP↓﹤APD↓→相对延长
c. 促使邻近细胞ERP的不一（长短不一）趋向均一
二、 抗心律失常药物的分类
Vaughan Williams分类法
Ⅰ类——钠通道阻滞药
Ⅰa类 适度阻滞钠通道:奎尼丁、普鲁卡因胺
Ⅰb类 轻度阻滞钠通道:利多卡因、苯妥英钠
Ⅰc类 明显阻滞钠通道:氟卡尼、普罗帕酮
Ⅱ类β肾上腺素受体阻断药:普萘洛尔
Ⅲ类延长APD药:胺碘酮
Ⅳ类钙拮抗药:维拉帕米
第四节 　常用抗心律失常药
Ⅰ类——钠通道阻滞药
Ⅰa类药　适度(-)Na+通道,(-)K+和Ca2+通道
↓ 0相Na+内流----传导速度↓
↓ 4相Na+内流----自律性↓
↑钠通道失活后恢复开放所需的时间---↑ ERP及APD
一、奎尼丁 （quinidine）
（ Ⅰa类 广谱抗心律失常药）
药理作用
1、降低自律性↓4相除极速度，↑阈电位
治疗量 ：
① 心房肌、心室肌、普肯耶f —自律性↓
② 对正常窦房结： 不明显
③ 窦房结功能不全时：明显抑制
中毒量：增加4相去极斜率—自律性↑
2、 减慢传导:心房肌、心室肌、普肯耶纤维
抑制快钠通道—0相Na+ 内流↓—0相去极速度↓ — 传导↓— 单向阻滞变为双向阻滞— 消除折返
3、延长ERP(有效不应期)：(-)3相K+外流，延长心房、心室、普肯耶f的APD 和ERP，消除折返
4、对植物神经的影响：阻断M-R---抗胆碱；阻断α-R—心率加快（反射性）
临床应用：广谱
1、预防和转复心律：房颤、房扑、室上性和室性心动过速---电转律术后防止复发
2、频发性室上性和室性早博
不良反应：
1、胃肠道反应
2、金鸡纳反应：轻者：听力↓、耳鸣、视力模糊、胃肠不适；重者：复视、神志不清、谵妄、精神失常
３.心脏毒性(严重)
治疗量→Q-Tc↑，＞50%为中毒症状
高浓度→窦房阻滞、房室阻滞、室速、室颤、心脏停搏（奎尼丁晕厥）(普肯耶纤维出现异常自律性↑)
４、 奎尼丁晕厥或猝死(偶见)
表现：患者意识丧失，四肢抽搐，呼吸停止，出现阵发性室上性心动过速，室颤而死
原因：过量,心室内弥漫性传导障碍及Q-Tc过度↑→尖端扭转型心律失常（室颤前室性心动过速）
抢救措施：
⑴立即人工呼吸，胸外心脏挤压，电除颤
⑵药物抢救：
① ivgtt异丙肾上腺素
② 阿托品：HR＞110次/分
③ 乳酸钠：pH↑→促K+进入细胞→↓血钾浓度
【药物相互作用】
1、与苯巴比妥、苯妥英钠合用－效↓
2、与血管舒张药、α-R(-)药、硝酸甘油合用 →严重体位性低血压
3、与地高辛合用：↓地高辛的肾清除率
4、与双香豆素、华发林合用→出血

Ⅰa类 普鲁卡因胺 Procainamide 广谱
【药理作用】：特点（与奎尼丁比较）
1 膜稳定作用≈奎尼丁
2 抗胆碱作用微弱
3 不阻断a受体
【临床应用】：广谱抗心律失常
1 房扑和房颤: ＜ 奎尼丁
2 室性心动过速: ＞ 奎尼丁
3 急性心肌梗死，口服可预防室性心律失常（猝死）的发生
【不良反应】：较奎尼丁少且轻，长用：红斑狼疮样反应

Ⅰb类 利多卡因（ lidocaine）
抑制Na+内流 < 促进K+外流；轻度阻滞钠通道；主要作用于普肯耶纤维、心室肌
【药理作用】
1、↓普肯耶纤维自律性
① 促进K+外流—最大舒张电位↑—自律性↓
② (-)4相Na+内流--自律性↓
2、改变传导性
⑴治疗浓度无影响
⑵细胞外高K+时---传导↓ 急性心梗首选
⑶血K+降低---传导↑
⑷大量高浓度（10μg/ml）传导↓
3、 相对延长不应期--- 取消折返
↓2相Na+内流，↑ 3相K+外流－ APD、 ERP↓
抑制Na+内流 < 促进K+外流
ERP↓ <APD↓
【临床应用】
各种室性心律失常
1 室性心律失常--室性早搏、室性心动过速、室颤首选
2 急性心肌梗死或强心苷中毒所致室速或心室纤颤
【不良反应】
1 CNS：嗜睡、头痛、视力模糊、抽搐、惊厥、呼吸停止
2 II III度房室传导阻滞禁用
3 眼震颤是利多卡因毒性的早期信号

Ⅰb类 苯妥英钠（phenytoin ）
特点：
1 自律性:促K+外流---普肯耶f自律性↓
2 缩短ERP：普肯耶f和心室肌—加快传导
3 与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，加快房室结传导
4 用于室性心律失常（尤强心苷中毒所致）

IC类 普罗帕酮（propafenone)
特点：
1、减慢传导（心房、心室和普肯耶f）；
降低自律性（浦肯野f） ；
延长ERP
2、阻断β受体和Ca2+通道（轻度）
3、用于室性和室上性心律失常
4、房室传导阻滞、加重心衰、Bp↓，不宜
与其他抗心律失常药合用

Ⅱ类 b-受体阻断药：普萘洛尔 (propranolol)
【药理作用】
1、降低自律性：窦房结、房室结、普肯野f
2、减慢传导：↓0相Ca2+内流→↓房室结传导；
↓Na+内流→ ↓浦肯野纤维传导
3、延长ERP：房室结、浦肯野f
【临床应用】
1、窦性心动过速：首选
2、室上性心律失常：房颤、房扑、阵发性室上速
3、心梗
4、室性心律失常：运动、情绪激动引发者
【不良反应】窦性心动 过缓、房室传阻；心衰、哮喘；降低Bp，反跳现象

Ⅲ类 延长APD药（胺胺碘酮 ( amiodarone 乙胺碘呋酮)）
[药理作用]
1、降低自律性：窦房结、浦肯野f
2、减慢传导速度：房室结、浦肯野f
3、延长APD和ERP：心房和浦肯野f
4、阻断α、β受体
【临床用途】广谱
1、房扑，房颤及室上性心动过速较好
2、室速、室颤、室早疗效好，长期po可防止复发，↓猝死率
【不良反应】
1、消化道反应：恶心、呕吐、肝功能异常等
2、心脏抑制：窦过缓，房室传阻，Q-T长； 阿托品无效
3、角膜微结晶沉淀：停药消失
4、严重：间质性肺炎 可形成肺纤维化 ；激素治疗
5、 甲状腺机能紊乱：甲亢或甲减

Ⅳ类—钙拮抗药：维拉帕米 (Verapamil ）
【药理作用】阻断L-型慢钙通道
1.↓自律性:窦房结、房室结 （缺血心室、普f ) (-)4相Ca2+内流
2.↓传导性:房室结 (-)0相Ca2+内流
3.↑ERP：窦房结、房室结
[临床应用]
1、阵发性室上性心动过速：首选
2、房室结折返所致室性心律失常　好
3、急性心梗、心肌缺血、强心苷中毒－室早　有效

其他类----腺苷（Adenosine）
激活腺苷受体（A受体）
1、缩短APD、 ↓自律性： （＋）心房 、房室结、心室 K+通道
2、延长房室结ERP： （－）L-型钙通道
3、 用于：迅速终止折返性室上性心率失常
[不良反应]
1.最常见：面部潮红、呼吸困难、胸痛和胸部压迫感
2.iv过快－ 窦性停搏、窦性心动过缓
习题
1.胺碘酮（ ）
A.延长APD,阻滞Na+内流
B.缩短APD,阻滞Na+内流
C.延长ERP,促进K+外流
D.缩短APD，阻断β受体
E.缩短ERP，阻断α受体
2. 属于Ic类的抗心律失常药是：（ ）
A奎尼丁 B利多卡因 C普罗帕酮 D胺碘酮 E维拉帕米
3.具有抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛作用的药物是：( )
A奎尼丁 B利多卡因 C普奈洛尔 D硝酸甘油 E氢氯噻嗪
4下列对心房颤动无治疗作用的药物是：
A利多卡因 B普奈洛尔 C强心苷 D奎尼丁 E维拉帕米

用药选择
一、根据心律失常类型选药
1、窦性过速：β－R阻断药（首选）；也可用维拉帕米
2、房颤、房扑:电转律术后用奎尼丁；普罗帕酮；胺碘酮
3、阵发性室上性心动过速:维拉帕米；普萘洛尔；胺碘酮；奎尼丁
4、房性早搏：β受体阻断药、维拉帕米、地尔硫卓、I类
5、室性早博：偶发，无症状者不需治疗;急性心梗所致-----利多卡因;强心苷中毒所致-----苯妥英钠;其他原因所致-----普鲁卡因胺；胺碘酮
6、阵发性室性心动过速：利多卡因；普鲁卡因胺；美西律
7、心室纤颤：利多卡因；普鲁卡因胺
二、严格掌握适应症、熟悉特点、毒性,特别注意本类药物多伴有负性肌力:明显心脏扩大、心功不良、BP↓－慎用、禁用
三、剂量个体化
四、联合用药：但不宜盲目，同类药或潜在不良反应相同时不宜合用