中药的有效性安全性.pdf

中药及中成药临床 应用的安全性与有效性中药及中成药临床 应用的安全性与有效性南京中医药大学 刘汉清 教授（博士生导师）南京中医药大学 刘汉清 教授（博士生导师）（国家执业药师认证专家 国家药品价格评审专家 中华中医药学会全国中药制剂学会副会长国家执业药师考试大纲与应试教材编审委员 江苏省药学会药剂专业委员会副主任）（国家执业药师认证专家 国家药品价格评审专家 中华中医药学会全国中药制剂学会副会长国家执业药师考试大纲与应试教材编审委员 江苏省药学会药剂专业委员会副主任）江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN中药与中成药在临床药疗中具有极其 重要的地位和作用。药物用得好，可以药到病除；用得不 好，不仅于病无补，还可能导致不良反 应，以至增添新病。中药及中成药临床应 用中的有效性和安全性缺一不可，尤其是 安全性问题，历来备受关注。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN为确保中药及中成药临床应用 的安全性与有效性，必须掌控好药 品从研发、注册、生产到流通、使 用等各个环节，同时要充分发挥药 品零售环节中执业药师的作用，提 高药学服务质量。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN一、对中药及中成药安全性 问题的回顾与传统认知一、对中药及中成药安全性 问题的回顾与传统认知（一）近年来中药及中成药安全性问题的回顾（一）近年来中药及中成药安全性问题的回顾药物是一把双刃剑，在发挥治疗作用的 同时，也可能影响机体的正常生理活动，甚至 导致严重的不良反应，发生中毒事件。近些年 来，中药及中成药也出现了许多安全性问题，而且有明显逐年增多的迹象。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN19151994年年80年间，在年间，在110种医药期刊中 有关中药中毒和不良反应的报道累计病例种医药期刊中 有关中药中毒和不良反应的报道累计病例6061 个，个，其中，50年代以前26例，60年代147例，70 年代398例，80年代2217例，1991年1994年的 4年中就有3273例，呈急剧攀升趋势。国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心2003年收到不良 反应报告年收到不良 反应报告36852份，其中份，其中10%为中药不良反应。截止为中药不良反应。截止2004年年5月，世界卫生组织（月，世界卫生组织（WHO）共 收到有关草药的可疑不良反应报告就达）共 收到有关草药的可疑不良反应报告就达11716份。份。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN影响较大的国内外中药安全性问题事件影响较大的国内外中药安全性问题事件?日本小柴胡汤事件日本小柴胡汤事件?千里光事件千里光事件?云南白药中毒致死事件云南白药中毒致死事件?鱼腥草注射液被停用事件鱼腥草注射液被停用事件?马兜铃酸事件马兜铃酸事件?含砷、汞中药安全性事件含砷、汞中药安全性事件 江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（二）关于中药及中成药安全性与有效性 问题的传统认知和中药毒性理论（二）关于中药及中成药安全性与有效性 问题的传统认知和中药毒性理论1.关于中药及中成药安全性与有效性的传统认知关于中药及中成药安全性与有效性的传统认知中医用药对中药毒性历代是有充分认识的?“神农尝百草，日遇七十毒”?神农本草经根据药物有毒无毒分为上中下三品，下品即指有毒药材，不可多服久服?历代发明炮制毒性药材技术，达到降毒祛毒目的?对中药用量的归纳，如“细辛不过钱”?对配伍如“十八反”的总结等 江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN只是到了近代，由于诸多原因，出现中 药及中成药安全无毒的片面论调，以至乱用、滥用的错误，导致近年来中药及中成药不良 反应病例不断增加，严重中毒病例屡屡发 生，甚至过去被认为完全无毒的人参、甘草 等也有引起不良反应，甚至死亡的惨痛教训。有毒无毒是中药药性理论的重要组成部分，正确认识中药的毒性很关键。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN正确认识、全面掌握中药有毒无毒的理论，对指导临床合理用药有着重要意义。要弄清中药 有毒与无毒的内涵，首先必须从文字学入手，弄 清“毒”字的本意。汉代许慎说文解字，第一篇下 云：“毒，厚也毒，厚也。”清代段玉裁在说文解字注，第 一篇下注云：“毒毒兼善恶之辞兼善恶之辞，尤祥兼吉凶，臭兼香臭也。”2.正确认识中药毒性理论2.正确认识中药毒性理论 江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN也就是说，所谓“毒，厚也”的厚，其本意 应该是一个中性形容词厚，其本意 应该是一个中性形容词，表示“多也”、“重也”、“剧也”、“峻烈也”等。据此推之，“恶而厚”可 谓之为毒，“善而厚”也可谓之为毒。语言是 不断发展的，时至今日“毒”字的含义已转化为 多指“恶而厚”（害），而极少指“善而厚”（好），所以，大多数人只知道“毒”字有“恶”的含义，却不知道其为中性形容词，表示“多 也”，“厚也”等，还有善的含义。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN中药的毒性有广义和狭义之分。狭义的毒或有毒，有广义和狭义之分。狭义的毒或有毒，即单指药物对人体 的伤害。一般来说，凡有毒的药物，大多 性质强烈，作用峻猛，极易毒害人体，常 用治疗量幅度较小或极小，安全性低。用 之不当，药量稍有超过常用治疗量，即可 导致不良反应。药如砒石，千金子，巴 豆，芫花，乌头，马钱子等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN广义的毒或有毒广义的毒或有毒，具体有二：药物的总称。药物的总称。“是药三分毒是药三分毒”，即指凡药 均可谓之为毒药。正如明代类经明代类经卷十二 云：“毒药者，总括药饵而言，凡能除病者，皆可称之为毒药凡能除病者，皆可称之为毒药”；卷十四又云：“凡可辟邪安 正者，皆可称之为毒药。凡可辟邪安 正者，皆可称之为毒药。”药物的偏性。药物的偏性。凡药必有偏性，有偏性 才可称其为药。每种药物都具有各自的偏 性，或散或收，或升或降，或寒或热，或补 或泻，或润或燥等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN药物之所以能治疗疾病，就在于它具有某 种或某些特定的，有别于其它药物的偏性。药物之所以能治疗疾病，就在于它具有某 种或某些特定的，有别于其它药物的偏性。临 床医生每取其偏性，以祛除邪，调节脏腑功 能，从而纠正阴阳之盛衰，调整气血之紊乱，最终达到愈病疾、强身健体之目的。药物或药 物的偏性，对人体有双重作用，既能祛邪疗 疾，使阴阳失衡的病体恢复阴阳平衡；又能造 成伤害，偏性导致阴阳失衡。药物或药 物的偏性，对人体有双重作用，既能祛邪疗 疾，使阴阳失衡的病体恢复阴阳平衡；又能造 成伤害，偏性导致阴阳失衡。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN某些药物性质比较平和，常用治疗量幅度较大，安全系数较高，临床应用时，只要合理对证，当常 量或稍大于常量应用时，不会损害人体，但大量应 用则可对人体造成伤害，如大黄苦寒，功能泻热通 肠，若常量应用可治火热上攻或热结便秘，而大量 或超大量应用则伤阳败胃；人参味甘而微温，功能 补气生津，益智安神，若常量应用可治气虚欲脱及 气津两伤等证，而大量或超大量应用则可引发滥用 人参综合征，轻则火热上炎、口鼻出血，重则兴奋 狂躁，乃至于死亡等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN另一部分则偏性甚弱偏性甚弱，作用平和作用平和，即使大量或超 大量应用，也不会对人体造成伤害，如浮小麦、山药、茯苓、赤小豆、薏苡仁等药食两用之品药食两用之品。根据中药毒性大小及作用强弱常分为大毒（或云 剧毒）、有毒（或云常毒、）小毒、无毒等四个 标准。其中大毒者，力最强，如砒霜、巴豆、斑 蟊等；常毒者，力次强，如牵牛子、硫黄等；小 毒者，力较强，如花椒、吴茱萸、细辛等；无毒 而偏性突出者，力亦较强，如生地黄、蒲公英、大青叶等，无毒而偏性不突出可作为食物常用。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN二、关于中药及中成药安全性 与有效性的现代理念二、关于中药及中成药安全性 与有效性的现代理念（一）毒性成分与临床用药的安全性及有效性（一）毒性成分与临床用药的安全性及有效性含不含有毒成分，是判断药物毒性的主要依 据之一。不同毒性中药其毒性成分不同，中毒症 状也有差异，常见的毒性中药有：含不含有毒成分，是判断药物毒性的主要依 据之一。不同毒性中药其毒性成分不同，中毒症 状也有差异，常见的毒性中药有：江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN1含乌头碱类中药：含乌头碱类中药：主要有川乌、草乌、附子、雪山一支篙等，病人中毒后表现为恶 心，呕吐，腹痛，腹泻，头昏眼花，口舌及 四肢发麻，继之瞳孔散大，视觉模糊，呼吸 困难，手足抽搐，烦躁不安，心悸，血压下 降，最后表现为呼吸、循环衰竭。2含莨菪碱类中药：含莨菪碱类中药：主要有洋金花、天 仙子、闹洋花、华山参，病人中毒后表现为 颜面潮红，口干咽燥，烦躁不安，瞳孔散 大，幻觉，呼吸困难，甚至惊厥，昏迷等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN3含番木鳖类中药：含番木鳖类中药：主要有马钱子，病 人中毒后最初表现为四肢轻微抽搐，咀嚼肌 及颈部肌肉有抽搐感，咽下困难，精神不安 或失常，然后出现强直性痉挛，严重时呼吸 麻痹而死亡。4含秋水仙碱类中药：含秋水仙碱类中药：主要有山慈姑、光慈姑等，病人中毒后表现为电解质紊乱，酸中毒，肾小管坏死，急性肾功能衰竭等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN5含氢氰酸类中药：含氢氰酸类中药：主要有苦杏仁、桃仁、白果等，病人中毒后表现为头痛，眩晕，恶心，呕吐，呼吸困难，紫绀，昏迷抽搐等。6含吗啡类中药：含吗啡类中药：主要有罂粟壳、阿片 等，病人中毒后表现为昏迷，呼吸深度抑制，瞳 孔极度缩小呈针尖样，血压下降，紫绀等，严重 时因呼吸麻痹而死亡。7含强心苷类中药：含强心苷类中药：主要有夹竹桃、洋地 黄、蟾酥等，病人中毒后表现为食欲不振，恶 心，呕吐，头痛，色视模糊，心律失常等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN8含马兜铃酸类中药：含马兜铃酸类中药：主要有关木通，马兜铃、广防己、朱砂莲、寻骨风等，病人中毒后表现为乏 力，消化道症状，多尿，夜尿，同时伴有肾小管功能 障碍。9含毒性蛋白类中药：含毒性蛋白类中药：如巴豆中的巴豆油主要 含有毒性球蛋白，能溶解红细胞使局部细胞坏死；如 蓖麻子中蓖麻毒蛋白，能损伤肝肾，溶解红细胞，并 对呼吸中枢，血管运动中枢有麻痹作用。10含金属类中药：含金属类中药：如砒霜、雄黄含有砷，急性 中毒者出现口腔、胃肠道黏膜水肿、出血、坏死等；轻粉、朱砂含有汞，中毒后出现精神失常，胃肠道出 血，急性肾功能衰竭等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN一般来说，有毒的药物必含有毒成分，而含有毒成分的药物，整体并不一定显示有 毒。一般来说，有毒的药物必含有毒成分，而含有毒成分的药物，整体并不一定显示有 毒。中药的毒性成分与整体毒性，既有内在 联系，又有差异。有的中药在有毒成分存在的同时，还含 有某些相应的拮抗成分，如人参皂苷B、C 有溶血作用，但人参皂苷A则有抗溶血作 用，故人参总体并不显示溶血作用。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN有的中药，所含糖类、维生素C、某些蛋白 质及胶质等成分又有程度不同的缓解毒性作用。有的中药，虽含有毒成分，但因含量微 小，作为整体时中药往往不显示毒性，如甜杏 仁、桃仁、郁李仁等。在判定某味中药是否有毒时，除注意研究 其是否含某种毒性化学成分外，还应从整体角 度去研究它是否能毒害人体。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（二）中药与中成药不良反应 发生机理的初步探讨（二）中药与中成药不良反应 发生机理的初步探讨中药与中成药不良反应发生的机理比较复杂，可简单归结为甲型和乙型两类。甲型不良反应是由 于药物药理作用增强所致，与剂量无关，这种不良 反应可以预测，发生率高，但死亡率低；乙型不良 反应与正常药理作用无关，是一种异常反应，通常 难以预测，常规药理实验不能发现，发生率虽低，但死亡率高。甲型不良反应是由 于药物药理作用增强所致，与剂量无关，这种不良 反应可以预测，发生率高，但死亡率低；乙型不良 反应与正常药理作用无关，是一种异常反应，通常 难以预测，常规药理实验不能发现，发生率虽低，但死亡率高。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN1.甲型不良反应发生机制 甲型不良反应发生机制 药动学因素 药物的吸收药动学因素 药物的吸收 多数药物口服后，吸收的量和 速度会影响药物不良反应的发生。脂溶性药物 容易在肠道内吸收，在较短的时间里就达到较 高的血药浓度，从而引起甲型不良反应。非脂 溶性药物在消化道里吸收不规则，不完全，个 体差异大，给予同样剂量，在某些病人还没有 出现疗效时，另一些患者已发生不良反应。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN药物的分布 药物的分布 药物在循环中分布的量和范 围受局部血流量和药物穿透细胞难易的影 响，与血浆中药物游离型、结合型也密切相 关。循环中血浆蛋白含量相对稳定，与药物 的结合部位和结合容量都是有限度的，随着 药物量的增加，血浆蛋白结合达饱和，略增 加药量，就可使血中游离型药物剧增，导致 药效增强或毒性反应。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN如服用血浆蛋白结合率为99的双香豆素后，再服用结合率为98的保泰松，由于保泰松与蛋白 亲和力高于双香豆素，保泰松可将双香豆素从蛋白 结合中置换出来，使双香豆素被游离，从而使血中 的双香豆素成倍增加，使其抗凝血作用增强而导致 出血；同样，老年人、病程较长的慢性病人、长期 处于营养不良状况的患者，可因血中蛋白含量降低 而增加不良反应发生率。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN不同药物对人体不同器官、组 织细胞的亲和力是不一样的，从而 可引起不同的不良反应。例如氯喹 对黑色素有高度亲和力，可高度蓄 积在含黑色素的眼组织中，从而引 起视网膜变性。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN药物的代谢 药物的代谢 药物代谢主要在肝脏 中进行，第一阶段主要进行氧化、还原 或水解，第二阶段进行葡萄糖醛酸化、乙酰化、甲基化等，在肝细胞内质网 中，药物经微粒体氧化酶进行氧化。药 物的氧化速率主要取决于基因遗传，个 体之间有很大差异。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN某些药物代谢存在酶促作用或酶抑作 用。药物的酶抑作用可抑制肝微粒体酶的 氧化作用，因而导致某些经肝氧化代谢的 药物产生甲型不良反应。神经递质、激素 和某些维生素主要通过与特异受体结合，从而发挥药理作用。个体间的受体不但在 数量上不同，而且受体的敏感性也可受其 他药物的影响。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN药物的排泄 药物的排泄 大多数药物主要经肾脏 排泄。婴儿、老年人、肾脏疾病患者 等，由于肾小球滤过功能不足或减退，使这些药物从体内的排泄不畅，药物在 体内的滞留时间延长，血药浓度维持在 较高的水平，从而引起甲型不良反应。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN体内离子平衡因素 体内离子平衡因素 有些药物不良反应的发生是由于干扰了体内 的离子平衡。例如强心苷通过抑制Na、KATP 酶，增加心肌细胞内的Ca而产生正性肌力作用，使心肌收缩力加强；当中毒量的强心苷严重抑制 Na、KATP酶，可引起细胞内的Na、Ca明显增 加，使细胞内Ca超负荷。过量的Ca可引起细胞内 Ca释放和再摄取的自发循环，并可诱导产生由Ca 携带的内向电流，引起后去极，这是强心苷中毒 引起心律失常的原因之一。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN受体调节异常因素 受体调节异常因素 受体除对机体生理和生化过程的调节作用以 外，受体本身也受多种激素乃至生理、药理和病理 的调节。受体的数量和质量总是处在动态平衡状态。如长期用受体拮抗剂可致受体的高反应性、超敏性 或向上调节，突然停药可引起反跳反应，使病情加 重或恶化。再有，受体功能的异常可能是某些疾病 发病的原因，如胰岛素抵抗性糖尿病就可能与胰岛 素受体的自身免疫性衰减有关。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN2.乙型不良反应发生机制 乙型不良反应发生机制 药物因素 药物因素 不良反应因制剂中未除尽的杂质或因制剂辅 料，或化学合成中产生的杂质，或药品在贮藏保 管、运输过程中的化学变化产物所致，不是药物 有效成分本身引起。如我国发生的梅花K药害事 件，即由四环素的降解产物差向四环素和脱水差 向四环素（分别是四环素的70倍和250倍）引起 的乙型不良反应。又如青霉素的过敏反应，主要 由于其分解或降解产物青霉噻唑酸、青霉烯酸等 与机体血浆蛋白结合形成抗原而引起。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN 机体因素 机体因素 患者体内在遗传、新陈代谢、酶系统方面存在一 些异常或缺陷，一般情况下不能被发现，一旦接触某 些药物以后，就会暴露出来，出现一些不良反应。有 些人红细胞内葡萄糖6磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺 乏，服用常规剂量磺胺类药物或伯氨喹后，容易出现 溶血性反应。有些患者肝细胞内缺乏乙酰化酶，使体 内乙酰化过程减慢，服用异烟肼后容易引起多发性神 经炎和维生素B6缺乏症，氯霉素可诱发再生障碍性 贫血，口服避孕药能引起胆汁淤积性黄疸等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN 其他因素 其他因素 因病人因素而引起的乙型不良反 应应还涉及到免疫学等方面。大多数 药物过敏性反应可归类为乙型不良反 应。此外，不少药物能诱发癌症或有 致畸作用，有些化学物质为突变源。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN三、中西药联用的安全性与有效性三、中西药联用的安全性与有效性科学合理的复方配伍或联合用药，有的 确能发挥协同作用，提高疗效；有的则可消 除或延缓耐药性或克服药物偏性，降低药物 毒副反应，能收到单纯中药或西药难以达到 的治疗效果。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN不合理的中西药联用，有的可能直接产 生毒性成分，有的可能影响其体内吸收、分 布、代谢和排泄过程，使药物疗效降低，以 致产生毒性，引起各种不良反应，甚至危及 生命。如有的中药或中成药可直接或间接抑 制或诱导药物代谢酶，而影响联用药物的体 内浓度与作用;也有的可直接或间接地影响 药物相互间在体内的分布等等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（一）导致毒副作用增加的有（一）导致毒副作用增加的有1二类药物毒性相类似二类药物毒性相类似,合并用药后出现毒副 作用的同类相加。合并用药后出现毒副 作用的同类相加。如地榆、虎杖、五倍子等含鞣质 的中药与四环素、利福平等西药，二者均有肝毒性。2产生有毒的化合物产生有毒的化合物。雄黄、信石等中药材 含硫化砷，此类中药材及其制剂牛黄解毒丸、六神 丸等与硝酸盐、硫酸盐同服，在体内硫化砷可能被 氧化成有毒的三氧化二砷，可引起砷中毒。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN3 中药增加西药的毒副作用。中药增加西药的毒副作用。如杏仁、桃仁、白果等含氰苷的中药可加重麻醉、镇 静止咳药如硫喷妥钠、可待因等的呼吸中枢 抑制作用，使副作用增加，严重的可使人死 于呼吸衰竭；又如麻黄，含钙离子的矿物药 石膏、海螵蛸等能兴奋心肌而加快心率，增 强心脏对强心苷类药物的敏感性而增加后者 对心脏的毒性。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN4加重或诱发并发症，诱发药源性 疾病及过敏反应。加重或诱发并发症，诱发药源性 疾病及过敏反应。鹿茸、干草具有糖皮质 激素样成分，与刺激胃粘膜的阿司匹林等 水杨酸衍生物合用，可诱发消化道溃疡；板蓝根、穿心莲、及鱼腥草注射液、鹿茸 精注射液等与青霉素G配伍使用会增加过 敏的危险。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN5改变体内某些介质成分含量或环境也能增 加毒副作用。改变体内某些介质成分含量或环境也能增 加毒副作用。某些中药能促进单胺类神经介质的释 放，与单胺氧化酶抑制剂合用可使毒副作用增加，严重时可致高血压危象。如麻黄、中药酒剂与痢特 灵、优降糖、灭滴灵等；含钾离子高的中药如扁蓄、金钱草、丝瓜络等与留钾利尿药安体舒通、氨苯碟 啶等合用可引起高血钾症；含有机酸类中药山楂、乌梅、五味子等能酸化体内环境，与磺胺类药合用 降低其溶解度而在尿中析出结晶，引起血尿；与呋 喃坦啶、阿司匹林、消炎痛等联用可增加后者在肾 脏的重吸收而加重对肾脏的毒性。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（二）导致药效降低的有（二）导致药效降低的有1中西药联用发生化学反应发生化学反应出现沉淀、形成络 合物、螯合物、缔合物等，而降低药物的吸收而降低药物的吸收。如 含生物碱的中药黄连、黄柏、麻黄等与金属盐类、酶制剂、碘化物合用会产生沉淀；含鞣质的中药与 酶制剂的酰胺或肽键形成氢键缔合物。2中西药联用发生中和反应、吸附作用而使 药物失效。发生中和反应、吸附作用而使 药物失效。如含有机酸的中药与碱性西药以及含生 物碱的中药与酸性西药合用时会出现中和反应；而 煅炭的中药其很强的吸附作用可使酶类制剂和生物 碱类西药失效。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN3中西药合用可因药理作用拮抗、作用 受体竞争等因素引起药效降低。药理作用拮抗、作用 受体竞争等因素引起药效降低。如麻黄及其制 剂的中枢抑制作用；麻黄也能竞争性阻碍降压 药进入交感神经末梢而使降压效果降低。4中西药合用时因一方能加快另一方的 代谢速度，缩短半衰期，降低血药浓度而降低 疗效。一方能加快另一方的 代谢速度，缩短半衰期，降低血药浓度而降低 疗效。如中药酒剂就能加快苯妥英钠、甲苯磺 丁脲、苯巴比妥、华法林等的代谢速度。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN四、特别关注中药注射液及具有肾毒性 中药临床应用的安全性四、特别关注中药注射液及具有肾毒性 中药临床应用的安全性（一）关于中药注射液临床应用安全性与有效性问题的讨论（一）关于中药注射液临床应用安全性与有效性问题的讨论中药注射液具有药效迅速，作用可靠，适于抢 救危重病症，是中医治疗急症，也是现代中药剂型 的发展方向之一。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN中药注射剂的制备技术和成品质量有了 新的提高，临床对中药注射液的应用也提出 了更加迫切的要求和更高的标准。目前，国 家批准生产的中药注射剂超过100种，生产企 业有400余家。关于中药注射剂不良反应的临床报道同 时也在不断增加，有报道中药注射液不良反 应在中药不良反应中的比重占59.88，危害 也较其他剂型严重。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CNSFDA药品不良反应监测中心药品不良信息 通报第19期通报的10种中成药不良反应药品 中，中药注射剂即占7种。第10期披露：2003年1月 1日2005年6月30日，该中心接到关于中药注射液 的不良反应报告达1006例，严重不良反应30例，死 亡11例。为保证公众用药安全，根据鱼腥草注射液 222例不良反应报告（含死亡报告），2006年6月1 日SFDA发布了关于暂停使用和审批鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用 新鱼腥草素钠等7个注射液的报告。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN由于中药注射液原料成分的复杂性，中药品种、产地、所含成分的不确定 性，处方组分和剂量的特殊性，以及制 备工艺和分析技术的不规范性等原因，目前在生产和应用上还存在一些问题，如澄清度问题，安全性问题及疗效不稳 定等问题。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN1临床常用中药注射液的不良反应 临床常用中药注射液的不良反应 双黄连注射液：双黄连注射液：过敏反应；消化 系统反应；呼吸系统反应；另外，还可 出现全身肌肉疼痛、头晕等症状。复方丹参注射液：复方丹参注射液：过敏反应；神 经系统反应；循环系统反应；另外，还 可出现腹泻、肝损伤等症状。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN清开灵注射液清开灵注射液:过敏反应；神经系统反 应；另外，还可出现急性心衰、哮喘样呼吸困难、急性肾功能衰竭等症状。参麦注射液：参麦注射液：过敏反应；心血管系统；另外，还可出现上消化道出血、肝损伤、呼吸困 难、胸背疼痛、癫痫等症状。穿琥宁注射液：穿琥宁注射液：过敏反应；血液系统反 应；呼吸系统反应；另外，还可出现恶心、呕 吐、腹痛、谷丙转氨酶升高等症状。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN鱼腥草注射液：鱼腥草注射液：过敏反应；呼吸系统反 应；心血管系统；另外，还可出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐等症状。脉络宁注射液：脉络宁注射液：过敏反应；循环系统；呼吸系统；另外，还可出现尿频、尿血、头晕、头痛、四肢震颤等症状。葛根素注射液：葛根素注射液：过敏反应；血液系统反 应；另外，还可出现食欲不振、四肢乏力、肝损 伤、震颤等症状。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN2中药注射液不良反应的特点 中药注射液不良反应的特点 不良反应的多发性和普遍性；不良反应临床表现的多样性；不良反应的不可预知性；复方制剂的不良反应应多于单方制剂 不良反应的多发性和普遍性；不良反应临床表现的多样性；不良反应的不可预知性；复方制剂的不良反应应多于单方制剂 江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN3中药注射液不良反应的原因 中药注射液不良反应的原因（1）药物方面的因素）药物方面的因素 中药的品种来源繁多，所含的化学成分 复杂；中药注射液直接进入人体，安全性远小 于传统剂型；某一有效成分或主要成分的含量作为质 量控制目标，显然是不够的。不能说清楚的 成分，可能是不安全的。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN制备过程中，某些杂质成分未除尽，如残留的蛋白质、鞣质往往成为热原及致 敏成分；灭菌不彻底，细菌会产生新的代 谢产物，其中包括内毒素等有害物质；增 溶剂、稳定剂等加用不当，也是造成热原 及致敏物质可能的因素。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（2）机体方面的因素）机体方面的因素 药物的不良反应存在个体差异，个体 免疫系统组成的差别是药物不良反应个体 差异的分子基础，这是药物本身的特征与 人体免疫系统的个体特征性共同决定的。老年人和儿童更容易引起不良反应。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（3）使用方面的因素）使用方面的因素 应用不当：应用超出其适应症、使用 剂量超量、疗程过长；PH值的改变，使得 注射液不溶性微粒增多等等。多种药物之间的相互药理作用使得不 良反应的发生率大大增加，不良反应的表 现更加难以预知。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN4中药注射液不良反应的预防 中药注射液不良反应的预防（1）注射剂质量）注射剂质量 制备过程中，采用先进的制药技术，尽量除 尽热原、内毒素以及其他一些无效成分。原药材、半成品、成品需要有指纹图谱进行 质量控制，并控制有效成分含量的上、下限等。（2）个体差异及危重患者）个体差异及危重患者 使用时，详细询问患者有否过敏史。首次用 药后，应密切观察患者反应，尤其是危重病人的 变化，更应关注防止诱发其他病症。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（3）注射剂的使用）注射剂的使用 严格规定其适应症，必须在辩证明确的基 础上，才能使用。应用过程中，剂量、疗程应合理，避免药 物的蓄积中毒。应尽量避免或减少联合用药。在应用中药注射剂时，优先考虑肌肉注射，应 尽量避免静脉给药。如输液，应考虑选择的输 液对注射剂的理化性质是否有影响。在治疗过 程中，应使用同一厂家同一批号的产品。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（二）关于具有肾毒性中药及中成药 临床应用安全性问题的讨论（二）关于具有肾毒性中药及中成药 临床应用安全性问题的讨论肾脏是药物排泄的主要器官，肾功能不全者，若用药不当更易导致中毒。临床上肾功能有潜在问 题的亚健康患者为数不少，若不当使用具有肾毒性 的中药及中成药，对用药安全存在极大潜在危险。正确认识中药的作用特点，研究阐明中药与中成药 肾毒性的作用机制，对合理使用中药及中成药，具 有十分重要的意义和作用。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN1常见的具有肾毒性的中药与中成药 常见的具有肾毒性的中药与中成药（1）植物药）植物药 关木通、木防己、汉防己、马 兜铃、天仙藤、青木香、寻骨风、朱砂莲、细辛、罂粟壳、雷公藤、苍耳子、苦楝皮、牵牛子、益 母草、大风子、棉籽油、马桑子、洋金花、苦丁 茶、千年健、天麻、天花粉、山慈菇、使君子、马钱子、鸦胆子、番泻叶、相思子、皂荚、巴豆、肉桂、商陆、甘遂、蓖麻子、土荆芥、八角枫、铁脚威灵仙、丢了棒、昆明山海棠等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN（2）矿物药）矿物药 砒石、雄黄、红矾、朱砂、轻粉、铅丹、升汞、明矾、密佗僧等。（3）动物药）动物药 斑蝥、蜈蚣、蜂毒、全蝎、鱼胆、水蛭、海马、红娘子、麝香、蟾酥等。（4）中成药和成方）中成药和成方 当归四逆汤、当归四逆加 吴茱萸生姜汤、安宫牛黄丸、云仙丹、补心丸、参 茸卫生丸、肾炎四味片、斑蝥酸钠片、复方斑蝥散、牛黄解毒丸、三黄片、甘露消毒丹、防己黄芪汤、口炎宁、速效伤风胶囊、芫花醇、三品一条枪、清 开灵注射液、穿心莲片、蝮蛇抗栓酶、鸦胆子油乳、复方丹参片、六神丸、朱砂安神丸、中华跌打丸等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN2中药与中成药肾毒性的作用机制中药与中成药肾毒性的作用机制使用中药与中成药而引起肾功能损 害，甚至造成肾功能严重障碍，机体出现 多种代谢产物、药物或毒物在体内蓄积，水、电介质和酸碱平衡紊乱，肾脏内分泌 功能发生障碍，即为中药的肾毒性。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN 损害肾小管 损害肾小管 中药直接损害肾小管上皮 细胞，甚至发生广泛的近曲小管坏死；某些中 药还可诱导肾小管上皮细胞转变为肌成纤维细 胞，因而导致急性肾功能衰竭。常见的药物有 关木通、苍耳子、鸦胆子、白果、蓖麻子、马 钱子、雷公藤、斑蝥、鱼胆、铅粉、商陆、雄 黄、轻粉、朱砂、山慈菇、川楝子等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN 损害肾小球 损害肾小球 部分有肾毒性的中草药具 有“胞浆毒”特征，毒性成分长期滞留于细胞内，对肾小球实质细胞直接损伤，致使肾小球变 性坏死，如苍耳子含毒蛋白、苍耳毒苷等成分，能损害肾脏实质细胞，致使肾小球变性坏死，导致急性肾功能衰竭。再如大量关木通煎剂 连续6日灌胃，光镜下可看到部分肾小球硬化，电镜发现肾小球增大，基底膜重度肿胀，内 有电子致密物沉积。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN 引起间质性肾炎 引起间质性肾炎 毒性物质直接刺激间质 层纤维细胞，导致间质纤维化，从而发生肾小管 和血管狭窄。突出表现为广泛、少细胞性间质硬 化，肾小管萎缩，以近曲小管受累为主，大血管 亦有不同程度硬化。小叶间动脉管壁增厚，内皮 细胞肿胀，管腔狭窄。同时在集合管乳头部，肾 盂及输尿管上皮还可见广泛的分布不均的轻度至 中度非典型增殖，能造成此种损害的药物如马兜 铃、汉中防己、广防己等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN 引起肾缺血 引起肾缺血 有些药物可以损伤肾小刘力 等.中国执业药师(10):21,2006血管壁，表现 为管壁增粗、增厚、官腔狭窄，导致缺血；有些 药物会引起严重的消化道反应如恶心、呕吐、腹 泻等，剧烈的呕吐、腹泻会导致水电解质失调，血容量降低，肾血流量减少，肾缺血缺氧，特别 是间质的慢性缺血，进一步加剧肾脏的损害，最 终导致肾功能衰竭，肾小管萎缩、坏死及纤维 化，如益母草、含羞草等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN 引起肾炎样改变 引起肾炎样改变 一些有毒性的中药或 其代谢产物经肾脏排泄时，对肾脏产生强烈刺 激，引起肾脏的损害，导致肾脏炎性样改变。如土荆芥、槟榔、大蒜、鸦胆子、防己、白头 翁、芦荟、巴豆、牵牛子等。致溶血反应对肾功能的损害 致溶血反应对肾功能的损害 有些中草 药会引起患者发生过敏或溶血性反应是肾功能 受到损害，表现为大量的血尿、蛋白尿、管型 尿，血肌酐、尿素氨值明显升高，如蜈蚣、蜂 毒、水蛭、皂荚、海马等。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN3中药与中成药引起肾中毒的原因分析 中药与中成药引起肾中毒的原因分析 药物使用不对症；药物的剂量过大；长期服用药物造成慢性损害或蓄积中 毒；误用或误服有毒的中草药；特异体质。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN不良反应的自我辨别不良反应的自我辨别从时间判断从时间判断一看用药后数秒至数小时数秒至数小时发生的不良反应。常见 的有过 敏性休克，在接受药物后突然发生。固定型 药疹、寻麻疹、血管神经性水肿等过敏反应，多发生 在用药后数分钟至12小时内。支气管哮喘也常是药物 过敏反应的一种表现，多发生在用药后数秒或数分钟 内。另外，如发生恶心、呕吐、胃部不适，则可能是 药物引起的胃肠道反应。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN二看用药后1至至2周周发生的不良反应。血清病 样反应多在首次用药后10天左右发生。大庖性表 皮松懈萎缩型药疹在用药后几小时至28天内发病。剥脱性皮炎型药疹在10天后开始发病。三看停药后短时间内停药后短时间内发生的不良反应。如长 期使用心得安、可乐定降压药，停药后可出现反 跳性高血压，连续使用抗凝剂突然停药后，可出 现反跳性高凝状态伴血栓形成等。四看停药后较长时间停药后较长时间发生的不良反应。如保 泰松、氯霉素所致再生障碍性贫血可能在停药后 较长一段时间才发生。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN从症状判断 从症状判断 一般而言，药物出现不良反应，其表现 不同于原有疾病不同于原有疾病的症状。如药物过敏性休克、药物性皮疹，表现与原发疾病的表现可能完 全不同。如双氢克尿噻在利尿过程中又出现 水肿或使水肿加重，此种现象务必引起高度 重视和警惕。江苏食品药品教育网 W W W.JSFD A ED U.COM.CN五、影响中药及中成药临床 有效性与安全性的因素五、影响中药及中成药临床 有效性与安全性的因素（一）影响中药及中成药临床有效性的因素（一）影响中药及中成药临床有效性的因素1生物因素对中药与中成药临床有效性的影响生物因素对中药与中成药临床有效性的影响（1）影响药物的吸收）影响药物的吸收 影响口服给药吸收的生理因素包括胃肠液的成分和性质，胃排空，循环系统 转运，消化道运动和食物等。药物的首过效应：口服给药存在肝脏首过效应 及胃肠道首过效应。