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神经递质学说与精神障碍
作者：寇耀时   发布时间：2010-01-22 08:09:02   浏览次数：339
神经递质学说与精神障碍
榆林市精神卫生研究所 寇耀时 刘靖宇

1概念
神经系统通过化学物质作力媒介进行信息传递，化学传递物质为神经递质，主要在神经合成，而后贮存于突触前囊泡内，在信息传递过程中由突触前膜释放至突触间隙，作用于下一级神经元的突触后膜，从而产生生理效应。人脑有百亿个脑细胞，相互联系，形成网络。脑细胞与脑细胞之间，并不像电插头和插座那样地紧密接触，而是有一空隙，称为‘突触间隙’。脑细胞的联系，要靠神经递质跨越突触间隙，输送信息。我们可以形象地打一个比方：脑细胞与脑细胞之间、要靠邮递员（称为“神经递质”）送信、才能相互联系。我们可以把第一个脑细胞的神经末梢比作邮局，它会派送出邮递员负责送信，把信息送到第二个脑细胞。第二个脑细胞的表面有一些信箱（称为“受体”）负责收信。中枢神经递质主要有多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5羟色胺（5HT）、乙酰胆碱（ACh）、和组胺（H）等。中枢系统神经递质必须具备以下标准：①神经元合成神经递质的前体和酶系统，递质存在于该神经末梢的一定部位。②神经元兴奋，冲动传至末梢，递质从囊泡内释放进入突出间隙。③递质作用于突触后膜的相应受体，产生突触后电位而发挥兴奋性、抑制性生理效应。④突触间隙和突触后部有该递质的失活酶或其他失活方式，以实现突触传递的灵活性。⑤用适当的方法使递质直接作用于后膜（如微电泳法）。能引起与刺激神经相同的效应。⑥有特异的受体激动剂或拮抗剂，能模拟或拮抗其他生理效应。近30多年来大量的精神药理研究提示变态的心理活动与中枢神经递质活性或受体的敏感性、变化密切相关。

2 神经递质的合成、储存和释放
2.1 乙酰胆碱
2.1.1 乙酰胆碱的生物合成
乙酰胆碱（acetyle holine ,ACh）在突触前胆碱能神经末梢内，可以合成ACH。合成ACH必须具备三种物质：胆碱乙酰化酶（choline acetylase ,ChAc）、胆碱(choline)、乙酰辅酶A(acetyl coenzyme A)。
合成过程：            
胆碱＋乙酰辅酶A(在ChAc作用下) →乙酰胆碱＋辅酶A
ChAc是一种球蛋白，在胆碱能神经元的胞体合成，随轴浆顺向运至末梢，能催化胆碱和乙酰辅酶A，；ChAc的活性中心有咪唑基和巯基（不直接与产物和底物结合，是活性中心的必须基团）。乙酰辅酶A首先与ChAc活性中心结合，使咪唑基乙酰化，然后胆碱与ChAc活性中心的阴离子部位结合，乙酰基被移至胆碱上，形成ACH。与此同时，刚合成的ACH立即被释出，然后ChAc也被释出。
乙酰辅酶A存在于线粒体中，是ACH合成中酰基的供体。主要来源有三：①丙酮酸脱羧生成；②脂肪经β－氧化生成；③由柠檬酸合成。在线粒体合成后，不能透过线粒体膜，需要其他物质运转出线粒体至胞质。
胆碱一般不易透过细胞膜，脑内有二类运转胆碱的载体：①高亲和力载体（速限因子，而胆碱是它的底物）②低亲和力载体（胆碱浓度高时才发挥作用），可能和合成磷脂有关。
胆碱能神经处于静息状态时，仅合成少量的ACH，当神经连续兴奋时，ACh合成幅度加快。ACh的生物合成受多种因素的影响：①胆碱的供应；②乙酰辅酶A的供应；③ACh合成反应的质量作用规律（底物浓度增高或终产物浓度降低时，ACh合成加快），上述因素相互联系共同调解ACH的生物合成，保持体内ACh的稳态水平。
2.1.2 储存和释放
ACh在胞质中合成后进入囊泡储存。囊泡内除了ACh外还有ATP和囊泡蛋白，囊泡蛋白和ATP的阴电荷与ACh的阳电荷相结合，储存于囊泡中。有人推想，ACh的释放是一个单位一个单位的释出，称为量子释放。
胞质中合成的ACh，一部分以非量子形式直接释放到突触间隙。经水解生成胆碱和乙酸，可被末梢摄取。重复用于ACh合成。这一过程称称为无效循环。在神经活动静息期，无效循环释放的ACh往往是量子释放。
能引起CNS兴奋的药物一般促进ACh的释放，使脑内ACh含量降低。CNS抑制药物则相反，可抑制ACh的释放。使脑内ACh的含量增加，如戊巴比妥、吗啡等。
一些药物能较特异的影响ACh的释放，黑寡妇蜘蛛毒能妨碍囊泡膜和突触膜正常分离的功能，，导致囊泡大量释放ACh，甚至使末梢无囊泡存在。肉度杆菌毒素能固定神经末梢膜的外侧表面，与末梢膜的类脂质结合，阻止冲动在末梢传导，因此，阻止了ACH的释放。其作用长达几个月，膜再生后才能恢复其功能。
2.2 去甲肾上腺素(norepinephring或noradrenaline,NE或NA)
2.2.1 去甲肾上腺素的生物合成体内有3中细胞能合成NE，即去甲肾上腺能神经元、肾上腺素能神经元，肾上腺髓质的嗜铬细胞。
合成酶  一种可溶性的酶存在于去甲肾上腺能神经元、肾上腺素神经元和肾上腺髓质嗜铬细胞的胞质内。
多巴脱羧酶
多巴胺－β－羟化酶
苯乙醇氨氮位甲级移位酶
2.2.2 储存与释放
NE在囊泡中合成后储存于囊泡，处于一种隔绝状态，，不易被胞浆中的单胺氧化酶破坏。囊泡膜上存在单胺类转运体，转运体需ATP供能，主动将NE摄入囊泡，使囊泡内外NE的浓度差在100倍以上。
NE的释放也是一种量子释放。胞裂外排学说已逐渐被人们所接受。动作电位到达神经末梢时，突触前膜的通透性发生改变，Ca2+进入细胞内，促进囊泡接近突触前膜，使两层膜融合，形成小孔，囊泡内物质排到突触间隙N，然后两层膜各自重新弥合分开。
与神经递质释放有关的蛋白：囊泡膜上的蛋白、胞液内的蛋白、突触前膜上的蛋白。当NE释放过多时，突触间隙NE的浓度过高时，可通过负反馈抑制NE的释放。
2.2.3 消除
NE在体内的消除是一个复杂的过程，涉及酶解失活和重摄取两种过程。在单胺能神经末梢，重摄取占释出总量的3/4。首先是通过重摄取①突触间隙或血中的NE可被突触前的神经组织摄取，也可被突触后膜和非神经组织摄取②细胞膜摄取和囊泡摄取③NE在神经末梢的储存形式，一部分NE在神经冲动或药物的作用下，很易释出，大部分储存的NE不易释出（小功能池和大功能池）。NE释放后生理作用的消失主要是通过重摄取，但其最终失活取决于二种酶的作用，即单胺氧化酶和儿茶酚胺氧位甲级移位酶的酶解失活。
2.3 多巴胺
多巴胺一度被认为是NE生物合成过程中的中间产物。20世纪50年代末发现纹状体内DA的含量极高，约占70％，和NE的分布并不一致。使人们想到DA不仅是NE的前体，还可能是一种独立的递质。
2.3.1 多巴胺的代谢
DA和NE同属儿茶酚胺，他们在体内活动过程具有许多共性。
合成 多巴胺能神经元可摄取血液中的氨基酸，并在胞质内被酪氨酸羟化酶(TH)催化成多巴，再经多巴脱羧酶(DDC)作用而生成DA。DA合成涉及的二种酶（TH和DDC）都是再多巴胺能神经元胞体内合成，经轴浆流运送到轴突末端，储存于胞体内。DDC的含量和活性都高于HT，而且专一性较差。DA的合成除受到酶的调节外，还受到激素、离子等多因素的影响。其中，至关重要的是TH的调节。某些药α－甲基酪氨酸（α－MT）、α－甲基多巴、α－甲基多巴肼和苄丝肼等，可抑制TH或DDC而不同程度地减少DA的合成。
储存 多巴安能末梢的膨体中含有储存单胺递质的特征性致密中心囊泡，其形态特征与NE末梢内的囊泡无明显差异。胞质内合成的DA即被摄入囊泡。影响NE摄取储存的药物也会不同程度地影响DA的摄取储存。
释放 多巴安能神经元的兴奋可导致其末梢释放DA。释放的形式可能是“胞裂外排”。释放调节分为短时调节短时调节（释放到突触间隙的DA可兴奋突触前膜上的DA受体，负反馈抑制DA的释放，此效应快速而短暂）和长时调节（神经末梢及效应器释放的前列腺素，可作用于突触前膜的前列腺素受体，抑制DA的释放，此发生过程缓慢而持久）。
某些离子的变化及药物也会影响DA的释放。
失活 DA的失活途径 末梢释放的DA被利用后主要有4条去路：①约1/3被突触前膜摄取；②被突触后膜摄取；③在突触间隙被破坏；④透漏入血。其中只有进入突出前膜的一部分可被DA囊泡摄取投入再使用外，其余大都在酶的作用下分解代谢，并最终经肾脏排出体外。DA的重摄取 DA释放到突触间隙后，大部分被前膜重摄取，从而及时终止其作用，实现DA能传递的灵活性。重摄取分为两步：首先从突触间隙摄取入突触前膜，然后由胞质重摄取入DA囊泡。DA的摄取依赖于一种特殊的蛋白――DA转运体，该蛋白存在于突触前膜上。DA分解代谢的机制和过程 DA代谢机制包括：氨基修饰 通过单胺氧化酶（MAO）氧化脱氨变成醛基，醛基进一步氧化形成酸或还原成醇。儿茶酚胺恻链修饰  一是通过儿茶酚胺氧位甲基转移酶（COMT）氧位甲基化；二是氧位与硫酸或葡萄糖醛酸结合形成复合物。
DA分解代谢的特点  ①分解产物与NE不同；②在神经与非神经组织中代谢顺序不同；③神经元内外所含分解产物；④脑内高香草酸（HVA）入血需特殊的转运系统
更新率 脑内DA的更新率较NE快1倍左右。
2.3.2 多巴胺受体
受体分型（1979年）提出两种类型D1  和D2，，80－81年提出4种类型D1 D2 D3 D4  ，其后又提出3种类型，80年代末又提出5种类型。功能：D1家族：①与行为有关；②与运动功能有关；③参与某些高级神经活动；④参与丘脑对疼痛信号的处理。 D2家族：①作为“自身受体”调节DA的释放；②调节其他递质的释放；③调节垂体激素的分泌；④精神安定左右。
2.4  5－羟色胺
5－羟色胺（5-hydoxytamne,5-HT）在化学上属于吲哚胺化合物，由吲哚和乙胺组成，因首先在人的血清中发现，并有收缩血管作用，又称血清紧张素(serotonin)。5-HT自然界广泛存在，如动物血液和肠道、蛇和蜂的毒液、蟾蜍的皮肤、章鱼的唾液、菠萝和香蕉的果肉等。人体内90％存在于消化道粘膜，8％－10％在血小板，1％－2％在CNS中，另有一部分在肥大细胞中。由于脑屏障的存在，血液中的5－HT很难进入这是神经系统，CHS和外周神经的5－HT分属两个独立的系统。
2.4.1 生物合成
5－HT的生物合成需要一种前体——色氨酸，以及两种合成酶——色氨酸羟化酶及5－羟色胺脱羧酶的参与。血中的色氨酸进入5－羟色胺能神经元后，首先在5位羟化成5－羟色氨酸，然后脱羧成5－HT。
5－羟色胺的合成在一定程度上受神经冲动及终产物5－羟色胺浓度的调节。（神经冲动→递质释放→脑内5-HT↓→羟化酶(TPH)活力增强→5-HT合成增加反之则减少）调节的中心环节在TPH。
2.4.2 储存和消除
5－HT和儿茶酚胺（CA）等递质一样，储存于囊泡内，但5－HT囊泡只参与储存不参与合成过程。在含K＋和Fe2＋的缓冲液内，5－HT和，5－HT 结合蛋白（SBP）呈高亲和力结合，但在含Na＋和Ca2+的缓冲液内即失去这种结合。囊泡是一种细胞内器官，K＋浓度高时，5－HT和SBP紧密结合成一个复合体以利储存；一旦胞裂外排，即与含Na＋的细胞外液接触，5－HT与SBP离解。
周围5－HT储存于血小板。储存机制是另一种5－HT结合蛋白与5－TH结合后储存于血小板。
5－HT在突触间隙消除的过程于NE和DA相似，有重摄取和酶解失活两种方式。
2.5 兴奋性氨基酸类递质
谷氨酸和天冬氨酸
谷氨酸和天冬氨酸对大脑皮质细胞有普遍而强烈的兴奋作用，是中枢神经系统的递质，在CNS的分布不均。
合成和储存  谷氨酸在脑内的合成有两个途径：①谷胺酰胺在酶的作用下水解成谷氨酸；②α－酮戊二酸经γ－酮戊二酸转氨酶及维生素B6的 作用生成谷氨酸。天冬氨酸由谷氨酸和草酰乙胺在转氨酶的作用下生成。
近年研究证明谷氨酸储存于囊泡，天冬氨酸是否也有囊泡储存机制尚不清楚。
释放和摄取  Ca2+是激发谷氨酸释放的必须条件；摄取包括神经元摄取和神经胶质摄取。
降解代谢  谷氨酸经谷氨酰氨合成酶的作用生成谷氨酰氨储存于神经末梢，在谷氨酰氨酶的作用下，仍可转变为谷氨酸。其他兴奋性氨基酸包括N-甲基－D-天冬氨酸、使君子酸、海人藻酸。
2.6 抑制性氨基酸类递质
2.6.1 γ－氨基丁酸（GABA）
γ－氨基丁酸对神经系统具有普遍的抑制作用。脑内的γ－氨基丁酸是由谷氨酸脱羟而成的，在脑内存在的形式有游离、疏松结合和牢固结合3种类型。目前尚未发现储存GABA的囊泡，其释放依赖Ca2＋ 。消除途径也是通过重摄取和降解。
2.6.2  甘氨酸
甘氨酸可在线粒体内合成，代谢途径目前还不很清楚。
2.7 其他神经递质
    其他可能的神经递质，如：组胺（H）、前列腺素等。
3 神经递质的生理功能
3.1 乙酰胆碱
学习和记忆 动物注射拟胆碱药物，能增进学习记忆能力，而抗胆碱药物则减弱之。对于人类，东莨菪碱也降低人的近期记忆能力。这可能与东莨菪碱阻断了信息由第一级记忆向第二级记忆转移的过程。胆碱能系统阻滞引起的学习记忆减退，与正常老年人的健忘症极为相似提示老年人的记忆障碍很可能与中枢胆碱能活动减退有关。
镇痛和针刺镇痛，中枢胆碱能系统参与镇痛，从下列几方面研究：①针刺镇痛时中枢ACh释放和更新率的变化；②应用药物改变中枢胆碱能能活动观察对针刺镇痛的影响；③针刺镇痛时胆碱酯酶活性的变化。
觉醒和睡眠  中枢胆碱能活动参与慢波和快波睡眠，在觉醒和睡眠中起着多方面的调解作用。
体温调解  脑内Ach对体温调解的作用较复杂，存在种属差异。Ach在发热过程中可能具有重要作用。
摄食和饮水  中枢Ach对摄食和饮水活动是分别调解的，但是两者往往同时发生并存在种属差异。
感觉和运动功能 在感觉投射系统中，第一级肯定不是胆碱能的；第二级可能是胆碱能的；第三级很可能是胆碱能的，如刺激视神经，可引起大脑皮质有关区的Ach释放增加。
心血管活动的调解  中枢Ach具有升高血压的作用。狗脑室注射Ach或氨甲酰胆碱，能使血压升高可被阿托品阻断。反之，脑室注射密胆碱，阻断Ach合成，使血压降低。
重症肌无力中的作用  是一种肌肉传递障碍的自身免疫疾病病人血清中存在多种自身抗体，约见85％的病人血清中存在N胆碱能受体。
3.2 去甲肾上腺素(norepinephring或noradrenaline,NE或NA)
调解心血管功能，包括脑中、脊髓内NE对心血管功能的调解和肾上腺素对心血管功能的影响。
镇痛中的作用，拟交感胺的镇痛作用、NE与吗啡镇痛和针刺镇痛。
情感障碍患者脑内单胺类代谢的变化，5－HT和NE系统和情感障碍有密切关系。
体温调解，5－HT使动物体温升高，NE可使动物体温降低。
摄食，和E对动物摄食有促进作用，其中NE的作用更明显。
有助于觉醒的维持，NE对上行背束与紧张性激醒作用有关。
3.3 多巴胺
    对中枢神经系统电活动的影响 激活DA受体可抑制多巴胺能神经元的电活动，最近研究发现，DA可引起前额叶内侧皮质神经元（锥体细胞）的去极化。引起该皮质的兴奋性效应。调节躯体运动  促进DA活动导致运动功能；一侧DA活性增强引起不对称运动；削弱DA能神经元活动使运动功能降低。但DA不是神经系统唯一的递质，它与Ach的功能平衡才能维持机体的正常活动。此外，NE也参与了调节躯体运动。参与精神情绪活动DA和NE释放的药物笨丙胺能使人产生苯并胺精神病，并能使精神分裂症加重。调节躯体内分泌功能，调节心血管活动并在痛与镇痛症起作用。
3.4  5－羟色胺
痛和镇痛  在周围，5－HT是一种致痛物质，直接注入动物脑内可产生镇痛作用。并可影响吗啡、电刺激镇痛及针刺镇痛作用。
焦虑作用 减弱中枢神经系统5－羟色胺能系统的功能即可缓解焦虑症。反之，则导致焦虑症。
睡眠  猫脑内5－HT减少，更新率降低时，出现严重失眠（尤以慢波睡眠减少为显著）用芬氟明增加5－HT的释放，可促进动物的睡眠作用。
体温调节  猫、狗、猴脑室内注射5－HT体温升高；兔、大鼠、小鼠、羊和牛等动物相反，5－HT降低体温。
性活动  增加脑内5－TH的含量，可抑制雄性大鼠的性活动。
内分泌功能  CNS中，5－HT可抑制黄体生成素的分泌而促进催乳激素的分泌；抑制肾上腺皮质激素的分泌。
3.5 兴奋性氨基酸类递质
3.5.1谷氨酸和天冬氨酸
兴奋性氨基酸的神经毒作用  持久性刺激兴奋性氨基酸受体可引起神经元的损伤至死亡。原因由有：长期去极化，使大量Cl-被动进入神经元，伴有相应的阳离子，使细胞内高渗，导致水进入细胞，造成细胞水肿甚至溶解死亡；由于持久去极化，大量的Ca2＋进入细胞，激活脂酶和蛋白酶，使细胞内脂质和蛋白质分解，或导致线粒体的不可逆损害以至坏死，最后导致神经元死亡。
3.6 抑制性氨基酸类递质
γ－氨基丁酸（GABA）  抗焦虑、影响各种垂体激素的释放、与镇痛有关、对摄食有影响、参与视觉通路信息的传递和调控，也与惊厥、癫痫以及震颤麻痹有关。
甘氨酸对中枢神经系统有抑制作用。
3.7 其他神经递质
组胺（M）参与觉醒，激活自主神经系统及偏头痛的发作；前列腺素调节神经内分泌、睡眠、体温调节以及疼痛和镇痛等。
４ 中枢神经系统中神经递质的通路
如果我们把人脑剖开，可以看到最外面的一层是灰色的，称为大脑皮层的‘灰质’，实际上都是密集的脑细胞。人脑里面是一大团白色的东西，那就是联系脑细胞的‘电线’（神经纤维），叫做‘白质’。在白质中间，往往嵌有一团团灰质，那就是‘神经核’。除了大脑皮层的脑细胞之外，很多脑细胞往往按各自的神经递质类别、聚在一起，成为‘神经核’。为数最多的是多巴胺（DA）。脑内多巴胺神经核有以下几个地方，分别形成几条神经通路：
图2 中枢神经系统中神经递质的通路

４.1 从中脑的多巴胺神经核到达皮层和边缘系统
这条通路的作用、是调控情绪和感情表达活动，以及认知、思想、感觉、理解和推理能力；也就是说主要调控人类的精神活动。现在一般认为，精神分裂症的问题，可能主要就出在这条通路，很大可能是多巴胺的‘量’太多、或多巴胺的‘质’出现了异常。目前治疗精神分裂症的一个办法，就是用药堵住多巴胺的‘信箱’、阻断多巴胺通路，减少多巴胺的传递，从而使精神分裂症症状得以缓解。
４.2 从黑质的多巴胺神经核到纹状体系统
这条通路是锥体外系运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动协调功能。这条通路出了问题，就会发生锥体外系运动的异常。平时我们做一个动作，例如弯曲肘关节，必须先由大脑皮层的锥体细胞发出命令、让肱二头肌（上臂前面的肌肉）收缩；但是与此同时，必须有锥体外系配合，从黑质-纹状体发出命令、让肱三头肌（上臂背面的肌肉）放松。否则肘关节就僵住了、动不了。服用抗精神病药后，这条多巴胺通路被堵住了，锥体外系不配合了，就会出现‘人发呆、手不摆、甚至发抖’等帕金森症那样的表现，叫做‘锥外副反应’。解决问题的方法是：服用苯海索，使应该与多巴胺处于平衡的乙酰胆碱功能也降低一些，让二者重新处于新的平衡；锥体外系症状就好转了。
４.3 从结节-漏斗到脑下垂体
这条通路有关内分泌功能的调控；尤其是负责卵巢-子宫功能的周期运转，与排卵和月经有关。某个亚型的多巴胺是这条通路的神经递质，负责指挥脑下垂体分泌FSH与LSH，转而刺激卵巢、周期性地分泌雌激素和孕酮，从而让子宫内膜发生周期性生长，为受孕做准备。如果没有受孕，子宫内膜便崩溃、成为月经。服用抗精神病药后，这条通路受阻，没有多巴胺来负责指挥，脑下垂体便停止FSH与LSH的分泌，卵巢的周期活动中止，子宫内膜停止生长，当然就没有月经。此时，如果用肌注孕酮等方法，可以人为地让子宫内膜生长、然后崩溃，但是这种办法、只是形成阴道流血，而不是真正的月经。况且，外源性地补充孕酮，会给脑下垂体更加受到反馈抑制，使它在已经停止工作的情况下、更进一步地彻底罢工，加重了这个系统的崩溃。幸好，除了利培酮和舒必利之外，一般的抗精神病药在这方面的影响并不太大。在药量减少后就会恢复正常。但是利培酮或舒必利、就没有那么简单了，除非完全停药，改用别的抗精神病药。
４.4 延髄部位有多巴胺神经核
这个多巴胺神经核与食欲有关。多巴胺多了，人就会出现饱食感。减肥药就是起的这个作用，它们之所以能够减肥的原理，就在于设法增加了多巴胺，从而让服用减肥药的人感到饱食、不再有食欲，于是起到减肥的效果。但是，就因为多巴胺的增多，抵消了抗精神病药的作用，甚至加重了精神症状，导致复发。事实证明，很多患了精神分裂症的女孩子，就因为吃了减肥药，一次次地复发，病情无法得到缓解。
５ 含中枢神经递质神经元的分布及纤维联系
胆碱能神经元的分布及纤维联系  乙酰胆碱（ACH）是最早被确定的一种神经递质。主要分布在脊髓、脑干、大脑皮质；其纤维投射广泛，有长投射通路也有核团或脑内局部神经元回路。
单胺能神经元的分布及纤维联系  包括儿茶酚胺（肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺及其产物）和吲哚胺两类。去甲肾上腺素能神经元胞体集中于脑桥和延髓，分支复杂，投射范围广泛，调解躯体和内脏感觉信息的传导，控制躯体和内脏运动，影响下丘脑神经元的分泌活动和边缘系统的功能，维持大脑皮质的兴奋性和觉醒状态；多巴胺神经元胞体分布在中脑和间脑，投射到端脑‘间脑’脑干和脊髓；肾上腺能神经元分布在延髓和低位脑桥，上行纤维沿途经延髓、脑桥、中脑到下丘脑，下行纤维到达脊髓侧索；5－羟色胺能神经元胞体集中于中脑下部、脑桥上部和延髓中缝核，上行纤维经中脑、下丘脑到大脑，下行纤维到达脊髓前角和中间外侧核。
氨基酸能神经元的分布和纤维投射  包括兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸。γ－氨基丁酸能神经元（抑制性）分布在皮质各层，纤维投射到下丘脑、小脑脊髓等，也可自成局部环路；谷氨酸能神经元（兴奋性）分布在额叶、枕叶、嗅皮质，小脑皮质，脑干，丘脑，下丘脑以及脑干和脊髓背角，投射纤维分为大脑皮质传出性联系、与海马有关的神经联系及其他联系（嗅球至大脑）。
６　神经递质与精神疾病
６.1 乙酰胆碱
    乙酰胆碱(ACh)与学习和记忆有关。较多研究显示ACh功能低下导致记忆障碍。中枢神经系统胆碱能功能下降引起AD患者痴呆及认知障碍的假说已被广泛接受。中枢神经系统通过胆碱乙酰化酶和胆碱的再摄取之间动态平衡，达到调节体内ACh水平的目的。患AD时，这种动态平衡发生变化。AD另一病理特点是大脑皮质较早发生胆碱能神经元变性及Meynert基底核胆碱能神经元缺失。动物研究发现，当中枢神经系统胆碱能功能下降时，动物表现出记忆及学习障碍。AD病人额叶及顶叶皮质胆碱水平下降40％一50％。
AD胆碱能功能下降假说的证据还来源于药理学方面的资料。目前用于治疗AD的药物主要作用机制是增强中枢神经系统胆碱能功能。例如胆碱酯酶抑制剂(ChEI)多奈哌齐和十三碱甲等，该类药物通过减少中枢神经系统神经末梢ACh水解，提高中枢神经系统细胞外ACh浓度，恢复胆碱能功能，达到改善记忆和认知功能的目的。
除了与学习及记忆有关外，ACh与镇痛、觉醒、睡眠、摄食、饮水、感觉和运动功能等都有关。
６.2 去甲肾上腺素
    现发现NE与镇痛、情感障碍、摄食、觉醒等有关。所有影响NE合成、消除、受体作用的药物均会影响NE的功能。通过测定脑或脑脊液中NE及其代谢产物的含量，反映中枢神经系统中NE的代谢情况。抑郁症患者脑脊液中NE含量及尿液中3一甲氧一4一羟苯乙二醇(MHPG)含量低下。而增加NE功能的药物如NE再摄取抑制剂、单胺氧化酶(MAO)抑制剂等能治疗抑郁症。在这基础上，提出了“NE假说”。情感性精神病与NE功能有关的假说是从利血平得到启发的。20世纪50年代人们发现服用利血平后，因耗竭突触间隙单胺类递质，引起抑郁症状。而后，应用MAO抑制剂(如苯乙肼)，通过抑制MAO活性，减慢单胺消耗。临床资料验证，瑞波西汀及麦普替林均具有良好的抗抑郁作用。新抗抑郁药，如5一HT、NE再摄取抑制剂(SNRI)及NE能和特异性5一HT能抗抑郁剂(NaSSA)，其机制之一为增强NE功能。
６.3 多巴胺
    精神分裂症与DA功能系统关系密切，早在20世纪60年代就提出了“多巴胺亢进假说”，即认为精神分裂症系DA活动过度所致。该假说建立在下列现象的基础上：①药物潜在的神经松弛效应与其抗精神病作用明显相关，具DA拮抗作用的异构体才有抗精神病效应；②促进DA释放的药物(如苯丙胺)、DA激动剂(如溴隐停)、DA前体(如左旋多巴)等可致精神病性症状或使精神分裂症症状恶化；③经典抗精神病药的临床疗效与拮抗n受体的效价成正比。采用正电子发射断层扫描(PET)的方法研究DA受体，发现未经抗精神病药治疗过的精神分裂症患者大脑纹状体D2受体密度增加。有趣的是，有研究发现急性发病的精神分裂症患者，其大脑纹状体D：受体密度显著高于慢性起病的患者及对照组，提示D2受体密度可能是一种状态标志。对精神分裂症尸脑的研究结果并不一致。多数研究发现，精神分裂症尸脑中DA或高香草酸(HVA)浓度高于对照组，生前经抗精神病药治疗过的尸脑中DA或HVA浓度高于未经治疗者。在大脑的不同部位DA及HVA的变化情况亦不同。DA不同受体亚型在大脑中的分布不同，对精神分裂症的病因及治疗具有重要意义。
    尽管有许多研究资料的结果支持精神分裂症患者DA亢进假说，但也有不少研究结果并不与之一致。在以阴性症状及认知损害为主的精神分裂症病人中，发现中脑皮质DA功能低下。有一宗研究，采用DA再摄取抑制剂马吲哚(mazindole，2 mg／d)治疗精神分裂症患者，且与安慰剂比较，结果发现该药可改变阴性症状。推测提高Dl、D4体功能有利于改善阴性症状及认知损害。然而，增加D2受体功能则可恶化阳性症状。理论上，最理想的治疗方法可能是分别增加和降低大脑不同DA受体亚型的功能。
    由于DA假说不能解释全部精神分裂症的发病机制，故又提出了精神分裂症DA修正学说。即：①精神分裂症的早期(急性期)主要是DA功能亢进；②以阴性缺损症状为主的精神分裂症，很可能DA功能减退；③具有精神分裂症基因型的患者，其精神病理现象的产生与DA功能无密切关系；④病毒感染、自体免疫功能障碍、细胞中毒、神经细胞生长发育障碍、中枢神经调节功能障碍均能导致继发性DA功能改变，引起精神分裂症样症状。
    非经典抗精神病药(氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平等)的研制及广泛应用于临床，是对DA假说又一次挑战。Farde等用PET方法测定DA受体时发现，用经典抗精神病药治疗精神分裂症患者后，D2受体的结合率为7。％一89％，而用氯氮平者，D2受体结合率为20％一67％，两者相比差异有显著性意义。说明了氯氮平和D，受体的亲和力较弱。而与D4受体亲和力较强，推测a受体可能是氯氮平发挥抗精神病作用的主要部位之一。氯氮平对精神分裂症阴性症状亦有较好的作用，这是与氯氮平阻滞5一HT2a受体是密切相关的。
利培酮是一种5一HT2a和D2受体平衡拮抗剂，临床研究显示，利培酮对精神分裂症的阳性及阴性症状均有较好的疗效，推测这是由于利培酮能同时拮抗5-HT：+及D。受体，且比例均衡。由此可见，精神分裂症的发病机制可能是：中枢神经系统不同部位DA受体与5一HT受体之间的一种失平衡。
    DA功能系统除了与精神分裂症有关外，与情感障碍也有一定的关系。有研究显示抑郁症患者DA代谢产物HVA异常。抗抑郁药安非他酮为NE及DA再摄取抑制剂，临床研究表明该药具有明确的抗抑郁作用。由此可见，抑郁症患者可能同时存在DA功能异常，但尚需进一步研究以明确DA功能系统中哪些环节失调。
６.4 5-羟色胺
    5一HT生理功能复杂，与镇痛、焦虑、睡眠、性活动、内分泌功能、感知觉、情感等有关。多种精神障碍存在5一HT功能异常，例如精神分裂症、情感障碍、焦虑症、强迫症等。精神分裂症发病可能与吲哚胺代谢障碍有关；CNS中，5－HT功能降低，可导致精神不平衡；NE和5-HT在影响精神活动方面起着不同的作用。
７ 神经递质学说与精神药物选择
７.1 药理作用及机制
７.1.1 抗精神病药
抗精神病药的药理作用相当广泛，对神经系统的作用部位从大脑皮层直至神经肌肉接头，主要作用于脑干网状激活系统，边缘系统及下视丘。此外对循环、消化内分泌和皮肤等系统也有影响。在神经递质方面有抗多巴胺、抗去甲肾上腺素、抗血清素、抗胆碱及抗组织胺等作用。
抗精神病药物对神经递质的作用有阻断多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺和5-羟色胺等。抗精神病药物主要通过阻断脑内多巴胺和5-羟色胺受体而 具有抗精神病作用，同时还对多种受体具有阻断作用而产生种种副作用。传统抗精神病主要有4种受体阻断作用，如D2、α1、M1和H1受体。新型的非典型抗 精神病药主要以5－HT2/DA2受体的阻断作用为标志，部分药物为多受体阻断作用如氯氮平、奥氮平、喹硫平，而利培酮受体阻断作用相对简单。常用抗精神病药对神经受体的作用和受体阻滞作用与临床效应见表1、表2。
表1 常用抗精神病药对神经受体的作用和受体阻滞作用
药物
抗D1
抗D2
抗D4
抗α1
抗α2
抗5-HT2
拟5-HT1A
拟5-HT1B
抗H1
抗M1
抗s
氯丙嗪
+
+
+
++
-
+
-
-
++
+
++
甲硫达嗪
+
+
？
++
？
+
？
？
++
++
+
奋乃静
+
++
？
++
？
+
？
？
+
—
++
氟奋乃静
++
++
+
+
？
+
？
？
+
—
++
氟哌啶醇
-
++
++
+
—
+
—
—
—
—
++
三氟噻吨
++
++
？
++
？
+
？
？
++
—
？
舒必利
—
++
+
—
—
—
—
—
—
—
—
氯氮平
±
±
++
+
？
++
-
++
+++
+++
-
利培酮
±
+
+
—
—
+++
？
？
±
—
++
奥氮平
±
±
+
+
？
++
？
？
++
+
++
奎硫平
±
+
—
+
+
++
？
？
+
+
++
表2 受体阻滞作用与临床效应
受体
治疗作用
副作用
抗D1
抗阳性症状，抑制TD
—
抗D2
抗阳性症状，止吐
致EPS、泌乳、闭经、TD
抗D4
抗阳性症状
—
抗α1
镇静
嗜睡、体位性低血压、心动过速、性功能障碍、射精延迟等
抗α2
抗抑郁
性功能障碍
抗5-HT2
抗阴性症状、抗EPS
体重增加
抗5-HT2
改善认知、抑制呕吐
—
拟5-HT1A
抗抑郁、抗焦虑
—
拟5-HT1B
镇静、抗躁狂
—
抗H1
镇静、催眠、抗焦虑
嗜睡、体重增加
抗M1
抗EPS
口干、便秘、排尿困难、视物模糊、记忆障碍、诱发或加重谵妄和TD等
抗s
抗阳性阴性症状，改善接触

中枢神经系统内有多种多巴胺受体存在，抗精神病药的治疗作用主要是阻断了D2受体，影响了多巴胺的中脑—大脑皮质通路和中脑—边缘系统通路的结果； 而对结节-漏斗系统的多巴胺的影响会产生内分泌和代谢改变；而黑质纹状体的多巴胺通路受到影响后可产生锥体外系不良反应。新型抗精神病药物除作用于多巴胺 系统外，还同时作用于5-羟色胺系统，即所谓多巴胺和5-羟色胺平衡拮抗，这可能是新型抗精神病药物较之传统抗精神病药物的不良反应小而对精神病阴性症状 更为有效的原因。有研究认为抗精神病药物与5－HT2/DA2结合的比例越高，疗效越好，副作用越小。
抗精神病药物由于可抑制脑干网状结构的功能，使中枢神经系统张力减轻，导致自发活动减少，个体对外界的反应减弱却不影响个体的意识活动和智能水平，具有诱导催眠作用。
大多数抗精神病药物可以降低对外界反应的敏感性，有效减轻兴奋躁动及行为紊乱。服药后病人可表现安静，精神活动减慢。在治疗初期，大部分病人可出现 嗜睡，但对各种刺激仍能引起相应的反应，不影响智能，与中枢抑制剂不同。此类镇静作用在持续用药过程中可逐渐减轻或消失。这可能与这些药对中枢的α肾上腺素能阻断作用有关。
抗精神病药物还具有加强其他中枢抑止剂的效应、镇吐、降低体温、诱发癫痫以及对心脏和血管系统的影响等作用。
７.1.2 心境稳定剂
碳酸锂（lithiumcarbonate）主要由锂离子发挥作用，治疗量对正常人的精神行为无明显影响，对躁狂者使其语言行为恢复正常。 作用机制包括： ①抑制NE和DA释放，不影响或促进5-HT的释放； ②摄取突触间隙中儿茶酚胺，并增加其灭活； ③抑制腺苷酸环化酶和磷脂酶C所介导的反应； ④影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢。
抗痉挛药 这类药物的应用常引起误会，病家看了药品说明书后常会指斥医生开错药或药房配错药。这类药在神经科确用以治疗癫痫，但在精神科却是用作心境稳定剂，只是在药品说明书中没有提及而已。这种误会是非常常见的。常用的有下列三类：
(1)丙戊酸类制剂有丙戊酸、丙戊酸钠、丙戊酸镁；
(2)亚胺二苯乙烯类 制剂有卡马西平(得理多)；
(3)Y—氨基丁酸受体激动剂类 制剂有托吡酯(妥泰)。

７.1.3 抗抑郁药
单胺递质理论 ——此理论认为，抗抑郁药物主要通过阻断突触前膜对NE和5-HT的再摄取，增加突触后膜受体部位的神经递质（NTs）浓度而起效。
　 神经递质理论 ——单胺递质理论对抗抑郁药临床效应滞后问题无法解释，因为NTs浓度的增多是即刻发生的，而临床作用一般在2～3周后才有效。这就促使抗抑郁药作用机制转移到受体水平，研究证明，长期服用抗抑郁药有下调脑内β-肾上腺素能受体和5-HT受体敏感性的作用，尤其是三环类抗抑郁药是其主要的作用机制。
　　受体后神经细胞信号转导理论 ——抗抑郁药物氟西汀（百忧解）、文拉法辛（怡诺思）长期应用并不下调β-肾上腺素能受体和5-HT受体，说明β-AR（肾上腺素）并不是产生抑郁作用的必需条件。随着科学的不断发展，抗抑郁作用模式已从受体水平转向受耦联的细胞内信号传导，并且是目前抗抑郁药研究的焦点之一，主要是环磷腺苷调节通路的信号转导物质，信号传导的时间与抗抑郁药产生临床效应的时间相一致，这合理解释了临床滞后的现象。单胺递质浓度的增加和受体的下调或上调只是抗抑郁药的开始，是信号转导的基础，最终将启动信号转导级联反应而产生效应。

7.1.4 抗焦虑药
苯二氮卓类
Benzodiazepines(BZs)是1960年以后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，也是目前临床最常用的抗焦虑药（antianxiety agents）。这类药物为数众多，主要临床应用的有：地西泮（diazepam，安定）、氯氮卓（chlordiazepoxide，利眠宁）、艾司唑仑（estazolam，舒乐安定）等。
苯二氮卓类根据各个药物（及其活性代谢物）的消除半衰期的长短可分为三类：长效类如diazepam；中效类如硝西泮（nitrazepam）；短效类如三唑仑（triazolam）等。
地西泮(Diazepam)旧称安定，为BZs类的代表药物，目前认为BZ 的中枢作用可能和药物作用于脑内不同部位γ-氨基丁酸（GABA）受体密切相关。该受体是一个大分子复合体，为配体-门控性Cl—通道(1igand-gated-Cl—-channel)。GABA为中枢抑制性神经递质，它与镇静、催眠、抗惊厥、 情感稳定有关。γ-氨基丁酸能神经元末梢释放GABA，激动突触后膜上的GABAA受体，GABAA受体由两个α和两个β亚单位构成，GABA与GABAA受体的β亚单位结合，继而进而打开氯离子通道，Cl－内流，突触后神经元内电位下降，细胞膜超极化，细胞不易兴奋。耗竭GABA后，本类药物的作用消失，说明其作用依赖GABA的存在，并不直接激动GABA受体。
在GABA能神经末梢有与BDZ具有高度亲和力的特异结合