早产儿核黄疸.pdf

624OKUMURA et al论著早产儿核黄疸Akihisa Okumura,MDa,Hiroyuki Kidokoro,MDb,Hiromichi Shoji,MD,PhDa,TomoyukiNakazawa,MD,PhDc,Masakazu Mimaki,MDd,Katsunori Fujii,MD,PhDe,Hiroshi Oba,MD,PhDf and Toshiaki Shimizu,MD,PhDaaDepartment of Pediatrics,Juntendo University School of Medicine,Tokyo,Japan;bDepartment of Pediatrics,Anjo KoseiHospital,Anjo,Japan;cDepartment of Pediatrics,Juntendo Urayasu Hospital,Urayasu,Japan;dDepartment of Pediatrics,University of Tokyo,Tokyo,Japan;eDepartment of Pediatrics,Chiba University Graduate School of Medicine,Chiba,Japan;fDepartment of Radiology,Teikyo University Hospital,Tokyo,Japan关键词手足徐动型大脑性瘫痪(athetoid cere-bral palsy);早产儿(preterm infants);磁共振成像(magnetic resonancei m a g i n g);脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potentials);胆红素(bilirubin)缩略语BAEP=brainstem auditory evoked poten-tialAddress correspondence to AkihisaOkumura,MD,Juntendo University,School of Medicine,Department ofPediatrics,2-1-1 Hongo,Bunkyo-ku,To-kyo 113-8421,Japan.E-mail:okumurajuntendo.ac.jp摘要目的明确早产儿核黄疸的特征。方法研究对象为8名胎龄 34 wk的手足徐动型大脑性瘫痪早产儿。我们回顾性地调查了他们的临床表现、实验室检查结果、磁共振(MRI)和脑干听觉诱发电位(BAEP)检查结果。结果8名早产儿中有6名胎龄 26 wk，5名出生体重 1 000 g，3名患有严重的出生后并发症。大部分患儿经常检测总胆红素水平，其中3名患儿的总胆红素峰值 15 mg/dL。新生儿期均未出现经典的急性胆红素脑病的典型神经系统症状。张力异常的姿势和肌张力异常是所有患儿于校正年龄6 mo内最先被识别出的异常表现。7名患儿在婴儿期接受了头颅 MRI 检查，均可见双侧苍白球区异常高信号，但新生儿期或校正年龄1岁后的头颅MRI检查均未见异常。8名患儿中有7名的 BAEP 检查结果异常。结论手足徐动型大脑性瘫痪的早产儿和足月儿严重高胆红素血症所致核黄疸之间存在相似的特征。将临床表现、实验室检查结果、影像学与神经生理学方面的数据结合起来，有助于增进对早产儿核黄疸的认识。625PEDIATRICS中文版 2009年10月 第4卷 第10期尽管近来仍有足月儿和近足月儿核黄疸病例再现的报道13，但随着高胆红素血症治疗方法的进展，明显胆红素脑病的发病率已显著降低，特别是足月儿。在日本，足月儿由严重高胆红素血症所致核黄疸的发病率非常低，尽管尚无确切的发病率数据。早产儿核黄疸的首例报道见于1950年4,5。起初，早产儿核黄疸被认为仅与严重高胆红素血症相关联；然而，自20 世纪 60 年代中期至 70 年代初期，核黄疸频繁见于过去认为安全的胆红素水平的婴儿中69。此发现促使人们对高胆红素血症的治疗更加积极，如进行早期光疗和换血治疗。20世纪70年代后期和80年代，核黄疸的发病率有所下降10,11。Pearlman等10报道6 y内34例儿童(体重 2 250 g)尸检结果未发现核黄疸。自20世纪 90 年代至今，核黄疸的发病率较低。Watchko和Claassen12报道，19841993年胎龄 34 wk早产儿尸检结果显示核黄疸发病率为4%。尽管有这些报道，但另有一些报道指出早产儿核黄疸仍继续存在1315，且证实大多数早产儿核黄疸并未伴有严重的高胆红素血症。我们此前也曾报道过3名早产儿核黄疸病例16,17。在另外一些研究中，我们又发现一些早产儿罹患手足徐动型大脑性瘫痪，但是并未被诊断为核黄疸。由于早产儿核黄疸的临床表现、实验室检查结果、神经影像和神经生理特征并未获得充分了解，我们相信有很多早产儿核黄疸病例被漏诊或诊断不够。本研究旨在明确早产儿核黄疸的临床表现、实验室检查结果、神经影像和神经生理特征(无论血清总胆红素水平是多少)。本研究将提供早产儿胆红素脑病的重要信息，加强对此类患儿的认识。患 者 和 方 法本次研究的研究对象是8名胎龄 34 wk的手足徐动型大脑性瘫痪早产儿。这些患儿来自Juntendo大学医院、Nagoya 大学医院、Anjo Kosei 医院和Juntendo Urayasu 医院的随访就诊者。其中有3 名已在我们此前的研究中报道过6,7。手足徐动型大脑性瘫痪的诊断是在儿科精神科医师和理疗师达成共识后才得出的。剔除神经系统异常中的痉挛状态患儿。本研究回顾性调查了8名患儿的临床表现、实验室检查结果、MRI 表现和脑干听觉诱发电位(BAEP)检查结果。中位随访时间为103 mo(范围为35 160mo)。有关围生期和新生儿期事件的资料是从患儿病历中获得的。3名患儿曾住过其他医院的新生儿重症监护病房，这些患儿的资料系通过一项结构性调查问卷获得的。酸中毒的定义为pH 7.25和(或)碱缺失 10 mEq/L。高钾血症的定义为血清钾 7.0mEq/L。8名患儿的头颅MRI检查所见均由本研究的2名作者(Drs Okumura和 Oba)进行描述，但每家医院的 MRI检查方式各不相同。通常获得的是T1、T2加权和轴向层面的FAIR成像，偶尔可得到矢状和冠状面成像。BAEP检查系根据各医院的各自情况在不同条件下进行的，结果由各医院的儿科精神科医师进行描述。所有医院的BAEP最大刺激级 80 dB。BAEP结果可分成 3 类：无反应、异常内波分离和正常。结果患儿特征和围生期事件6名患儿的胎龄 26 wk(表1)，5名为极低出生体重儿，5名患儿的新生儿期基本情况相对稳定，其余3名患儿因出生后并发症而引起全身情况的恶化(患儿4 6)。患者5在出生后第8天出现短暂的高626OKUMURA et al血糖和代谢性酸中毒。代谢病筛查和细菌培养均未见异常。其余5名婴儿的全身情况在整个新生儿期保持相对稳定。颅脑超声检查为脑部病变常规检查的一部分，本研究共有7名患儿接受了颅脑超声检查(患儿2 8)，均未见豆状核区高回声。神经系统结果新生儿期所有患儿均无急性胆红素脑病典型的神经系统症状，包括意识水平的改变、肌张力异常或脑干功能异常(表1)。所有患儿在出院后均出现椎体外系运动障碍，但出院后无明显的痉挛状态。张力异常姿势和肌张力异常最先见于校正年龄6 mo内。手足徐动症样运动失调逐渐明显，直至最后一次随访时仍无患儿可以独坐。无患儿出现深反射亢进，可观察到僵直。在大多数患儿中难以评估凝视异常，仅患儿 8 存在向上凝视麻痹。日常生活中发现所有患儿的听觉系统反应基本可以维持。以正常音调的语言进行刺激，所有患儿均表现出恰当的反应。5名患儿可通过单个词或难懂的语言进行交流。这些患儿被他们的主治医师主观判定为严重认知障碍，而均未进行正规的认知障碍评估。有 2 名患儿能够通过简单的句子进行交流，有1 名患儿能够说相对复杂的句子。直至最后一次随访就诊，所有患儿均未发现癫发作。胆红素水平和光疗可获得7名患儿的准确实验室数据。其中，频繁检测了6名患儿的总胆红素水平(表2)。根据日本光疗的推荐水平，所有患儿均接受了光疗以降低胆红素水平(表3)。在出生后第1周内，除患儿1外，所有患儿的高胆红素血症治疗均根据时间胆红素治疗评估表予以准确执行。尽管时间胆红素治疗评估表的分层均应以出生体重为标准，但也有部分患儿是按出生后数周的体重作为分层标准。3名患儿的总胆红素峰值水平 15 mg/dL。尽管患儿1在出生后50 d的总胆红素峰值水平为17.4 mg/dL(校正年表 1患儿特征、新生儿期事件和神经发育结果患儿 胎龄/wk 出生体重/g 性别 Apgar 评分 酸中毒 STA MV IND CA AB CLD 其他并发症 末次随访时的年龄 运动受损 听觉反应 语言 癫 1 min 5 min1342 078 男 79 无 否 否 否 否 否 否无13 y 4 mo 严重 良好几个词无226 994 男 23 2 d 是 是 否 是 是 是高钾血症11 y 2 mo 严重 良好几个词无325 870 女 14 无 是 是 否 是 是 是动脉导管结扎，PDA 12 y 3 mo 严重 良好简单句无426 964 男 38 2 d 是 是 是 否 是 是肠穿孔4 y 0 mo 严重 良好几个词无5311 772 男 9NA 2 d 否 是 否 是 是 否高血糖伴酸中毒7 y 9 mo 严重 良好简单句无625 845 男 78 无 是 是 否 否 是 是克雷白杆菌菌血症12 y 8 mo 严重 良好几个词无725 736 男 47 无 否 是 是 是 是 是无2 y 11 mo 严重 良好难懂的语言无8251 012 女 7NA 无 是 是 是 否 是 是高钾血症5 y 9 mo 严重 良好复杂句无S T A：表面活性物质；M V：机械通气；I N D：吲哚美辛治疗；C A：儿茶酚胺治疗；A B：使用抗生素；C L D：慢性肺病；P D A：动脉导管未闭；N A：未评估。627PEDIATRICS中文版 2009年10月 第4卷 第10期龄 41 wk)，但其真正的峰值可能没有检测到。患儿5在出生后11d(校正年龄32wk)的总胆红素峰值水平为15.1 mg/dL。此水平高于光疗指征的水平(14 mg/dL)，但低于换血指征的水平(20 mg/dL)。不过，此患儿在未经治疗的情况下第2天总胆红素水平降至10.4 mg/dL。患儿6 出现总胆红素水平升高延长，出生后47 d(校正年龄32 wk)总胆红素峰值水平为15.9mg/dL。尽管按照出生体重该胆红素水平高于换血指征的水平(15 mg/dL)，但并未行换血治疗，因为患儿当时的体重已 1 000 g，考虑为母乳性黄疸。在未经治疗的情况下，患儿第2 天的总胆红素水平降至13.9 mg/dL。患儿8未获得详细的实验室数据。根据患儿父母提供的病史，该患儿虽已接受了光疗，但并未观察到严重的高胆红素血症。直接胆红素检测并不频繁，且未观察到患儿直接胆红素水平有明显上升。所有患儿均未检测到游离胆红素，也很少检测血清白蛋白，只偶尔有胆红素/白蛋白比值的数据。5名患儿接受了血清氨基酸分析和(或)泌尿系有机酸分析(包括患儿 5)，结果均未见异常。所有患儿均无 ABO 或 Rh 血型不合或溶血的证据。MRI检测所见MRI 表现因检查时间不同而有所差异(表 2)。新生儿期，2 名患儿接受了头颅 MRI 检查，均未见异常(图1)。在婴儿期(从出院至校正年龄12 mo)，有7名患儿接受了头颅MRI检查。所有患儿在T2加权成像中均可见双侧苍白球区的异常高信号(图2)。儿童期(校正年龄12mo后)有7名患儿接受了头颅MRI检查，所有患儿的苍白球区均未见高信号。2 名患儿可见双侧脑室轻度扩张，伴有光滑的脑室壁，脑室旁白质内无异常信号。BAEP检查结果BAEP检查所见并未因记录时间的不同而有所不同(表2)。新生儿期有2名患儿接受过BAEP检查，其中1名表现为异常内波分离，1名表现为无反应。表2胆红素峰值、光疗、MRI 和BAEP患儿 胎龄/出生体 总胆红素峰值/直接胆红素峰光疗时的年龄/d 新生儿期的婴儿期的 MRIb 儿童期 MRIb 新生儿期的 BAEP 新生儿期至编号 wk 重/g mg dL-1a 值/mg dL-1a MRI 婴儿期的 BAEPb 1342 07817.4(50 d)1.5(50 d)4950未做T2WI 显示 GP HIA(5 mo)正常(48 mo)未做异常内波分离(5 mo，48 mo)226 994 9.6(14 d)1.1(19 d)04，67，910未做T2WI 显示 GP HIA(9 mo)正常(13 mo)未做无反应(17 mo)325 87010.3(12 d)0.7(11 d)05，1213未做T2WI 显示 GP HIA，轻度 VD(29 mo)未做异常内波分离(48 mo)轻度 VD(5 mo)426 964 7.1(11 d)1.5(17 d)23未做未做正常(25 mo)未做无反应(17 mo)5311 77215.1(11 d)0.8(13 d)56未做T2WI 显示 GP HIA(6 mo)未做异常内波分离异常内波分离(34 mo)625 84515.9(47 d)2.2(36 d)15，78，1213，1516，正常T2WI 显示 GP HIA(8 mo)正常(56 mo)未做异常内波分离(55 mo)2728，3334，3638，4041 725 73610(16 d)1.0(24 d)24正常T2WI 显示 GP HIA(7 mo)正常(18 mo，25 mo)无反应无反应(3 mo，33 mo)8251 012 NA NA 14未做T2WI 显示 GP HIA，轻度 VD(49 mo)未做正常(64 mo)轻度 VD(4 mo)HI A：高信号区；G P：苍白球；T 2W I：T 2 加权成像：VD：脑室扩张；N A：未获数据。a括弧内的数字代表总胆红素和直接胆红素水平达到峰值时患儿的日龄；b括弧内的数字代表检查时患儿的校正年龄。628OKUMURA et al所有患儿自各自的新生儿重症病房出院后接受了BAEP检查。有7名患儿的BAEP所见为异常(图3)，均为双侧异常。讨论本研究描述了早产儿手足徐动型大脑性瘫痪的临床表现、实验室检查结果、MRI 表现和 BAEP 特征，其特征是T2 加权苍白球区的高信号、显著的BAEP 异常表现，不伴明显的听力丧失。尽管本研究中无一例早产儿出现超过换血指征的胆红素水平，但远期神经系统症状、MRI和BAEP检查所见与严重高胆红素血症所致的核黄疸后手足徐动型大脑性瘫痪的足月儿相似。因此，我们假设本研究中早产儿的脑损伤系由核黄疸所致。我们的研究结果证实，手足徐动型大脑性瘫痪的患儿不应当由于并无严重的高胆红素血症而除外核黄疸的可能性。如果无严重高胆红素血症的核黄疸得到广泛承认的话，则会有更多的早产儿核黄疸将被识别出来。我们也强调早产儿核黄疸应以头颅MRI和(或)BAEP检查结果作为诊断依据。正如下文所描述的，早产儿核黄疸的头颅MRI和BAEP检查所见是特征性的，且见于大多数的早产儿核黄疸。总胆红素水平的诊断价值较小。头颅MRI和BAEP检查应在婴儿早期、出现椎体外系运动障碍或张力障碍姿势时进行，无论其新生儿期的胆红素水平是多少。大多数早产儿核黄疸的BAEP检查结果为异常，且新生儿期已出现异常，并延续至整个儿童期。因此，BAEP检查有助于早产儿核黄疸的早期发现和早期诊断，在感应性听力丧失的筛查中也有用。奇怪的是，我们未观察到听力损害。尽管未对患者进行详细的听力检查，但在他们的日常生活中并未发现明显的听力丧失，而他们的BAEP检查所见均表现为明显异常。最近的研究指出，由高胆红素血症引起的听觉系统异常主要与脑干神经核有关，此异常被称为听神经病变或听觉系统不同步18,19。听神经病变可导致声音加工过程发生异常，例如声音定位异常20,21，但无听力丧失或极少有听力丧失。尽管详细的听力检查可能揭示这些异常，但由于同时存在运动障碍，所以听力检查难以实施。早产儿核黄疸的头颅MRI特征表现为T2加权成像中双侧苍白球区的异常高信号1317,22。尽管鉴别表 3日本新生儿高胆红素血症的光疗和换血治疗的共识指征 出生体重/g 血清总胆红素水平/mg dL-1 24 h 48 h 72 h 96 h 120 h 120 hP TETP TETP TETP TETP TETP TET 1 000485106127128158151 0001 249510612715915101810181 2501 4996107129151015121812181 5001 99971281510181220132014202 0002 299812101812201422152316232 3002 49991212181420162217231823 2 500101214181620182219232025用于患病婴儿(如败血症和酸中毒)的推荐总胆红素浓度较低。PT 指光疗；ET 指换血疗法。629PEDIATRICS中文版 2009年10月 第4卷 第10期诊断应包括线粒体异常(如Leigh s综合征)、先天性代谢异常(如甲基丙二酸血症)和毒素(如一氧化碳)，但此表现对于早产儿核黄疸来说仍然具有特征性和可靠性。值得一提的是，MRI 检查的这些异常结果仅在特定的时段内较为明显。在一项既往研究中，我们也注意到MRI异常表现在校正年龄1岁以后就没有那么清晰了17。苍白球区异常信号的消失可能与该区域和年龄相关的铁沉积有关。而且，MRI异常表现有时极不明显，容易被错误地解读为正常23，因此MRI 应用于校正年龄 1 岁的手足徐动型大脑性瘫痪婴儿时应当谨慎，不然MRI异常可能被错过，正如本研究中患儿 4 的情况。相反，本研究结果提示新生儿期头颅MRI检查的诊断价值可能较小。事实上，本队列中的新生儿期头颅MRI检查未见异常，尽管大部分患儿并未在新生儿期接受过头颅MRI检查，这与过去的报道并不一致。一些作者指出，新生儿期严重高胆红素血症足月儿的头颅MRI多表现为T1加权高信号13,2426。过去的这些研究与本研究的不同之处可归因于MRI实施的时间间隔不同。为了阐明新生儿期MRI检查对早产儿核黄疸的诊断价值，有必要开展进一步的研究。早产儿核黄疸的特点是缺少急性神经系统症状。足月儿严重高胆红素血症的急性神经系统症状包括意识水平改变、肌张力异常和运动障碍、脑干功能(如喂食和哭闹19,24,27)异常。不过，本研究中的早产儿并无这些急性神经系统症状。某些患儿在进行机械通气和(或)接受其他重症监护干预措施时，可能发生脑损伤。因此，神经系统症状易被全身危重情况所掩盖。所以，无神经系统症状并不能排除早产儿核黄疸的可能性。图2婴儿期MRI：T2 加权A：患儿 5，校正年龄 6 mo；B：患儿 6，校正年龄 9 mo；C：患儿 7，校正年龄 7 mo；D：患儿 8，校正年龄 4 mo。所有患儿苍白球区均可见异常高信号(箭头)。患儿 8 可见轻度脑室扩大。其余患儿均未见其他异常。图1新生儿期MRI上图：患儿 6，校正年龄 1 mo(左：T1 加权；右：T2 加权)，未见异常；下图：患儿 7，校正胎龄足月(左：FLAIR 图像；右：T 2 加权图像)，未见异常。630OKUMURA et al图3BAEP 检查发现上图：患儿 4，校正年龄 17 mo，以 105 dB 密集或稀少的喀喇音进行交替刺激时，BAEP 表现为无反应型(标准：1 ms，0.5 V)。下图：患儿 5，校正年龄 34 mo，以 90 dB 密集或稀少的喀喇音交替刺激时，BAEP 表现为异常内波分离型。箭头所指为有问题的波 5 波峰，潜伏期为 6.20 ms。波 14 和波6 无法鉴认(校准：1 ms，0.15 V)。核黄疸的重要问题是预防。当前，新生儿黄疸的处理主要依据总胆红素水平，但这显然是不够的。行为改变和BAEP异常可能仅见于中度高胆红素血症(血清总胆红素水平 20 mg/dL28)的患儿，然而大多数血清总胆红素水平约25 40mg/dL的健康足月儿可能得以幸免而不遗留永久性的神经系统损伤26,29,30。一些学者建议测量胆红素/白蛋白比值，可反映游离胆红素水平31。Govaert等13阐明了所有核黄疸早产儿的胆红素/白蛋白摩尔比值(molar ratio)0.5。普遍认为，游离胆红素是胆红素所致神经损伤的重要决定因素32。Ahlfors和Parker33报道自动测定的BAEP结果与游离胆红素水平升高相关，与总胆红素水平升高无关。Nakamura等34研究了138名早产儿的游离胆红素和总胆红素水平，报道游离胆红素 0.8 g/dL与胆红素毒性相关，在极低出生体重儿中的敏感度和特异度分别为100%和96%。Cashore和 Oh35揭示低出生体重核黄疸患儿的游离胆红素水平要高于无核黄疸的婴儿。上述数据提示，对于早产儿和更为有效的高胆红素血症治疗而言，测定游离胆红素更有意义。有必要对测定游离胆红素水平价值开展进一步的研究，以设定神经毒性的风险阈值并建立一种更加合理的早产儿高胆红素血症治疗方法。近年来，在日本的大多数重症监护病房，游离胆红素水平检测并不普遍，检测总胆红素水平则更为实际。因此，在日本应用时间胆红素治疗评估表(表3)，这与英文文献3638描述的无明显不同。在本研究中，除了患儿1 外，所有患儿出生后1 wk内高胆红素血症的治疗都是恰当的，但是出生1 wk后高胆红素血症的治疗仍不很明确，尤其是胆红素水平升高延长的患儿(如患儿6)。时间胆红素治疗评估表按出生体重或胎龄进行分层，但是这种分层方法可应用于多大年龄的患儿，并没有明确的推荐标准。本研究中的2名患儿(患儿5和6)在出生1 wk后患有严重高胆红素血症。按出生体重来看，这2名患儿的总胆红素水平已超出按出生体重进行治疗的指征水平，且均未进行任何治疗，他们的总胆红素水平在第2天即自行下降。出生1 wk后对持续高胆红素血症的恰当治疗应成为今后的研究方向。手足徐动型大脑性瘫痪的认知受损难以评估。一般获得认可的是，经典的核黄疸患儿中仅有一小部分存在显著的认知受损21,39。核黄疸患儿可能因为扭曲的面容和肢体而被误诊为智能发育迟滞。尽管本研究中有 5 名患儿被主观地判定为严重认知障碍，但他们的智力可能相对并未受损。医师们必须警惕这种可能性，即严重的运动障碍可以并不伴有严重的认知功能受损。左右左右631PEDIATRICS中文版 2009年10月 第4卷 第10期结论手足徐动型大脑性瘫痪早产儿表现出相对一致的特征，与足月儿严重高胆红素血症所致的核黄疸的表现一致。婴儿期头颅MRI表现为T2加权的苍白球区高信号，BAEP表现为明显的异常反应。将临床表现、实验室检验结果、神经系统显像与神经生理表现加以结合有助于加深对早产儿核黄疸的认识。随着因围生医学的进步所致早产儿存活率的提高，对核黄疸的认识将变得更加重要。(蔡清 译薛辛东 校)参 考 文 献1Ebbesen F.Acta Paediatr 2000;89(10):121312172Stanley TV.J Paediatr Child Health 1997;33(5):4514533American Academy of Pediatrics,Subcommittee on NeonatalHyperbilirubinemia.Jaundaice and kernicterus.Pediatrics 2001;108(3):763764Aiden R,et al.Lancet 1950;1(6617):115311545Zuelzer WW,et al.Pediatrics 1950;6(1:3):4524746Stern L,et al.Pediatrics 1965;35:4834857Gartner LM,et al.Pediatrics 1970;45(6):9069178Ackerman BD,et al.Pediatrics 1970;45(6):9189259Keenan WJ,et al.Pediatrics 1972;49(5):65265510Pearlman MA,et al.Pediatrics 1978;62(4):46046411Jardine DS,et al.Pediatrics 1989;83(2):15316012Watchko JF,et al.Pediatrics 1994;93(6 pt 1):99699913Govaert P,et al.Pediatrics 2003;112(6 pt 1):1256126314Sugama S,et al.Pediatr Neurol 2001;25(4):32833115Merhar SL,et al.Pediatrics 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