用以健康监控的微型光学传感系统.pdf

生命科学仪器2 0 0 9 第7 卷5 月刊技术与应用用以健康监控的微型光学传感系统孙震宏(上海交通大学生命科学技术学院，上海2 0 0 2 4 0)摘要家庭健康监控是现代医疗的一个新兴领域，其目的主要在于监控老年人的机体功能，改善老年人的日常生活质量。一套完整的健康监控系统可以粗略地包括传感器、信号处理单元和通讯单元等功能模块。由于兼具灵敏和便于微型化的特点，光学传感系统逐渐成为研发的焦点，本文中我们将重点讨论两类光学传感系统：(a)以脉搏血氧计为代表的非侵入式光学传感系统；(b)以微型谐振器为例的用于体液检测的光学传感系统。这两个研究领域的目标都是希望能利用现有的半导体和集成化领域的工程技术来实现微型化、便携式、低成本的传感系统。关键词健康监控系统；光学传感系统；脉搏血氧计；微型谐振器；硅c M O S 工艺；波导近年来，中国和全世界的老年人口持续增多，世界上超过6 5 岁的老年人预计在2 0 2 5 年会超过8 亿人。到2 0 5 0 年，世界人口的2 0 会超过6 5 岁，达到2 5 亿人I。2 0 0 7 我国卫生医疗总费用为1 1 亿人民币，占G D P 的比重尚不足5 陀1；而美国2 0 0 7 年总的医疗开支达到了2 4 万亿美元，约占其G D P 的17。在逐年增长的全球医疗费用中，老年人的医疗保健开支占了相当的比重。作为老年人医疗保健的一个重要组成部分，家庭健康监控系统正成为一个蓬勃发展的市场。利用微型化、便携式、集成化的健康监控系统，老年人在家中就可实现针对器官功能和疾病状况的生理或生化参数的实时检测、数据分析、信息传输和提示预警。这将有助于提高老年人的生活质量，控制和改善一些慢性疾病的治疗效果，并降低医疗开支。例如，氧是维持人体生命活动的关键物质，血氧饱和度是反映机体供氧是否正常的一个重要指标。对于患有慢性障碍性肺部疾病(C O P D)、充血性心脏疾患(C H F)和哮喘等慢性疾病的病人来说，监控血氧浓度对于早期发现危急状况和控制疾病的进展非常重要。如果这种监控可以通过一种便携、低成本的方式在病人家中进行，将大大提高病人的生活质量，并且能节约在医疗机构中昂贵的费用开支。医学实践已经证实，血氧浓度监控对于防治婴儿意外死亡综合症与老年人的家庭保健也有很大帮助。血氧浓度的监控只是健康监控的一个例子，针对各种不同的人群和疾病，往往需要监控各种不同的生理和生化指标，例如血糖、电解质、尿素、肌酐等就是一些常见的疾病监控指标。一套完整的健康监测系统通常包括以下几个主要的功能单元：用于检测某项身体健康指标的传感器，将原始检测信号转换为可分析数据的信号处理单元，以及负责检测数据传输、预警等功能的通讯单元。选择并集成合适的低成本的传感器，低功率电源，结构紧凑的信号处理系统，以及一种低能耗的通讯方式，对于实现芯片尺寸的健康测控系统至关重要。近年来应用于生物医学领域的传感技术发展迅猛，许多不同类型的传感器都已经有文献报道或是商业化生产。然而，这其中许多类型的传感器体积较大，灵敏度不高，在使用过程中耗能较大。兼具灵敏性和便于微型化特点的光学传感器由此成为研究者们关注的焦点，并随着近年来分子识别、微流体、材料学、微型加工等技术的发展和融合，逐步从实验室走向实际应用。例如光纤、倏逝波、平面波导、时间分辨荧光、电化学发光、表面等离子共振、微型谐振器等技术都已经被广泛地应用于各种不同原理的光学传感器的开发M 1。这些光学传感器被广泛地应用于各种化学成分或生物大分子的检测。本文将重点讨论两类用于健康监控的微型光学传感系统，一类是以脉搏血氧计为代表的非侵入的光学检测系统；另一类是使用体液的监测系统，以微型谐振器为例。1非侵入的光学检测系统所谓非侵入的检测方式即在检测过程中不会对人体造成任何损伤。目前血氧检测的标准二手段是利用脉搏血氧计，检测以无创的方式进行，其主要原理是通过固定在指尖上下表面的发光：二极管和光电检测器来检钡1 6 6 0 n m 红光和9 4 0 n m 红外光通过指尖时的吸收4 7万方数据技术与应用值，结合氧合血红蛋白和还原血红蛋白独特的光谱吸收特性计算出血氧饱和度值。但是目前市场上大部分的脉搏血氧计存在使用上的缺陷，如体积庞大，由于导线的存在限制使用者的移动，只具备有限的准确范围，以及仪器资源无法得到合理有效的配置等。下一代的脉搏血氧计将更加准确，可直接佩戴，并且满足无线通讯条件，从而可以应用于更多的场合。光学系统、信号处理、无线通讯、电池都被集成到一个可以持续监测血氧浓度的传感探头上，监测数据和预警信号可以通过无线传输。这种套微型检测系统的几个重要的技术层面包括：低功率电源的整合，几何学优化配置的光源和光电检测器，降噪处理，低能耗的信号处理过程，通过低成本的硅C M O S 工艺来实现无线通讯，以及方便持续佩戴的外包装等。通过将信号处理与无线通讯相整合，可以实现血氧浓度的直接计算、压缩并间隔传输I5 1。把多个光发射二极管(L E D s)与几何学优化配置的光电检测器集成在一起可以使脉搏血氧计具备更小的体积，并通过提高信号收集效率来降低能耗。图l 是乔治亚理工微电子研究中心在上世纪九十年代通过硅C M O S 工艺完成的一套集成的光发射接收器组合的显微图片，可以看作是朝该研究方向迈出的第一步陌1。图1 a 是一套完整的光电子系统的局部放大图，用来发射近红外光的1 微米厚的薄膜L E D 已经被整合到一个硅C M O S光电检测器阵列的中央，模拟发射驱动器和光电检测器接收电路已通过硅C M O S 工艺在芯片上得以实现。图1 b 是图l a 中集成电路的显微照片，图中它被放置在1 0 美分硬币的背景下以显示该完整系统的大小。图l c显示的是被整合到图l 芯片中的L E D在电源驱动下发射出的红光。，利用工厂化硅C M O S 工艺的优点是光电接收器阵列的几何规格可以任意地设置，这一点可以被用来优化脉搏血氧计的应用。光电探测器的模拟输出信号与接收电路之间的联络距离很短，从而减少了噪音的采集。目前市场上已经出现了一些微型化、便携式的脉搏血氧计产品，例如N o n i n 公司的一款产品W r i s tO X3100，监控数据可以在腕表上显生命科学仪器2 0 0 9 第7 卷5 月刊示，其携带的电池能满足至少2 5 小时的使用和3 3 个小时的数据储存。它的另一款产品O n y xI I9 5 6 0 则利用了蓝牙2 0 技术，能够在1 0 0 米的距离范围内传输监控数据，并能根据不同的距离调整、节约能源的使用。尽管这些产品已经能够满足一定的家庭健康监控的要求，但在尺寸、价格、能耗等性能方面仍有待进一步改善。2使用体液的光学监测系统通过非侵入式的探针类型通常难以获得更多生物学和化学的传感数据，因而需要采取更为侵入式的传感方式，即传感器需要接触人体组织内部或直接使用人的体液来作为传感器的输入源。可用以溶液检测的芯片尺寸的传感器已经通过使用各种不同的传感原理得以演示，包括电化学，温度，光学和对质量敏感的换能器等。光学传感器的特点是具备多功能性、灵敏和便于微型化，例如S P R(表面等离子共振)传感器利用折射率的改变来区分被检测物。更多具有高灵敏度的微型光学传感器正在不断涌现，例如微型谐振器(m i c r o r e s o n a t o r)就是一类热门的技术。微型谐振器，包括微圆环(m i c r o r i n g s)和微圆图1L E D 硅光电检测器硅C l M O S 集成电路微系统的显微照片(a)(b)图2采用直接印迹法(D i r e c t l yI m p r i n t)f#l J 备的聚碳酸酯微型谐振器：(a)微圆环，(b)微圆盘；两者直径均小于10 0 微米，两侧的波导高度为2 微米。万方数据生命科学仪器2 0 0 9 第7 卷5 月刊技术与应用盘(m i c r o d i s k s)，因为其质量因子(Qf a c t o r)大，尺寸微小而受到青睐，它们对于周围环境折射率的改变非常灵敏-u 1。而且已经证实可以使用低成本的材料，如硅一l、聚合物|l o l、I I I V 组分的半导体材料|1 1|来加工芯片尺寸的微型谐振器。这些传感器通常为直径在2 0 2 0 0 微米的圆盘或是1 3 微米厚度的圆环形状。图2 所示的微型谐振器是密歇根大学的研究者们利用聚碳酸酯材料结合直接印迹法制备的微型谐振器l2 1。微圆环和微圆盘的两侧都包含了用以输入和输出光信号的波导耦合部分。输入光束的一部分通过输入耦合部分被耦合进入微圆盘，耦合的光学信号在谐振波长范围内被微型圆盘捕获，并在圆盘内循环。当循环的光束满足空腔的谐振条件，即光束在谐振器中每绕行一周产生的总相位差等于2 竹的整数倍时，光学谐振就会产生。对于任一特殊的波长，只要满足谐振条件，输出光束就会达到最大值。当某种化学物质或生物分子与其表面结合时，微圆盘，环表面的折射率会发生变化，谐振条件就会随之改变，从而改变输出的能量。如果结合一个集成的光电检测器来监测输出波导中输出能量的变化，这种微型谐振器就可以当作光学传感器来使用。假设输入是一种单模式的激光，则输出能量可以表示为激光波长的函数，不同监测波长对应不同的输出能量，当波长满足谐振条件时能量达到最大值。当微型谐振器表面物质的折射率改变时，谐振条件也会发生变化，达到能量峰值的波长就会改变。图3而把微型化的主动和被动光学元件整合到平面光路集成电路上足切实可行的。光发射器、光电检测器等薄膜形式的主动元件，可以通过旋转蒸发包被、薄膜器件压焊与照相平版印刷等技术来整合到硅C M O S等基材上；波导与被动元件可以通过传统的化学蒸汽沉积或是旋转蒸发包被技术来加工1 5 1。完整的结构可以设计封装成只有传感器暴露于检测物质中的形式。科学家们已经在硅、陶瓷和F R 一4 等基材上制备了包埋在聚合物波导中的薄膜元件。例如杜克大学的研究者们致力于将多个薄膜组分的半导体器件集成到芯片尺寸的硅基底上的研究，他们构建了一个lm m4 m m 尺寸的集成了激光器波导光电检钡9 器的微系统，这套完整的平面光学系统包括了一个薄膜边缘发射激光器，一个聚合物波导和一个薄膜波导光电检测器。检测结果显示光电检测器的电流输出随激光强度增大而增强，从而证实了激光与光电检测器之间通过波导的光连接”5 1。这个系统朝着芯片尺寸的集成光传感系统迈出了重要一步；为了实现一个完整的光图3只含单输入输出波导的微型谐振器，右图表示的是输出能量在不同波长的周期性变化。在某些特定的波长，光波在谐振器内部发生谐振输出能量为零，即为微型谐振器的窄波过滤功能。中表示的即为一个线性微型谐振器传感器及其输出能量。微型谐振器对于传感器表面的折射率变化高度敏感，而功能化处理可以用来敏化传感器的表面。常见的应用例如使用化学选择性薄膜来选择性地检测化学物质1 1 3 I，D N A 杂交和抗体一抗原结合等生物分子间的反应也可以利用功能化的微型谐振器表面来感知。已经有报道利用在硅基底上制作的S U 一8 光刻胶材料的微圆盘谐振器来检测葡萄糖的浓度，结果显示谐振波峰的波艮移位与葡萄糖的浓度满足线性关系4 1。整合一个微型的光学传感系统必须首先完成光源，传感器和光电检测器的构筑。以微型谐振器结构为例，波导充当了传感器的输人和输出部件，因学传感系统，只需要在这一集成系统的波导部分插入一个光学传感器，激光源将充当传感器的光源，而光电检测器能够监测传感器的输出信号。来自杜克大学的这个实验团队已经完成了薄膜I n G a A s 光电检测器与聚合物微圆环谐振器的集成工作，获得的集成光谱分析系统针对暗电流与两种不同输出波长下的光电流具有良好的分辨能力1 1 6 l，见图4。为了适应体液检测的要求，除了微型光学传感系统内部的整合之外，微型光学传感系统与数字化微流体平台间的整合也已经纳入了科学家们的研究范畴。这种整合瞄准了体液检测快速化、微量化、自动化的发展要求1 17 1。通过这些研究开发工作的深入进行并逐步走向商万方数据技术与应用1 0 图4整合了薄膜I n G a A s 光电检测器与聚合物微圆环谐振器的集成光谱分析系统针对不同输出波长光电流的分辨能力。1 1 1业化，原先需要通过外部激光源和复杂光学元件来完成的高灵敏的光学传感系统将可能变为完全便携式。这将极大地促进微型光学传感系统的开发和规模化制备，并应用于健康监测领域。3 展望将微型化的光学检测系统与现有的硅C M O S 电路加工工艺结合，做到实时检测、信号处理和无线通讯的集成化，是实现一套成本低廉、性能可靠的健康监测系统的关键。这种监测系统必须具备高性能的信号捕获和处理能力，以低耗能的方式持续地监控健康状态，并按固定间隔传输压缩的数据信号或对异常情况报警。近年来在健康监测用传感系统的集成方面的研究包括了微型光学传感器的演示，以及用于驱动系统运行的光学输入与接收附件的集成等。我们相信，下一代微型化、便携式、低成本的集成传感系统将对人类的健康产生深远的影响。参考文献f 1 1h t t p：l l w w w c d c g o v n c i d o d e i d v o l 7 n 0 2 s t r a u s b a u g h h t mf 2 1h t t p：l l w w w m o h g o v e n p u b l i c f i l e s l m s i n e s s h t m l f i l e s m o h b g=t s 6 6 9 0 2 0 0 9 0 2 1 3 9 1 0 9 h t mf 3 1K e e h a n，S e ta 1“H e a l t hS p e n d i n gP r o i e c t i o n st h r o u I g h2 0 1 7，H e a l t hA f f a i mW e bE x c l u s i v eW 1 4 6：2 1F e b r u a r y2 0 0 8 f 4 1F r a n c e sS L i 甜e r&C h r i sA R o w eT a i t t 2 0 0 25 N a nM J o k e r s t M a r t i nA B r o o k e，S a n g Y e o nC h o，A l l a nB S h a n g C h i p S c a l e S e n s o r S y s t e m I n t e g r a t i o n t o r P o r t a b l e H e a l t hM o n i t o r i n g A n e s t h e s i a A n a l g e s i aV 0 1 1 0 6，N 6，D e c e m b e r2 0 71 2 1f 1 3 f 1 4 11 5 1f 1 6 1n 7 1生命科学仪器2 0 0 9 第7 卷5 月刊C r o s sJ，B u c h a n a nB，C a r a s t r oL，L o p e z L a g u n a sA，W a n gT，J o k e r s tN，B r o o k eM，W i l l sD，I n g r a mM As i n g l et i b e rb i d i r e c t i o n a lo p t i c a ll i n ku s i n gc o l o c a t e de m i t t e ma n dd e t e c t o r s I E E EP h o t o n i c sT e c h n o lL e t t1 9 9 6；8：1 3 8 5-7C h a pC Y，G u oL J B i o c h e m i c a ls e n s o r sb a s e dO i lp o l y m e rm i c r o r i n g sw i t hs h a r pa s y m m e t r i c a lr e s o n a n c e A p p lP h v sL e t t2 0()3：8 3：1 5 2 7-9B o y dR W，H e e b n e rJ E S e n s i t i v ed i s kr e s o n a t o rp h o t o n i cb i o s e n s o r A p p lO p t2 0 0 l：4 0：5 7 4 2 7S u z u k iKT a l c i g u e h iK，C o m t eK M o n o l i t h i c a l l yi n t e g r a t e dr e s o n a t o rm i c r o-o p t i cg y r oo ns i l i c o np l a n a rl i g h t w a v ec i r c u i t 皿E EJL i g h t w a v eT e e h n o l2 0 0 0；1 8：6 6 7 2L e eH，P a r kJ，R y o oH，L e eS，H o a n0，L e eE R e s o n a n c ec h a r a e t e r i s t i c so fw a v e g u i d ec o u p l e dp o l y i m i d em i c r o r i n gr e s o n a t o r 0 D tM a t e r2 0 0 2；2 1：5 3 5 4 1G m a c h lC，F a i s tJ，C a p a s s oF，S i r t o r iC，S i v e oD L，C h oA Y L 0 n g w a v e l e n g t h(9 5-11 5n n n)m i e r o d i s kq u a n t u m e a s e a d el a s e r s I E E EJQ u a n t u mE l e c t r o n1 9 9 7；3 3：1 5 6 7 7 3C 一v C h a pa n(1I JG u o：P o l y m e rm i e r o r i n gr e s o n a t o r sf a b r i e a r e db yn a n o i m p r i n t J V a c S c i T e c h n 0 1 B，V 0 1 2 0，N o 6，N o v D e e2 0 0 2S C h o，G D o b b s，N M J o k e r s t，B M i z a i k o f f，a n dT C o o p e r，”O p t i c a lM i c r o r i n gR e s o n a t o rS e n s o r sw i t hS e l e c t i v eM e m b r a n eS u r f a c eC u s t o m i z a t i o n”i nC o n f e r e n c eo nL a s e r sa n dE l e c t r o O p t i c s Q u a n t u mE l e e t r o n i C Sa n dL a s e rS e i e n c eC o n f e r e n c ea n dP h o t o n i cA p p l i c a t i o n sS y s t e m sT e c h n o l o g i e s，O S AT e c h n i c a lD i R e s tS e r i e s(C D)(O p t i c a lS o c i e t yo fA m e r i c a，2 0 0 7)，p a p e rC W E 4 C h oS Y J o k e r s tN Ap o l y m e rm i c r o d i s kp h o t o n i cs e n s o ri n t e-g r a t e do n t os i l i c o n I E E EP h o t o n i e sT e e h n o lL e t t2 0 0 6：1 8：2 0 9 6 8S e oS W，C h 0S Y，J o k e r s tN At h i nf i l ml a s e rp o l y m e rw a v e g u i d e，a n dt h i nf i l mp h o t o d e t e c t o rC O i n t 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d)的感光药物可被皮肤吸收。，这种药物附在癌细胞上，在发光二二极管的配合作用下可使癌细胞逐渐减弱。在发光药膏上有一根连接，为药膏上的二：极管发光提供了电源，当患者移动行走时可将连线缠起来放入口袋中。预计未来几个月这种发光药膏将投入临床应用，专家们希望未来两年内它能够在英国医学领域推广。克雷梅特指出，这种发光药膏最吸引人的方面就是使患者在治疗期间能够自由活动。英国癌症研究学会科学信息研究员利兹贝克(L i zB a k e r)对发光药膏持谨慎态度，她说：“对皮肤癌的光力学治疗方法必须让患者坐下来接受光照射治疗一段时间，但这种新型发光药膏却能让患者在接受癌症治疗期间自由活动。我对该药物对皮肤癌的治疗效果非常感兴趣。”5 1万方数据