肝细胞癌对仑伐替尼耐药机制的研究进展.pdf

综 述37肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期仑伐替尼（lenvatinib）是一种口服多激酶抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）13、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）14、血 小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、原癌基因 KIT 和 RET1。仑伐替尼已经在多种实体瘤中显示出抗肿瘤活性，并在甲状腺癌、肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、卵巢癌和肾细胞癌中作为单药或联合使用2-4。此外，仑伐替尼在非小细胞肺癌、腺样囊性癌和子宫内膜癌中也表现出强大的抗肿瘤活性5-8。原发性肝癌是全球第六大最常诊断的癌症类型和第三大癌症死亡原因，其中 HCC 占 75%85%9。HCC早期症状隐匿但进展迅速，因此大多数 HCC 患者在疾病中晚期阶段才被诊断出来，仅 20%的患者能够进行手术切除，其余无法手术的 HCC 患者 5 年总生存率不足 18%10。一直以来肝癌的靶向药物以索拉非尼为主，但其对肝癌患者生存预后的改善有限。直至 2018 年，REFLECT 研究显示：在不可切除 HCC 患者中，仑伐替尼组总生存期非劣效于索拉非尼组，至此仑伐替尼成为了第二个用于不可切除 HCC 的一线药物，打破了分子靶向药物治疗 HCC 的困境11-12。由于 HCC 的高度异质性及仑伐替尼的原发性或适应性耐药，仑伐替尼单药治疗 HCC 的效果不佳，多数晚期 HCC 患者无法从仑伐替尼的治疗中获益，总体治疗有效率仅 24.1%6。因此，探索仑伐替尼的耐药机制和寻找有效的联合治疗靶点对提高仑伐替尼治疗 HCC的效果具有重大意义。目前已有大量仑伐替尼用于多种癌症治疗的耐药机制研究，本文将对仑伐替尼在 HCC中潜在的耐药机制进行综述。1 内皮生长因子受体的激活限制了肝细胞癌对仑伐替尼的敏感性Jin 等13在对仑伐替尼耐药的 SNU449 细胞中进行了动态组靶向 CRISPR-Cas9 基因筛查，发现抑制内皮生肝细胞癌对仑伐替尼耐药机制的研究进展张丽莎1，康明佳2，赵健1*（1.上海中医药大学，上海201203；2.上海健康医学院分子影像重点实验室，上海201318）摘要肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一。仑伐替尼（lenvatinib）是一种多激酶抑制剂，2018 年被批准用于不可切除的 HCC 的一线治疗。然而仑伐替尼不可避免的耐药性是阻碍其长期抗癌活性的主要原因，其耐药机制尚未完全明确。本文依据信号通路及作用靶点分类，对 HCC 对仑伐替尼潜在的耐药机制进行了综述，为预防或延迟仑伐替尼耐药性的研究提供参考。关键词：肝细胞癌；仑伐替尼；耐药机制 Progress on the mechanism of lenvatinib resistance in hepatocellular carcinomaZhang Lisha1,Kang Mingjia2,Zhao Jian1*(1.Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai 201203,China;2.Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging,University of Medicine and Health Sciences,Shanghai 201318,China)AbstractHepatocellular carcinoma(HCC)is one of the leading causes of cancer-related death worldwide.Lenvatinib is an inhibitor of multiple receptor tyrosine kinases,was approved in 2018 for the first-line treatment of unresectable HCC.However,the inevitable drug resistance of lenvatinib is the main reason that hindering its long-term anticancer activity,but the mechanism of drug resistance is not completely clear.In this paper,the potential mechanisms of resistance to lenvatinib in HCC were reviewed according to signal pathway and targets classification,providing reference for research on prevention or delay of lenvatinib resistance.Key words:Hepatocellular carcinoma;Lenvatinib;Mechanism of drug resistance张丽莎上海中医药大学基金项目：国家自然科学基金面上项目（81972252）*通信作者：赵健，E-mail：j-综 述38肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期长因子受体（endothelial growth factor receptor，EGFR）与仑伐替尼在肝癌中具有合成致死性。在体内，仑伐替尼与 EGFR 抑制剂吉非替尼联合使用能完全抑制移植了SNU449 细胞和 Huh6 细胞的小鼠的肿瘤生长，而单一药物治疗效果甚微。随后研究者取确诊的 HCC 患者或接受肝切除术的 HCC 患者的癌组织，通过苏木精-伊红染色和免疫组织化学分析，筛选出 12 例对仑伐替尼耐药且 EGFR 高表达的晚期 HCC 患者作为研究对象。临床治疗反应显示使用仑伐替尼和吉非替尼的联合治疗方案效果显著，具有临床意义。从机制上说，仑伐替尼抑制 FGFR，导致 EGFR/P21蛋白激活激酶 2（P21 activated kinase 2，PAK2）/细胞外信号调节激酶 5（extracellular signal-regulated kinases 5，ERK5）信号通路的反馈激活，这可能是肝癌细胞在仑伐替尼干预下的一种保护机制。这种激活使得仑伐替尼无法抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路，从而限制了药物疗效。该信号通路能够被 EGFR 抑制剂和 P21 蛋白激活激酶（P21 activated kinase，PAK）抑制剂阻断。He 等14发现 EGFR 在耐药的 Hep3B 细胞中的表达增多，EGFR的抑制和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的清除能够改善 EGFR 的过度活化，下调耐仑伐替尼 Hep3B细胞中异常激活的细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）的表达，使其恢复对仑伐替尼的敏感性。Lin 等15同样发现 EGFR 与仑伐替尼耐药存在紧密联系。此外，Huang 等16对亲本和对仑伐替尼耐药的肝癌细胞进行了蛋白质组学筛选，发现甲基转移酶 1（methyltransferase 1，METTL1）和WD重复结构域4（WD repeat domain 4，WDR4）在对仑伐替尼耐药的肝癌细胞中的表达显著上调，并诱导了肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性，其机制为 METTL1 促进了 EGFR 途径。该研究再次表明 EGFR 的异常激活限制了 HCC 对仑伐替尼的敏感性。因此，仑伐替尼联合 EGFR 抑制剂或 PAK抑制剂的治疗方案对 EGFR 水平较高的晚期 HCC 患者来说可能是一种新的治疗策略。2 肝细胞癌对仑伐替尼的耐药性与细胞外信号调节激酶、蛋白激酶 B 被激活有关仑伐替尼的耐药机制十分复杂，涉及多个靶点与信号通路。在部分 EGFR 与仑伐替尼耐药研究的报道中对 ERK 信号通路的激活也有所提及，以下研究进一步证实了仑伐替尼的耐药与 ERK、蛋白激酶 B（protein kinase B，AKT）被激活有关。Zhao 等17揭示了上调的 VEGFR2 表达及其下游大鼠肉瘤病毒（rat sarcoma virus，RAS）/MAPK激酶（MAPK kinase，MEK）/ERK 通路信号转导介导了 HCC 对仑伐替尼的耐药性，且转录因子 E26 转化特异性序列 1（E26 transformation-specific sequence 1，ETS-1）是 VEGFR2介导的乐伐替尼耐药性的因素。Lu 等18使用 CRISPR文库筛选系统对 Huh7 细胞进行分析，指出神经纤维瘤蛋白1（neurofibromin 1，NF1）和双特异性磷酸酶9（dual specificity phosphatase 9，DUSP9）是 HCC 对仑伐替尼耐药的两个关键因素，NF1 和 DUSP9 的缺失可以激活磷脂酰肌醇 3 激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/AKT 和 MAPK/ERK 信号通路，从而抑制叉头框 O 蛋白 3（forkhead box protein O3，FOXO3）的表达，诱导了 HCC 对仑伐替尼的耐药性。除 NF1 和 DUSP9 外，在 MHCC97-L 细胞和 SMMC-7721 细胞中，肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）/细胞间充质-上皮转换因子（cellular-mesenchymal epithelial transition factor，c-Met）通过激活下游的 PI3K/AKT 和 MAPK/ERK通路，促进了 c-Met 高表达肝癌细胞的上皮细胞-间充质细胞转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），从而诱导了仑伐替尼的耐药性19。异常 AKT 的激活有助于 HCC 进展，诸多研究亦表明 AKT 的激活参与了仑伐替尼的耐药。Hou 等20采用RNA 测序法（RNA sequencing，RNA-seq）全面检查对仑伐替尼耐药的 Hep3B 细胞和 Huh7 细胞，发现与其亲本细胞相比，整合素亚基 8（integrin subunit beta 8，ITGB8）是两种耐药细胞系中表达上调最显著的基因。随后体外研究发现，ITGB8 基因表达上调激活 AKT 信号通路，这有助于对仑伐替尼耐药性的产生。此外，AKT 能够被 CD73 通过 Rap1/P110 级联激活，CD73通过上调性别决定区 Y 框蛋白 9（sex determining region Y box protein 9，SOX9）的表达和增强其蛋白质稳定性，在维持癌症干细胞（cancer stem cells，CSCs）性状方面起着关键作用，研究提示：靶向 CD73 可能是根除 CSCs和逆转 HCC 对仑伐替尼耐药性的有效策略21。3 铁死亡使肝细胞癌克服了对仑伐替尼的耐药性铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型细胞程序性死亡方式，其生化特征主要表现为铁积累、ROS 水平升高、谷胱甘肽（glutathione，GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4，GPx4）和胱氨酸/谷氨酸反转运蛋白（cystine/glutamate antiporter，xCT）失活等22-23。越来越多的研究表明，铁死亡是克服肿瘤耐药的新的研究方向24-27。Zheng 等28指出，核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor-erythroid 2-related factor 2，Nrf2）的激活调节了 ROS 水平，介导 Kelch 样环氧氯丙烷相关 蛋 白 1（Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，Keap1）功能的丧失，从而诱导了对仑伐替尼的耐药性。但是该研究只针对 Huh7 细胞，具有一定的局限性。Iseda 等29的研究则有所深入，其在 Hep3B 细胞和 Huh7 细胞中证实了仑伐替尼诱导铁死亡的可能性。该研究发现仑伐替尼靶向FGFR4，抑制了xCT的表达，诱导了脂质 ROS 积累，引发铁死亡，而且这种诱导受Nrf2 调节。因此下调 Nrf2 的表达是增加 HCC 对仑伐替尼的敏感性的又一研究方向。4 微小 RNA、长链非编码 RNA、环状 RNA 影响了肝细胞癌对仑伐替尼的耐药性微小 RNA（microRNA，miRNA）是 1925 个核苷酸大小的短 RNA 分子，单个 miRNA 可以靶向数百个综 述39肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期mRNA，并影响许多基因的表达。miRNA 已被证明参与许多过敏性疾病的发病机制，包括哮喘、嗜酸性粒细胞性食管炎、过敏性鼻炎和湿疹30。微小 RNA-128-3p（microRNA-128-3p，miR-128-3p）和 c-Met 的失调与肿瘤的发生发展密切相关，Xu 等11研究表明，c-Met的过表达有助于肝癌细胞对仑伐替尼耐药。其上游调控机制为：miR-128-3p 在对仑伐替尼耐药的肝癌细胞中的表达下调，并负调控 c-Met 的表达。抑制 c-Met 活化或引入 miR-128-3p 都可以使耐药细胞在体外和体内对仑伐替尼重新敏感。长链非编码 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）是长度大于 200 个核苷酸的非编码 RNA，已被证明是基因表达的主要调节因子，它们可以在各种生物功能和疾病过程中发挥关键作用，包括癌症31。lncRNA 通过干扰细胞凋亡或增殖途径来调节 HCC 的耐药性32。Yu 等33成功建立了 17 个人源肿瘤异种移植（patient derived tumor xenograft，PDX）模型，通过体内和体外研究发现，长链非编码 RNA 金属硫蛋白 1JP（long non-coding RNA-metallothionein 1JP，lncRNA-MT1JP）通过调节微小 RNA-24-3p（microRNA-24-3p，miR-24-3p）/B-细胞淋巴瘤因子 2 样蛋白 2（B-cell lymphoma factor 2-like protein 2，BCL2L2）轴，抑制 SMMC-7721 细胞和 Huh7 细胞凋亡来诱导 HCC 对仑伐替尼的耐药性。沉默金属硫蛋白 1JP（metallothionein 1JP，MT1JP）通过促进体外细胞凋亡和动物模型中的体内凋亡，增强了耐药细胞对仑伐替尼的敏感性。此外环状 RNA（circRNA）也被证明影响了 HCC对仑伐替尼的耐药。circRNA 是一类单链非编码 RNA，呈封闭环状结构，不受 RNA 外切酶影响，表达更稳定，不易降解。已有大量研究表明其在肿瘤发生、发展中发挥关键作用34。Zhang 等35报道 circRNA 介质复合物亚基 27（circMED27）水平在肝癌患者血清中显著升高，且与 HCC 患者临床特征不佳、预后不良相关。此外，circMED27 的过表达可以通过海绵化微小 RNA-655-3p（microRNA-655-3p，miR-655-3p）上调泛素特异性蛋白酶 28（ubiquitin specific peptidase 28，USP28）的表达来促进肝癌细胞对仑伐替尼的耐药性。5 其他酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是 HCC 患者目前唯一的一线治疗选择。Wei 等36研究发现，上调磷酸甘油酸脱氢酶（phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH）、磷 酸 丝 氨 酸 转 氨 酶 1（phosphoserine aminotransferase 1，PSAT1）和 磷 酸丝氨酸性磷酸酶（phosphoserine phosphatase，PSPH）的表达是 HCC 对 TKI 耐药的常见机制。癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）在诱导化学耐药性中发挥着重要作用，Eun 等37研究发现，CAF 衍生的 SPP1 通过整合素-蛋白激酶 C-（protein kinase C，PKC）信 号 通 路 激 活 RAF/MAPK 和PI3K/AKT/哺 乳 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，并促进 EMT，来增强 HCC 对 TKI 的耐药性。Myojin 等38指出，在长期暴露于对仑伐替尼产生耐药的肝癌细胞中，成纤维细胞生长因子 19（fibroblast growth factor 19，FGF19）的表达下调，通过 FGF19 再表达能够使耐药的肝癌细胞重新对仑伐替尼敏感。因此，FGF19 被认为是仑伐替尼敏感型 HCC 的生物标志物。Wang 等39研究发现，在异种移植动物模型中，叉头框蛋白 A2（forkhead box protein A2，FOXA2）过表达显著抑制肿瘤生长。FOXA2 过表达通过上调单磷酸腺苷依赖的蛋白激酶（adenosine 5-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）/mTOR 通路的 AMPK来增强仑伐替尼对肝癌细胞的抑制作用。Arechederra 等40表明，血小板反应蛋白解整合素 金 属 肽 酶 5（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin 5，ADAMTSL5）在相当大比例的肝癌患者中过表达，在肝癌的发病机制中发挥着重要作用。靶向 ADAMTSL5 干扰了 HCC 体外和体内的致瘤性，抑制 ADAMTSL5 使得与肝癌相关的致癌信号减少，包括 MET、EGFR、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptors，PDGFR）、胰岛素样生长因子 1 受体（insulin-like growth factor 1 receptors，IGF1R）或 FGFR4 受体酪氨酸激酶的表达和/或磷酸化水平的降低。这与肝癌细胞对临床相关药物如仑伐替尼等敏感性显著增加有关。6 小结在癌症的治疗中，克服肿瘤耐药性依旧是临床研究的重点和难点。逆转肿瘤对仑伐替尼的耐药性对晚期 HCC 患者的获益起着关键作用。以上研究提示仑伐替尼与相关抑制剂联合使用在一定程度上能缓解或克服其耐药性，这为 HCC 靶向治疗耐药的研究提供了参考。随着对仑伐替尼耐药机制的探索和研究的进一步深入，仑伐替尼联合用药可能会成为一种很有前景的治疗方案。参考文献1 ZHAO Y,ZHANG Y N,WANG K T,et al.Lenvatinib for hepatocellular carcinoma:From preclinical mechanisms to anti-cancer therapyJ.Biochim Biophys Acta Rev Cancer,2020,1874(1):188391.2 CALO C A,LEVINE M D,BROWN M D,et al.Combination lenvatinib plus pembrolizumab in the treatment of ovarian clear cell carcinoma:A case seriesJ.Gynecol Oncol Rep,2023,46:101171.3 MIYAZAKI K,MORINE Y,XU C,et al.Curcumin-Mediated Resistance to Lenvatinib via EGFR Signaling Pathway in Hepatocellular CarcinomaJ.Cells,2023,12(4):612.4 TAN T,LIN X,LING J,et al.Case report:Abolishing primary resistance to PD-1 blockade by short-term treatment of lenvatinib in a patient with advanced metastatic renal cell carcinomaJ.Front Immunol,2023,14:1115691.5 HAO Z,WANG P.Lenvatinib in Management of Solid TumorsJ.Oncologist,2020,25(2):e302-e310.6 KUDO M,FINN 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