抗真菌药物舍他康唑.pdf

综述抗真菌药物舍他康唑王爱平李若瑜(北京大学第一医院皮肤性病科，北京 100034)【摘要】舍他康唑(sertaconazole)属于咪唑类广谱抗真菌药物，具有抑菌和杀菌双重抗真菌作用机制，也具有抗细菌作用和抗炎特性。治疗皮肤癣菌病、皮肤念珠菌病、花斑糠疹、脂溢性皮炎和外阴阴道念珠菌病有效、安全。【关键词】舍他康唑;药效学;药代动力学;临床应用【中图分类号】R 978 5【文献标识码】B【文章编号】1673-3827(2011)01-0061-04舍他康唑(sertaconazole)属于咪唑类抗真菌药物，是西班牙菲尔若(Ferrer)公司开发的产品，1992 年以商品名 Dermofix 在西班牙上市。目前已被制成乳膏、溶液、粉剂和凝胶治疗皮肤真菌病，外用 1 2 次/d，疗程 4 周;制成甲贴剂治疗甲真菌病;制成阴道片、栓剂或阴道乳膏治疗念珠菌性外阴阴道炎(VVC)，阴道片和栓剂采用单次用药，乳膏 1 次/d，连用 7 d1-3。本文就舍他康唑的药效学、药代动力学和临床应用进行综述。1药效学1 1作用机制舍他康唑与其他咪唑类药物一样，主要通过对真菌细胞色素 P450 依赖酶-羊毛固醇 14-去甲基化酶的作用，有效的抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，导致膜麦角固醇缺乏;同时甲基化的羊毛固醇在细胞内积聚，导致了许多与膜相关的细胞功能发生改变，真菌细胞受到抑制或者死亡。另外，舍他康唑具有苯并噻吩环，其结构与色氨酸中的吲哚环相似，由于结构相似且具有亲脂性，利用真菌对色氨酸的需要，舍他康唑可以置换色氨酸，导致真菌细胞膜上出现通道和微孔，影响真菌细胞膜的渗透性，从而导致如三磷酸腺苷(ATP)及其他对真菌存活非常重要的物质的大量流失，迅速引起真菌细胞死亡。因此，舍他康唑具有双重抗真菌作用机制，依赖于药物浓度和作用时间，表现出抑真菌和杀真菌的活性1-3。作者简介:王爱平，女(汉族)，学士，主任医师，硕士研究生导师E-mail:wangap medmail com cn1 2抗真菌作用舍他康唑具有广谱抗真菌作用，尤其对皮肤癣菌和念珠菌抗菌活性较强。Carrillo-Muoz 等4 对309 株皮肤癣菌体外抗菌活性显示，舍他康唑的MIC 范围为 0 01 8 mg/L，MIC50为 0 25 mg/L，MIC90为 1 mg/L，GM(几何均数)值为 0 21 mg/L。王爱平等5 对 201 株皮肤癣菌的抗菌活性显示其MIC 范围在 0 06 16 mg/L，MIC50为 0 5 mg/L，MIC90为2 mg/L。舍他康唑对氟康唑敏感性较低的114 株皮肤癣菌的 MIC 范围为 0 01 2 mg/L，GM值为0 41 mg/L;当氟康唑的 MIC 值16 mg/L 时，舍他康唑 MIC50为 0 5 mg/L，MIC90为 1 mg/L，无耐药菌株发生6。10 种抗真菌药物对包括皮肤癣菌和短帚霉在内的 250 株真菌的研究显示对舍他康唑的敏感率为 87 6%，仅次于特比萘芬的 94%，其耐药性与特比萘芬相似为 4%7。Palacn 等8 对来自阴道的 94 株酵母菌的舍他康唑抗菌活性显示，白念珠菌 MIC90为 0 06 mg/L，光滑念珠菌和近平滑念珠菌均为 0 25 mg/L，克柔念珠菌为 1 mg/L，热带念珠菌为 2 mg/L。与氟康唑、酮康唑、fenticonazole、克霉唑和伊曲康唑比较，舍他康唑是抗菌活性较好的药物，尤其对光滑念珠菌最好。Carrillo-Muoz 等9 对来自阴道和皮肤的 183 株酵母菌研究显示，舍他康唑敏感率 874%，仅 1 株菌耐药(0 5%)，其中对舍他康唑敏感的菌株中有 10 株菌对氟康唑耐药，有 1 株菌对伊曲康唑耐药。舍他康唑在较高浓度时对念珠菌具有杀菌作用，对194 株念珠菌属的 MFC 值为0 5 4 mg/L;另 1 项研究对 77 株念珠菌属的 MFC 值为0 5 64 mg/L;舍他康唑能在 8 mg/L 浓度培养 1 h16中国真菌学杂志 2011 年 2 月 第 6 卷 第 1 期Chin J Mycol，February 2011，Vol 6，No1后达到 90%的杀菌效果，而咪康唑、克霉唑、酮康唑和联苯苄唑则需要更高的浓度1。Van Gerven等10 对 23 株糠秕马拉色菌 MIC 的 GM 值舍他康唑为 52 mg/L。Palacin 等11 指出应用常规方法进行舍他康唑体外抗糠秕马拉色菌抗菌活性结果不能确切反映其在体内的疗效，实际上 2%舍他康唑乳膏治疗花斑糠疹有效1。Carrillo-Muoz 等12 对分离自甲真菌病的 33株皮肤癣菌 MIC 的 GM 值舍他康唑为 0 08 mg/L，联苯苄唑为 0 28 mg/L，氟康唑为 6 83 mg/L，阿莫罗芬为 0 03 mg/L，特比萘芬为 0 03 mg/L，环吡酮胺为 0 42 mg/L，抗皮肤癣菌活性舍他康唑与阿莫罗芬和特比萘芬相当;对 53 株酵母菌分别为 0 31mg/L、9 31 mg/L、1 45 mg/L、5 61 mg/L、2 11mg/L 和 1 51 mg/L，抗酵母菌活性舍他康唑明显优于所有受试药物;对 14 株其他霉菌的 GM 值分别为6 02 mg/L、8 52 mg/L、82 35 mg/L、0 55 mg/L、8 26 mg/L 和 3 31 mg/L。1 3抗细菌作用王爱平等13 研究显示健康志愿者趾间细菌葡萄球菌属占 92 5%，表皮葡萄球菌为优势菌(325%)，未分离到金黄色葡萄球菌。趾间型足癣患者细菌葡萄球菌属占 74 4%，金黄色葡萄球菌为优势菌(27 9%)，此乃足癣继发细菌感染或丹毒的主要致病菌;还分离到化脓性链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、奇异变形杆菌、铜绿假单胞菌等，表皮葡萄球菌仅占 2 3%。舍他康唑对 21 株革兰阳性细菌(葡萄球菌属和链球菌属)体外抗菌活性显示，MIC的 GM 值舍他康唑为 0 88 mg/L，咪康唑为 0 97mg/L，克霉唑为 1 44 mg/L1，说明舍他康唑具有一定的抗革兰阳性细菌作用。1 4抗炎作用Liebel 等14 对舍他康唑的抗炎活性进行了体内外研究，体外研究显示舍他康唑、环吡酮胺、buto-conazole、酮康唑和咪康唑均可抑制活化的人淋巴细胞细胞因子的释放，其中舍他康唑的作用较强。体内动物模型研究显示，运用十四烷酰法波醇醋酸酯(TPA)诱导耳水肿(刺激性皮炎)的研究显示舍他康唑(50 7%)、butoconazole(37 9%)和酮康唑(33 1%)可明显减轻 TPA 诱导的水肿反应，优于安慰剂。运用超强辣素(RTX)诱导耳水肿(神经性皮炎)的研究显示舍他康唑(43%)和氟康唑(29%)可明显减轻 RTX 诱导的水肿反应，优于安慰剂。运用噁唑酮诱导的水肿(接触致敏)和细胞因子检测研究显示舍他康唑(49 7%)和 0 01%氢化可的松(65 5%)可明显减轻水肿反应，优于安慰剂;舍他康唑能明显抑制细胞因子的释放。对P 物质诱导的瘙痒反应研究显示舍他康唑(387%)能明显抑制鼠的搔抓反应，优于安慰剂，与1%氢化可的松(43 5%)结果相似。体内外的研究显示舍他康唑具有较强的抗炎活性，但其抗炎活性的机制不清楚，最新的一些研究显示，舍他康唑可能通过活化 p38-(COX-2)-(PGE2)通路提供抗炎治疗作用15;通过活化 p-38 分裂原活化蛋白激酶(MAPK)旁路诱导产生前列腺素 D(2)PGD(2)改善瘙痒16。皮肤真菌病常常伴有皮肤炎症如皮肤刺激、瘙痒和烧灼感。外用有抗炎活性的抗真菌药物治疗可快速消除皮肤炎症反应，提高患者治疗的依从性。Kircik17应用 2%舍他康唑乳膏 2 次/d 治疗足癣1 周，评估患者对生活质量(quality of life，QOL)、皮肤生活质量指数(Dermatology Life Qual-ity Index，DLQI)和应用视觉模拟评分(visual ana-log scale，VAS)评估瘙痒，结果显示治疗前患者QOL 评估为 8 95，1 周时降为 3 38(P 00001);瘙痒消失率为 63 1%(P 0 0001);患者满意率为 71 4%。Borelli 等18应用 2%舍他康唑乳膏治疗趾间型足癣，疗程 4 周，完全治愈率88 8%，红斑消失率63 7%，鳞屑消失率33%，瘙痒消失率 91 2%。2药代动力学舍他康唑具有独特的苯并噻吩环结构，使其具有高度亲脂性，可以提高其皮肤渗透能力，延长在皮肤角质层的保留时间1。2%舍他康唑乳膏具有很好的皮肤滞留性，在角质层内的有效浓度持续时间可达 48h 以上19。Susilo 等20双盲研究给予 16 名健康志愿者拇指甲贴含有 3 63 mg舍他康唑的甲贴片(2 2 cm2)，疗程 6 周，每周更换 1 次;对修剪甲、使用过的甲贴片和血样进行舍他康唑浓度测定;在第 2、4 和 6 周剪下的指甲内回收的药物平均浓度超过了 100 g/g;测量甲贴片内残留的舍他康唑含量提示有 16%71%的药物已经渗透入指甲。阴道单次或反复应用 2%舍他康唑乳膏、500mg 阴道片单次或 300 mg 单次14C-放射性同位素标26中国真菌学杂志 2011 年 2 月 第 6 卷 第 1 期Chin J Mycol，February 2011，Vol 6，No 1记的舍他康唑阴道栓剂后，高水平药物浓度在阴道分泌液中持续存在 72 96 h1。在所有的研究中，无论是通过反复局部给予乳膏、甲贴片或者阴道栓剂，在血浆中都没有检测到舍他康唑的药物浓度。只有在给予无毛的 SD大鼠经皮肤给予14C-放射性同位素标记的舍他康唑(10 mg/kg)时，可以发现低水平的药物全身吸收，如乳膏为 1 47%、溶液为 1 97%、凝胶为 088%、粉剂为 0 66%，主要经过肝脏代谢，由粪便排出体外1。3临床应用3 1皮肤真菌病Alomar 等1 双盲对照多中心研究中应用 2%舍他康唑乳膏治疗皮肤真菌病，2 次/d，疗程 4 周，结果显示 2%舍他康唑乳膏临床治愈率(83 4%)和真菌学治愈率(98 3%)明显优于 2%咪康唑乳膏(77 1%和 90 3%);且 2%舍他康唑乳膏真菌培养转阴的时间(2 周)要明显早于 2%咪康唑乳膏。Sharma 等21 随机多中心开放研究显示在治疗的第 1 周和第 2 周对于临床症状和体征积分改善2%舍他康唑乳膏优于 2%咪康唑乳膏;2%舍他康唑乳膏临床治愈率(62 3%)明显优于 2%咪康唑乳膏(44 6%);不良反应发生率分别为 4 1%和7%。Ghaninejad 等22 双盲研究显示在治疗的第 2周 2%舍他康唑乳膏的疗效明显优于 2%咪康唑乳膏。王爱平等7 随机双盲多中心研究显示 2%舍他康唑乳膏治疗足癣的临床有效率为 98 4%，真菌学清除率为 95 1%;对体股癣分别为 98 2%和100%;不良反应发生率为 1 7%，表现为局部刺激，本研究结果与 2%咪康唑乳膏相似。Weinberg 等23 根据药代动力学特点采用 2%舍他康唑乳膏每日 1 次治疗皮肤真菌病，疗程 3 周时的治愈率为 82%，取得了与 2 次/d 一样的疗效，而 1 次/d 疗法提高了患者的依从性。Borelli 等24 比较 2%舍他康唑乳膏和溶液治疗体癣、趾间型足癣和皮肤念珠菌病，结果显示 2%舍他康唑乳膏临床治愈率 94%，真菌学治愈率 89 5%，完全治愈率88 9%，与 2%舍他康唑溶液 99%、90 6%和 906%结果相似。对于儿童治疗研究的资料较少，仅有一篇采用 2%舍他康唑乳膏每日 1 次，疗程 2 周治疗 16 例(2 16 岁)皮肤癣菌病患者，2 周时临床治愈率 75%，停药后 2 周治愈率达到 100%25。有一篇报道用 2%舍他康唑溶液治疗花斑糠疹，疗程 4 周，临床治愈率 100%，安慰剂为 50%1。3 2外阴阴道念珠菌病1 项随机对照开放研究显示，舍他康唑阴道片500 mg 单次治疗 VVC，1 周时临床治愈率 95%，真菌镜检阴转率100%;而益康唑阴道片150 mg 连续3 d 治疗 VVC 分别为39%和72 2%;2 周时真菌镜检阴转率舍他康唑为 100%，益康唑为 77 8%，舍他康唑真菌学疗效明显优于益康唑，临床疗效在 1周时舍他康唑亦较益康唑改善明显1，26。另 1 项随机双盲对照多中心研究显示单次舍他康唑(300mg)和益康唑(150 mg)阴道栓剂治疗 VVC 疗效和安全性相似，但对真菌培养阴性患者 1 个月后真菌复发率舍他康唑(19 8%)明显低于益康唑(327%);临床复发率分别为 18 2%和 22 8%27。单次舍他康唑阴道片 500 mg 和 fenticonazole 阴道栓剂 600 mg 治疗 VVC 后1 a，真菌复发率分别为 162%和 15 4%1。舍他康唑乳膏及栓剂联合治疗VVC，即2%舍他康唑乳膏1 次/d，连用7 d，单次舍他康唑阴道栓剂 300 mg，2 周时联合疗法的治愈率(100%)高于单一疗法(80%)1。4不良反应治疗皮肤真菌病最常见与皮肤相关的不良反应，表现为接触性皮炎、皮肤干燥或烧灼感、用药局部反应、湿疹、瘙痒和触痛，发生率与安慰剂相似。在 5 种抗真菌药物和安慰剂引起接触性皮炎的致敏性研究中，咪康唑出现致敏反应 2 6%，而舍他康唑、酮康唑、联苯苄唑、克霉唑和安慰剂均未发生致敏反应。在 1 项涉及 12 位健康女性志愿者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，对 2%舍他康唑乳膏(单次或重复给药 7 d)及单次阴道片(500 mg)的耐受性进行评估，未发现有不良反应发生，并且受试者体内血液学和各项生化检查都显示正常。87%使用舍他康唑阴道栓剂和 1 6%使用舍他康唑阴道片的患者发生不良反应，通常表现为局部瘙痒或烧灼感、轻微局部刺激1。5结语舍他康唑具有抑真菌和杀真菌活性，具有杀真菌作用的药物可在短期内达到较高的治愈率，从而增加患者的依从性，也有可能降低复发率。舍他康唑还具有抗革兰阳性细菌作用和抗炎活性，对于合36中国真菌学杂志 2011 年 2 月 第 6 卷 第 1 期Chin J Mycol，February 2011，Vol 6，No1并革兰阳性细菌感染或炎症比较明显的皮肤真菌病选择舍他康唑是合适的。此外，舍他康唑有多种外用剂型，具有良好的皮肤和阴道黏膜渗透性及滞留性，无明显的系统吸收，治疗皮肤真菌病和外阴阴道念珠菌病有效安全。参 考 文 献 1Croxtall JD，Plosker GL Sertaconazole:a review of its use in themanagement of superficial mycoses in dermatology and gynaecol-ogyJ Drugs，2009，69(3):339-359 2Pfaller MA，Sutton DA Review of in vitro activity of sertacon-azole nitrate in the treatment of superficial fungal infections JDiagn Microbiol Infect Dis，2006，56(2):147-152 3Carrillo-Muoz AJ，Giusiano G，Ezkurra PA，et al Sertacon-azole:updated review of a topical antifungal agentJ ExpertRev Anti Infect Ther，2005，3(3):333-342 4Carrillo-Muoz AJ，Fernandez-Torres B，Guarro J In vitro anti-fungal activity of sertaconazole against 309 dermatophyte clinicalisolatesJ J Chemother，2003，15(6):555-557 5王爱平，杨海珍，万哲，等 2%硝酸舍他康唑乳膏治疗体股癣和足癣疗效和安全性评价J 中国真菌学杂志，2006，1(5):291-295 6Carrillo-Muoz AJ，Fernndez-Torres B，Crdenes DC，et alIn vitro activity of sertaconazole against dermatophyte isolateswith reduced fluconazole susceptibility J Chemotherapy，2003，49(5):248-251 7Carrillo-Muoz AJ，Guglietta A，Palacn C，et al In vitro anti-fungal activity of sertaconazole compared with nine other drugs a-gainst 250 clinical isolates of dermatophytes and ScopulariopsisbrevicaulisJ Chemotherapy，2004，50(6):308-313 8Palacn C，Tarrag C，Agut J In vitro activity of sertaconazole，fluconazole，ketoconazole，fenticonazole，clotrimazole and itra-conazole against pathogenic vaginal yeast isolatesJ MethodsFind Exp Clin Pharmacol，2001，23(2):61-64 9Carrillo-Muoz AJ，Bri S，Quinds G，et al Sertaconazole:invitro antifungal activity against vaginal and other superficial yeastisolatesJ J Chemother，2001，13(5):555-562 10Van Gerven F，Odds FC The anti-Malassezia furfur activity invitro and in experimental dermatitis of six imidazole antifungal a-gents:bifonazole，clotrimazole，flutrimazole，ketoconazole，mi-conazole and sertaconazoleJ Mycoses，1995，38(9-10):389-393 11Palacin C，Tarrag C，Ortiz JA In vitro activity of sertaconazoleagainst Malassezia furfur and pachydermatis in different culturemedia J Methods Find Exp Clin Pharmacol，1998，20(6):451-455 12Carrillo-Muoz AJ，Quinds G，Del Valle O，et al In vitro an-tifungal activity of sertaconazole nitrate against recent isolates ofonychomycosis causative agentsJ J Chemother，2008，20(4):521-523 13王爱平，王晓红，万哲，等 趾间型足癣患者细菌菌种分布特征 J 中国真菌学杂志，2008，3(5):265-267，275 14Liebel F，Lyte P，Garay M，et al Antiflammatory and anti-itchactivity of sertaconazole nitrateJ Arch Dermatol Res，2006，298(4):191-199 15Sur R，Babad JM，Garay M，et al Anti-inflammatory activity ofsertaconazole nitrate is mediated via activation of a p38-COX-2-PGE2 pathway J J Invest Dermatol，2008，128(2):336-344 16Kaur S，Sur R，Liebel FT，et al Induction of prostaglandin D2through the p38 MAPK pathway is responsible for the antiprurit-ic activity of sertaconazole nitrate J J Invest Dermatol，2010，130(10):2448-2456 17 Kircik LH Observational evaluation of sertaconazole nitratecream 2%in the treatment of pruritus related to tinea pedisJCutis，2009，84(5):279-283 18Borelli C，Korting HC，Bdeker RH，et al Safety and efficacyof sertaconazole nitrate cream 2%in the treatment of tinea pedisinterdigitalis:a subgroup analysisJ Cutis，2010，85(2):107-111 19Susilo R，Korting HC，Strauss UP，et al Rate and extent ofpercutaneous absorption of sertaconazole nitrate after topical ad-ministrationJ Arzneimittelforschung，2005，55(6):338-342 20Susilo R，Korting HC，Greb W，et al Nail penetration of serta-conazole with a sertaconazole-containing nail patch formulation J Am J Clin Dermatol，2006，7(4):259-262 21Sharma A，Saple DG，Surjushe A，et al Efficacy and tolerabili-ty of sertaconazole nitrate 2%cream vs miconazole in patientswith cutaneous dermatophytosisJ Mycoses，2009，Nov 18 Epub ahead of print 22Ghaninejad H，Gholami K，Hashemi P，et al Sertaconazole2%cream vs miconazole 2%cream for cutaneous mycoses:adouble-blind clinical trialJ Clin Exp Dermatol，2009，34(8):e837-839 23Weinberg JM Increasing patient adherence in antifungal infec-tion treatment:once-daily dosing of sertaconazoleJ J ClinAesthet Dermatol，2009，2(2):38-42 24Borelli C，Klvekorn G，Ernst TM，et al Comparative study of2%sertaconazole solution and cream formulations in patientswith tinea corporis，tinea pedis interdigitalis，or a correspondingcandidosis J Am J Clin Dermatol，2007，8(6):371-378 25Van Esso D，Fajo G，Losada I，et al Sertaconazole in the treat-ment of pediatric patients with cutaneous dermatophyte infec-tions J Clin Ther，1995，17(2):264-269 26Wang PH，Chao HT，Chen CL Single-dose sertaconazole vagi-nal tablet treatment of vulvovaginal candidiasisJ J Chin MedAssoc，2006，69(6):259-263 27Dellenbach P，Thomas JL，Guerin V，et al Topical treatment ofvaginal candidosis with sertaconazole and econazole sustained-release suppositoriesJ Int J Gynaecol Obstet，2000，71(Suppl 1):S47-52 收稿日期 2010-11-10本文编辑施慧46中国真菌学杂志 2011 年 2 月 第 6 卷 第 1 期Chin J Mycol，February 2011，Vol 6，No 1