复代文产品说明书.pdf

核准日期：2007 年 1 月 16 日 缬沙坦氢氯噻嗪片说明书缬沙坦氢氯噻嗪片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。【药品名称】【药品名称】通用名称：缬沙坦氢氯噻嗪片 商品名称：复代文 英文名称：Valsartan and Hydrochlorothiazide Tablets 汉语拼音：Xieshatan Qinglsaiqin Pian【成份成份】本品为复方制剂，其组份为：每片含缬沙坦 80mg，氢氯噻嗪 12.5mg。【性状性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色。【适应症适应症】用于治疗单一药物不能充分控制血压的轻度中度原发性高血压。本品不适合高血压的初始治疗。【规格规格】80/12.5mg：每片含缬沙坦 80mg、氢氯噻嗪 12.5mg。【用法用量用法用量】本品每片含有缬沙坦 80mg 和氢氯噻嗪 12.5mg。当用缬沙坦单一治疗不能满意控制血压时，用氢氯噻嗪 25mg 每日一次不能满意控制血压或发生低血钾时，可改用本品（含缬沙坦 80mg/氢氯噻嗪 12.5mg）每次一片，每日一次，在服药 2-4周内可达到最大的抗高血压疗效。对于轻至中度的肾功能衰竭患者(肌酐清除率30ml/min)或轻至中度肝功能衰竭（非胆管性无胆汁淤积）的患者，不需要调整剂量。2【不良反应不良反应】已在超过 4300 名的患者中评估了本品的安全性。所出现的不良反应，通常都为轻度和一过性。3 项对照试验中总共包括了 7616 名患者，这些试验中所出现的不良事件列于下表。在这 7616 名患者中，有 4372 名接受了缬沙坦和氢氯噻嗪的联合治疗。复代文不良反应的总体发生率与安慰剂相似。复代文治疗组中，所有发生率为1%的不良事件见下表，不论是否与试验药物有关。表表 1 缬沙坦/氢氯噻嗪(%)N=4372 安慰剂(%)N=262 头痛 3.7 14.5 头晕 3.5 3.8 鼻咽炎 2.4 1.9 倦怠 1.6 1.5 上呼吸道感染 1.2 3.4 咳嗽 1.2 0.8 腹泻 1.1 1.1 关节痛 1.0 1.1 背痛 1.2 2.7 包括缬沙坦 80、160、320mg 与氢氯噻嗪 12.5、25 mg 的所有联合用药。鼻咽炎包括咽炎和鼻炎。其他发生率低于 1%的不良事件包括：腹痛、上腹痛、焦虑、关节炎、虚弱、支气管炎、急性支气管炎、胸痛、体位性头晕、消化不良、呼吸困难、口干、勃起障碍、胃肠炎、多汗、感觉减退、低血钾、低血压、流感、失眠、肌肉痉挛，肌肉紧张、恶心、鼻充血、颈痛、水肿、外周水肿、中耳炎、四肢痛、心悸、感觉异常、咽痛、尿频、发热、皮疹、鼻窦充血、窦炎、嗜睡、扭伤和拉伤、心动 3 过速、耳鸣、尿路感染、眩晕、病毒感染、视力模糊、视觉异常。目前尚不知道这些不良事件是否与治疗相关。上市后资料表明，非常罕见有下列情况出现：血管性水肿、皮疹、瘙痒和其他包括血清病和血管炎在内的超敏性/过敏性反应。非常罕见有肾功能受损和肌痛的报道。已有数例氢氯噻嗪诱导的伴有肺泡膜内粒细胞浸润和 IgG 沉积的肺水肿报道。非心源性肺水肿可能是机体对氢氯噻嗪产生的免疫介导性罕见特应性反应。实实验室结果验室结果 在接受复代文治疗的患者中，有 3.7%的病人观察到了血清钾降低超过20%，与之相比，接受安慰剂的患者中为 3.1%(见【注意事项】)。在对照临床试验中，接受复代文的患者出现肌酐和尿素氮(BUN)升高的患者分别占 1.9%和 14.7%，接受安慰剂的对照组分别为 0.4%和 6.3%.接受复代文治疗的患者中，有 0.1%出现中性粒细胞减少症，而接受安慰剂的患者中为 0.4%。缬沙坦缬沙坦 在缬沙坦单用的临床试验报告中，发生率低于 1%的不良反应（不论是否与药物相关）为性欲降低、急性肾衰、肝功能值偶然上升。氢氯噻嗪氢氯噻嗪 氢氯噻嗪已广泛使用多年，且用量通常大于复代文中所含的剂量。单用噻嗪类利尿剂（包括氢氯噻嗪在内）治疗的患者中，所报告的不良反应如下：电解质和代谢紊乱电解质和代谢紊乱（见【注意事项】）其他其他 常见常见 风疹和其他形式皮疹、食欲下降、轻度恶心和呕吐、体位性低血压（这些反应可由酒精、麻醉剂和镇痛药加重）及勃起障碍。4 罕见罕见 光敏反应、腹部不适、便秘、腹泻、肝内胆汁淤积、黄疸、心律失常、头痛、头晕或轻度头痛、睡眠欠佳、抑郁、感觉异常、视力欠佳和有时伴有紫癜的血小板减少。非常罕见非常罕见 坏死性血管炎和中毒性表皮坏死溶解、皮肤型红斑狼疮样反应、皮肤型红斑狼疮复发、胰腺炎、白细胞减少、粒细胞缺乏、骨髓抑制、溶血性贫血、超敏反应、包括肺炎和肺水肿在内的呼吸性窘迫。【禁忌禁忌】对缬沙坦、氢氯噻嗪、其他磺胺类药物或本品中任一成份过敏。妊娠(见妊娠和哺乳)。严重的肝功能受损，胆汁性肝硬化或胆汁郁积。严重的肾脏衰竭(肌酐清除率30 mL/min)或无尿。难治性低钾血症、低钠血症或高钙血症和症状性高尿酸血症。【注意事项注意事项】血清电解质变化血清电解质变化 与保钾利尿剂、补钾制剂、含钾的盐替代物或其它可以增加钾水平(如肝素)的药物合用需要小心。噻嗪类利尿剂治疗有低钾血症的报道，因而应当定期监测血钾水平。噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪与低钠血症和低氯性碱中毒有关。噻嗪类药物包括氢氯噻嗪可通过增加肾脏镁的排泄而引起低镁血症。钠和钠和/或血容量不足或血容量不足 极少数情况下，在严重缺钠和/或血容量不足患者（如：大剂量应用利尿剂），开始给与复代文治疗时可能出现症状性低血压。在开始应用复代文治疗前，应纠正低钠和/或血容量不足。如果发生低血压，应该让患者仰卧，必要时可以给予生理盐水。血压稳定后可以恢复治疗。5 肾动脉狭窄肾动脉狭窄 在单侧或双侧肾动脉狭窄或孤立肾狭窄的患者中，没有使用复代文的经验。肾功能不全肾功能不全 对于肌酐清除率30ml/min 的肾功能不全患者不需要调整剂量。肝功能不全肝功能不全 对于非胆汁郁积的轻度至中度肝功能不全的患者不需要调整剂量，但应小心使用复代文。肝脏疾病对氢氯噻嗪的药代动力学影响并不显著。系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 有报道噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪能引发或加重系统性红斑狼疮。其它代谢紊乱其它代谢紊乱 噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪可影响葡萄糖耐量和增加血清胆固醇，甘油三酯和尿酸水平。对驾驶和操纵机器能力的影响对驾驶和操纵机器能力的影响 与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶和操纵机器时应小心。对运动员的影响对运动员的影响 本品含氢氯噻嗪，噻嗪类利尿剂可影响兴奋剂的代谢与排泄，因此有可能降低兴奋剂尿检的灵敏度，故运动员慎用。【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠期妊娠期 根据血管紧张素 II 受体拮抗剂的作用机理，不能排除其对胚胎的损害。在妊娠的第 4-6 月和第 7-9 月，在宫中接触血管紧张素转换酶抑制剂（作用于肾素-血管紧张素醛固酮 RRAS 系统的药物类别）可导致胎儿伤害和死亡。另外，回顾性数据显示，最初的三个月使用 ACE 抑制剂的患者有出现潜在的出生缺陷的风险。在宫内接触噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪，可引起胎儿或新生儿的血小板减少症，并且可能发生在成人中出现的不良反应。有报道孕妇在误服缬沙坦后出现自发流产、羊水过少、新生儿肾功能不全的出现。因此与其他直接作用于 RAAS 的药物相似，复代文不宜用于妊娠期/哺乳期（见禁忌）或计划怀孕的患者。对有怀孕 6 可能的妇女，医生处方任何作用于 RAAS 的药物时，应当告知其这类药物在怀孕期间的潜在风险。如果在用药期间发现妊娠，应尽快停药。哺乳期哺乳期 尚不清楚缬沙坦是否经人乳排泄。缬沙坦在哺乳大鼠的乳汁中有排泄。氢氯噻嗪能通过胎盘屏障、分泌入乳汁。目前尚无对哺乳期女性的研究，因此复代文不宜用于哺乳期。【儿童用药儿童用药】关于复代文在儿童中治疗应用的研究资料尚不足。【老年用药老年用药】与青年志愿者相比，一些老年人的缬沙坦浓度稍增高，但无临床意义。有数据显示，与年轻健康志愿者相比，老年人氢氯噻嗪系统清除率降低。【药物相互作用药物相互作用】与其他抗高血压药物合用可以增加复代文的抗高血压疗效。与保钾利尿剂、补钾制剂或含钾的盐替代物、或其他可以改变血清钾的药物（如肝素）合用需要谨慎并监测血钾水平。有报道，同时使用锂、ACE 抑制剂和/或噻嗪类利尿剂，可引起血清锂浓度可逆性升高和锂中毒。没有同时应用缬沙坦与锂的经验。因此，在联合应用锂和复代文的情况下，建议定期检测血清锂水平。缬沙坦单独与下列任何药物合用没有观察到有临床意义的相互作用，这些药物包括：西咪替丁、华法令、呋塞米、地高辛、阿替洛尔、吲哚美辛、氢氯噻嗪、氨氯地平和格列苯脲。因为复代文中含有噻嗪类利尿剂的成分，所以可能发生下列相互作用：噻嗪类药物包括氢氯噻嗪可以增强箭毒衍生物的作用。与非甾体类抗炎药物合用（如水杨酸衍生物、吲哚美辛）可能减弱复代文中噻嗪类成分的利尿和抗高血压的活性。如同时存在血容量不足则可能导致急性肾功能衰竭。与排钾利尿剂（如呋塞米）、皮质激素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、两性霉素 B、甘珀酸、青霉素 G 或水杨酸衍生物同时服用可以加剧钾的丢失。7 噻嗪类导致的低钾或低镁可以增加服用洋地黄类药物患者发生心律失常的危险。调整胰岛素或口服抗糖尿病药物的剂量可能是必要的。与噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪联合使用可能增加对别嘌呤醇的超敏反应发生率，可能增加金刚烷胺引发副作用的危险性，也可能增强二氮嗪升高血糖的作用，可能减少细胞毒药物（如环磷酰胺，甲氨蝶呤）的肾脏排泄，因此增加它们的骨髓抑制作用。当同时给予抗胆碱能药物（如阿托品，比哌立登）时，噻嗪类利尿剂的生物利用度可能增加，这可能是胃肠道运动减弱和胃排空速度减慢的结果。有联合使用氢氯噻嗪和甲基多巴引起溶血性贫血的个例报道。消胆胺减少噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪的吸收。联合使用噻嗪类利尿剂包括氢氯噻嗪和维生素 D 或钙盐可能增强升高血钙的效果。联合使用环孢素可能增加高尿酸血症的危险性而引起痛风的并发症。【药物过量药物过量】缬沙坦过量可能会导致显著的低血压，进而引起意识水平下降、循环衰竭和/或休克。如果是进食不久，将会引起呕吐。另外，常规治疗是静脉输注生理盐水。因为在血浆中具有强大的结合能力，缬沙坦不能通过血液透析方法来进行清除，但氢氯噻嗪可通过透析方法予以清除。【药理毒理药理毒理】缬沙坦缬沙坦 血管紧张素 I 在血管紧张素转化酶（ACE）作用下形成血管紧张素 II（Ang II）。Ang II 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的重要活性成分，与各种组织细胞膜上的特异受体结合发挥广泛的生理作用，包括直接或间接参与血压调节。血管紧张素 II 是一种强的缩血管物质，可发挥直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌。缬沙坦是一种口服有活性的特异性的血管紧张素（Ang）II 受体拮抗剂，它选择性地作用于 AT1受体亚型，与 AT1受体的亲和力比 AT2受体的亲和力强 20000 8 倍。缬沙坦阻断了 AT1受体的作用后，升高了的血管紧张素 II 可能会刺激未被阻断的 AT2受体。AT1受体亚型介导血管紧张素 II 的生理反应，AT2受体亚型是抗衡AT1受体作用的，缬沙坦对 AT1受体没有部分激动的活性。缬沙坦不抑制 ACE(又名激肽酶 II)，此酶使血管紧张素 I 转化为血管紧张素II 且降解缓激肽。缬沙坦对 ACE 没有抑制作用，不引起缓激肽和 P 物质的潴留，故不易引起咳嗽。比较缬沙坦与 ACE 抑制剂的临床试验证实，缬沙坦组干咳的发生率（2.6%）显著低于 ACE 抑制剂组（7.9%）（P0.05）。在一项对曾接受 ACE 抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组、利尿剂组分别有 19.5%，19.0%的患者出现咳嗽，但 ACEI 有 68.5%患者出现咳嗽（P0.05）。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或离子通道无影响。缬沙坦降低高血压患者血压的同时，不影响心率。对大多数患者，单剂口服 2 小时内产生降压效果，4-6 小时达作用高峰，降压效果维持至服药后 24 小时以上。在长期治疗中，治疗 2-4 周后达最大降压疗效，且在长期治疗期间保持疗效。与氢氯噻嗪联合应用显著地增强缬沙坦的降压作用。氢氯噻嗪氢氯噻嗪 噻嗪类利尿剂的主要作用部位是在远曲小管近端。研究表明，在肾皮质存在着高亲和力的受体，其为噻嗪类利尿剂的主要结合部位和作用部位，抑制远曲小管近端的氯化钠转运。噻嗪类的作用方式为抑制钠和氯离子的共转运。竞争氯离子作用部位能影响电解质的重吸收，这将直接增加钠和氯的排泄，并间接减少血浆容积，继而增加血浆肾素活性，醛固酮分泌和钾排泄，使血清钾降低。因为肾素-醛固酮系统是血管紧张素 II 依赖性的，联合使用血管紧张素 II 受体拮抗剂可减少与噻嗪类相关的钾丢失。临床前安全性资料临床前安全性资料 对数种动物的多项临床前安全性研究发现，缬沙坦、氢氯噻嗪及缬沙坦：氢氯噻嗪均未表现出系统或靶器官毒性作用。高剂量缬沙坦：氢氯噻嗪（100:31.25 至 600:187.5 mg/kg 体重）可致大鼠红细胞参数（红细胞、血红蛋白、红细胞压积）下降及肾脏血液动力学改变（在最高剂量水平出现中至重度血浆尿素水平升高，血浆钾、镁浓度升高及轻度尿量增加，电解质水平升高，轻微肾小管嗜碱粒 9 细胞增多及入球小动脉肥厚）。在狨猴试验（30:9.375 至 400:125 mg/kg 体重）中，该变化与大鼠试验相似但程度有所加重，尤其是较高剂量水平对肾脏的影响更为显著，这种变化可引发肾病，包括尿素和肌酐水平升高。在这两种动物的试验中均观察到肾小球球旁细胞肥大。这些变化是由缬沙坦:氢氯噻嗪的药理学协同作用（其作用强度大约为单用缬沙坦的 10 倍）引起，而非叠加效应。该协同作用致使降压效应延长，这在狨猴试验中尤为突出。在人体研究中，治疗剂量的缬沙坦:氢氯噻嗪与肾小球球旁细胞肥大似乎并无相关性。临床前安全性研究的主要发现为两种药物的药理学协同作用，但未发现两种药物相互作用的证据。在临床实践中，两种药物作用表现为叠加，而此种叠加作用在临床前研究中未显示有任何临床意义。由于无证据显示缬沙坦和氢氯噻嗪之间具有任何相互作用，因此未对缬沙坦:氢氯噻嗪复方制剂进行致突变、诱裂性及致癌性的试验。但是分别对缬沙坦和氢氯噻嗪进行的致突变、诱裂性及致癌性的试验均显示阴性结果。【药代动力学药代动力学】缬沙坦缬沙坦 缬沙坦口服后吸收迅速，其吸收量差异很大，平均绝对生物利用度为 23%。缬沙坦以多指数衰变动力学代谢（相半衰期1 小时，终末半衰期约 9 小时）。在研究的剂量范围内，药代动力学曲线呈线性。重复给药时，药代动力学无改变，每天服用一次时，缬沙坦很少引起蓄积，在男性和女性中，血浆浓度相似。绝大部分缬沙坦（94-97%）与血清蛋白结合（主要是白蛋白）。稳态分布容积约为 17 升。与肝血流量（30 升/小时）相比，血浆清除速度相对较慢（大约 2升/小时）。缬沙坦主要以原型排泄，70%从粪便排出，30%从尿排出。进餐时服用缬沙坦，使 AUC 减少 48%。但无论是否与食物同服，8 小时后的血药浓度相似。AUC 的减少对临床疗效无明显影响。氢氯噻嗪氢氯噻嗪 氢氯噻嗪口服后快速吸收，达峰时间(tmax)大约为 2 小时。氢氯噻嗪的分布和消除动力学是双指数的，终末半衰期为 6-15 小时。在治疗剂量范围内，AUC 与剂量成比例线性增加。重复给药不改变氢氯噻嗪 10 的动力学。每天一次给药的蓄积非常小。口服给药后氢氯噻嗪的绝对生物利用度是 60-80%。95%以上的吸收剂量以原型从尿液中排泄，约 4%是水解产物 2-氨基-4-氯-m-苯二磺胺。有报道显示，进餐可改变氢氯噻嗪的生物利用度，因改变幅度很小，没有显著临床意义。缬沙坦缬沙坦/氢氯噻嗪氢氯噻嗪 与缬沙坦同服，可使氢氯噻嗪的生物利用度降低约 30%；与氢氯噻嗪合用不会显著影响缬沙坦的药代动力学。相互作用对缬沙坦/氢氯噻嗪的联合使用没有影响，在对照临床试验中显示，联合使用缬沙坦/氢氯噻嗪有明确的抗高血压作用，且比单独使用其中任何一种药物的作用更强。特殊临床情况下的药代动力学特殊临床情况下的药代动力学 肾功能不全的患者 缬沙坦/氢氯噻嗪 在肌酐清除率为 30-70 毫升/分钟的患者中，不需要调整复代文的剂量。对于严重肾功能不全（肌酐清除率小于 30 毫升/分钟）及透析的患者没有应用复代文的资料。缬沙坦与血浆蛋白高度结合，难以经透析清除。氢氯噻嗪的肾脏清除包括被动滤过和主动分泌入肾小管。因其清除几乎全部通过肾脏进行，因此肾功能对其药代动力学参数有很大影响(见禁忌)。对于肾功能不全的病人，氢氯噻嗪的平均血浆峰浓度和 AUC 增加。肝功能不全的患者 在轻度（n=6）和中度（n=5）肝功能不全的患者中进行的药代动力学研究显示，缬沙坦的浓度大约是健康志愿者的两倍。对于重度肝脏功能不全的患者没有应用缬沙坦的资料(见禁忌)。肝脏疾病并不显著改变氢氯噻嗪的药代动力学，因而不需要考虑降低剂量。【贮藏贮藏】防潮，30以下保存【包装包装】铝塑包装，7 片/盒【有效期有效期】36 个月【执行标准执行标准】进口药品注册标准 JX20060110 11【进口药品注册证号进口药品注册证号】H20040658【生产企业生产企业】公司名称：Novartis Pharma Schweiz AG,Switzerland 生产厂：Novartis Pharma Stein AG,Switzerland 生产厂地址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein,Switzerland 联系地址：北京市昌平区永安路 31 号 邮政编码：102200 联系电话：8008101555 传真：[phone] 网址：www.pharma-