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激素替代疗法新动向激素替代疗法新动向姜姜涛涛（北京铁路总医院内分泌科(100038)）长期以来，内分泌功能减退类疾病一般采用 2 种治疗方法：一种是激素替代治疗，即补充有关缺乏的激素；另一种是内分泌腺组织移植，如胰腺移植、胰岛移植、甲状旁腺移植等。腺体移植由于受组织来源、异体排斥反应以及经费昂贵等因素的影响尚不能广泛应用于临床。激素替代疗法在现时及未来很长时间内将仍然是内分泌功能减退类疾病的主要治疗方法。因此怎样更好地进行激素替代治疗是目前临床医师所面临的重要问题。以下提供几个原则以供参考。1 1 1 1采用最小有效剂量长期替代缺乏激素采用最小有效剂量长期替代缺乏激素即缺什么补什么，缺多少补多少，从小剂量开始，逐渐增加剂量，缓解症状与体征，避免不良反应，长期坚持终生治疗。如甲状腺功能减退症(甲减)补充甲状腺激素(左旋甲状腺素、干甲状腺片)，甲状腺片从每日 1020mg 开始，每隔 1-2 周左右逐渐增加剂量。加药时注意有无心脏方面的不良反应，特别是年老伴有心血管疾患时，1-2 个月或更长时间增加至每日60120 mg，维持 T3、T4及 TSH 在正常范围，长期坚持服用。如肾上腺皮质功能减退症补充皮质醇(氢化可的松，泼尼松)，氢化可的松一般从 30 mg 开始，在此基础上适当调整剂量，达到缓解症状的目的，并避免体重过度增加、高血压和骨质疏松等不良反应，长期坚持替代治疗。2 2 2 2选用合理的激素制剂选用合理的激素制剂激素替代治疗可有多种制剂，应尽量选择合理、方便、副作用小、便于长期服用的制剂。如常用甲状腺制剂包括干甲状腺片、L 型 T4、L 型 T3。干甲状腺片含有 T4和 T3，在吸收阶段由于 T3很快上升至正常水平以上常引起心悸症状；L 型 T3也有类似缺点，且由于半衰期短需每日多次服药；L 型 T4有许多优点，半衰期长，每日只需服用 1 次，在外周可以转变为 T3，提供每日所需 T3的 80，长期应用不增加病死率，因此 L 型 T4目前在临床应用较为广泛。然而最近的实验发现，只有联合应用 T4和 T3替代治疗才能保证甲状腺激素切除鼠所有组织的甲状腺激素水平，单独应用 T4则不能。许多医师发现尽管血激素水平在正常范围，病人仍主诉疲乏无力、认知障碍和情绪异常。用 12.5gT3替换 50g T4替代治疗可以明显改善甲减病人心理测试评分。这是因为有些器官 T3来自血 T3，有些组织必须在局部从 T4产生 T3)，如脑中 T3含量主要决定局部 2 型碘化酶的含量。因此含有 T4和 T3的缓释剂比单独 T4替代治疗更可能改善病人的生活质量。3 3 3 3激素替代尽量模拟生理情况激素替代尽量模拟生理情况给予激素或激素类似物达到或接近生理分泌模式或节律。如皮质醇的正常分泌有昼夜节律的变化，凌晨 4：00 左右，分泌幅度开始升高，在清晨醒来时达到最高水平，上午呈下降趋势，下午和晚上为低水平，其谷值在夜间睡眠 12h 后，肾上腺皮质功能减退症采用氢化可的松替代治疗时，全天剂量如为 30 mg，早上给予 20mg，下午为 10mg，全天剂量如为 375mg，早上给予 25 mg，下午为 125 mg，；胰岛素的正常分泌分 24h 的基础分泌和进餐后的追加分泌，24 h 基础分泌有生物节律，晨起 6：00 和傍晚 7：00-8：00 存在两个峰值，目前胰岛素替代治疗糖尿病特别是 1 型糖尿病虽然可有效地控制血糖，但方法仍不够理想，常规短效胰岛素和中长效胰岛素的吸收曲线与正常的追加分泌和基础分泌曲线不完全一致，而且皮下注射胰岛素并不首先通过门静脉运至肝脏，与正常胰腺分泌胰岛素的动力学不同，因此目前胰岛素替代治疗并不能准确模拟胰岛素的生理释放，临床上很难达到既避免低血糖又将血糖严格控制在正常范围的目的，经常发生高血糖与低血糖交替现象。近几年由于新型胰岛素的研制成功和胰岛素输入装置人工胰腺的进展，使胰岛素替代治疗达到接近生理情况的目标得以实现。速效胰岛素类似物 Lispro、Aspart，肺吸人型胰岛素的吸收曲线更加接近正常人进餐后追加胰岛素分泌曲线，长效胰岛素类似物 Glargine、Detemir 的吸收曲线更加接近正常人基础胰岛素分泌，人工胰岛素泵特别是与葡萄糖感受器相连接的闭环式胰岛素泵可以模拟正常胰腺的分泌方式。理想的胰岛素治疗方案有 3 种：一种用长效胰岛素类似物提供基础胰岛素，用速效胰岛素类似物提供餐后快速胰岛素高峰；一种用长效胰岛素类似物提供基础胰岛素，用吸人型胰岛素提供餐后快速胰岛素高峰；另一种用速效胰岛素类似物提供全天胰岛素应用，用人工胰腺装置输入。4 4 4 4剂量个体化，应激时增加剂量剂量个体化，应激时增加剂量激素替代治疗是一长期过程，不同个体在不同时期可出现不同症状或病变，治疗必须个体化以适应不同的需求。不同个体腺体损害程度不同并在发展变化中，在治疗中应监测病人的症状、体征及血中激素水平，随时调整药物的剂量，有应激情况时不可停药，应告知病人适当增加药物剂量，在严重应激出现危象时有必要静脉给药。如甲减病人在气候寒冷时应适当增加剂量以适应环境的改变，在甲减昏迷时可静脉注射 L 型甲状腺素；肾上腺皮质功能减退的病人如患上呼吸道感染可以将氢化考的松增加 2-3 倍，病情缓解后减至维持量，在严重应激如创伤、手术或感染时应静脉应用糖皮质激素。5 5 5 5相关激素替代治疗及对症治疗相关激素替代治疗及对症治疗某些内分泌减退疾病，目前缺乏适当的激素制剂，替代治疗有困难，这时可以采用相关激素替代治疗以及纠正代谢紊乱对症治疗。如甲状旁腺功能减退(甲旁低)的治疗以甲状旁腺激素(PTH)替代治疗最为理想，但目前尚缺乏适当的人 PTH 制剂，因此不能采用 PTH 进行替代治疗。PTH 直接或间接地通过降低血磷作用增强 25OHD31羟化酶活性，使 25OHD3在肾脏中变成为 1，25(OH)2D3。1，25(OH)2D3作用于肠，促进钙的吸收，并作用于骨质，促进钙的释放。甲旁低时由于体内缺乏 PTH 及随后出现的高磷血症，25OHD31羟化酶降低，25-OHD3很少转化为 1，25(OH)2D3，出现低血钙、高血磷。在临床上采用维生素 D 或更强的类似物，如双氢速固醇、骨化二醇、骨化三醇进行替代治疗并联合补充钙剂治疗，常可取得很好的疗效。6 6 6 6绝经后激素替代疗法益处受到质疑绝经后激素替代疗法益处受到质疑长期以来，绝经后激素替代疗法(HRT)已被公认为可以预防和治疗与绝经有关的多种症状与疾病。绝经后，围绝经期妇女及双附件切除术后年轻妇女，雌激素水平低落和突然去势会引起一系列绝经期症状，并与骨质疏松、心血管疾病、老年痴呆等多种病理改变有关，绝经后激素替代疗法不仅改善绝经症状：有效缓解缺乏雌激素出现的潮热、出汗、情绪波动、抑郁、神经质、失眠等神经血管紊乱征候群；减轻生殖道萎缩，使阴道上皮底层增殖，维持阴道上皮健康，较少发生老年性阴道炎和尿道炎；还可以防治骨质疏松，纠正缺乏雌激素导致的快速骨量丢失，恢复骨吸收与形成的平衡，从而预防和减少骨质疏松和骨折发生的危险。另外人们一直相信 HRT 还可以预防心脏病和卒中，有助于延长妇女的寿命，绝经前妇女心血管疾病的发病率与病死率低于男性，但绝经过后快速上升与男性相似，且为绝经后妇女病死率之首，高于癌症病死率，绝经前妇女心血管系统受雌激素的保护作用。心血管系统有雌激素受体，雌激素直接作用于心肌和血管，使血管扩张，改善血循环，认为绝经后补充雌激素能减少绝经妇女心血管疾病的危险。人们一直认为 HRT 有许多治疗益处超过危险性，虽然有增加子宫内膜癌和乳癌发生率和病死率的可能，但 HRT 能降低骨质丢失和心血管疾病的发病率及病死率，二者相比后者更为重要，所有绝经后妇女如无绝对禁忌证都可使用HRT。然而最近美国妇女健康初探研究(WHl)中1项雌激素+孕激素替代疗法(HRT)的临床试验的中期结果显示：经过平均 5.2 年的随访，与安慰剂组相比，虽然骨折和结直肠癌发生 RR分别减少了 24和 36，但冠心病 RR 增加了 29，脑卒中 RR 增中了 41，动脉硬化性心血管疾病(CVD)发生的总 RR 增加 22，静脉血栓栓塞病 RR 增加 1 倍，浸润性乳腺癌的RR 增加了 26，该研究证明 HRT 对 CVD 发生并无一级预防作用，总体权衡 HRT 的利弊显示对妇女健康的风险超过受益，美国国家卫生院最近宣布终止 HRT 试验。对动脉硬化性心血管疾病的观察，最近的研究结果与既往的研究结果不一致，研究者认为既往观察性研究由病人决定是否用药，接受治疗的妇女比未接受治疗的妇女更健康，生活习惯也好，而HWl 是一个在大致健康的绝经妇女中长期应用 HRT的大规模、前瞻性、随机、双盲、有对照的临床试验，所取得的证据应引起高度重视。激素替代治疗仍然是缓解绝经症状如潮热出汗，阴道干涩，性交痛，情绪障碍，失眠等效果最好的方法，一般用药疗程较短，数周或数月，症状减轻或消失后可减量或停药。由于WHI 的研究结果目前在临床上不宜再将预防心血管疾病列为 HRT 的适应证，可采用已证实的改变生活方式、降血压、控制血糖、调整血脂等措施进行预防，不仅如此，动脉粥样硬化性心血管病的高危因素应考虑为 HRT的慎用指征或反指征。经过骨密度检查有骨质疏松症的绝经后妇女，可选 HRT 预防或延缓骨质疏松症的发展及相关骨折的发生，若应用长于 4年应考虑到乳腺癌、心血管系统的安全性，每年复查时应重新权衡利弊，必要时改用选择性雌激素受体调节剂类药物或其它非激素类抗骨吸收的药物。