中期HCC患者TACE应用中国专家共识 第三版.docx

基于肝癌临床病理因素制定合理治疗方案
——中期HCC患者TACE应用中国专家共识

一、BCLC分期系统与标准治疗
现今，肝癌治疗领域已有多种针对HCC的分期（或治疗策略）系统，主要包括Okuda（日本）系统、TNM系统、CLIP（意大利）系统、JIS（日本）系统、CUPI（中国）系统以及 BCLC（西班牙）系统。其中BCLC分期系统将HCC的5个分期与对应治疗策略联系起来，被多国采用，并已被欧洲肝脏研究协会（EASL）和美国肝病研究协会（AASLD）纳入其肝癌治疗指南中。
2012 EASL指南结合BCLC分期，按照患者病情推荐对应治疗策略，为临床肝癌治疗提供了循证依据（图1）。

图1 BCLC分期系统与治疗策略
早期HCC
极早期HCC（BCLC 0期）定义为单个瘤体（直径<2cm），无血管侵润，无卫星灶且身体状况较好ECOG 0、肝功较好（Child-Pugh A）。按照患者病理特征，极早期肝癌可以分为两个亚组：直径12mm左右，无局部侵袭特征；直径16mm左右且具有局部侵袭特征。存在第一种病理表征的患者，瘤体包含胆管和静脉，界限不清，而第二种肝癌瘤体多具有局部转移（10%患者）和微静脉侵润（25%患者）特征13,14。因此，可以认为直径<2cm的肝癌有易于局部扩散和不易扩散（carcinoma in situ，原位癌）两种，准确来说，具有这种从病理角度看不易扩散的“原位癌”患者应定义为极早期患者。
早期HCC（BCLC A期）一般为单个瘤体（直径>2cm）或3个瘤体（直径<3cm），ECOG-0，Child-Pugh A或B。
早期HCC均推荐采用根治性治疗，包括手术切除（证据等级 2A; 推荐等级 1B）、移植术（证据等级 2A；推荐等级 1A）、消融术(证据等级 2A；推荐等级 1B)。目前手术切除是早期HCC患者最有效的治疗手段。近期研究显示，手术切除和肝移植患者的5年生存率达到60%~80%，采用局部消融（RFA射频消融）治疗患者的5年生存率达到40%-70%。虽然根治性治疗效果显著，但对于许多患者来讲，确诊肝癌时仅25%~30%能做根治性治疗。
中晚期HCC
对于无法切除的HCC，其预后很差，中位生存期不到1年。根据BCLC分期，将无法切除的HCC患者分为中期、晚期和终末期。
l 中期HCC（BCLC B期）：多结节肿瘤、无症状、无侵犯。中期未经治疗的患者，中位生存期为16个月，或者说2年生存率达到49%。根据RCT和对汇总数据的荟萃分析， TACE可将中期HCC患者16个月的自然生存时间显著延长至19-20个月，是BCLC B期的标准治疗 (证据等级 1iiA；推荐等级 1A)。
l 晚期HCC（BCLC C期）：出现肿瘤相关症状（症状性肿瘤、ECOG 1-2）、大血管侵犯（节段或门静脉侵犯）、或肝外扩散（淋巴结侵犯或转移），患者的预后很差，预期中位生存时间为6个月，或者说1年生存率为25%。然而，其预后因肝功能情况及其他指标而有所不同。例如，肝功能尚佳患者（Child-Pugh A级）的中位生存期为7个月，而肝功能严重损害患者（Child-Pugh B级）的中位生存期只有5个月。对于晚期HCC患者，化疗、激素药物、免疫治疗等多种全身治疗尚未获得生存获益的结论，而口服多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼是第一个也是现今唯一一个对晚期HCC患者显示出生存获益的药物，是晚期HCC的标准治疗 (证据等级 liA；推荐等级 1A)。
终末期HCC（BCLC D期）： 表现为肿瘤导致患者的一般状况极差（ECOG 3-4），Child-Pugh C级，反映出与肿瘤相关的严重损伤。该期患者的中位生存期只有3~4个月，或者说1年生存率只有11%。采用包括止疼，营养和心理支持治疗。

二、BCLC B期亚分期
指南推荐BCLC B期HCC患者采用TACE治疗，其依据为一项荟萃研究，其结果显示与支持疗法（supportive care）相比，患者经TACE治疗后生存改善。但该荟萃分析纳入的研究异质性较大——患者纳入标准多样，TACE技术、手段差异较大。分析纳入的6项研究结果，只有2项研究明确显示与保守治疗相比，TACE患者2年生存获益具有显著差异。此外，BCLC分期系统中，B期指征在肿瘤负荷、肝功能等方面较为宽泛，实际可纳为B期的患者疾病特征复杂多样。
据此可知，虽然TACE可改善B期HCC患者整体生存，但并不是所有B期患者均能从TACE治疗中获益。明确TACE治疗的生存预测因素，对B期患者细分亚分期，对于优化B期患者治疗方案，提高患者长期生存具有重要意义。
按照患者特征、疾病（肝癌）特征以及TACE治疗特征3个方面将影响TACE治疗后生存的因素各分为2类：与生存改善相关和与生存恶化相关（表1）。
表1 TACE治疗的生存预测因素
患者特征

肝癌特征

TACE治疗特征

与生存改善相关的
预测因素
与生存恶化相关的预测因素
与生存改善相关的预测因素
与生存恶化相关的预测因素
与生存改善相关的预测因素
与生存恶化相关的预测因素
PS 0
Child-Pugh C (或B)
Okuda I (或II)级
≥3个病灶（liver lesions）
选择性栓塞（肝段或亚肝段）
进行多次TACE
Child-Pugh A (或B)
TACE前白蛋白水平低（≤34 g/L）
TNM I级
最大瘤体直径≥5/>6.5/>10cm
进行1次以上栓塞
肝叶栓塞（Lobar embolization,与超选择栓塞对比(super selective)）
AFP (≤200 ng/mL)
腹水
肿瘤富血管（Hypervascular disease）
肿瘤类型（多癌灶或弥散型）

肝功良好
AFP (≥400 ng/mL)
单一病灶
TACE前VEGF水平高(>49.5 ng/L/>240 pg/L)

乙肝表面抗原阴性
总胆红素>30 mg/L
肿瘤直径≤5cm
双叶肿瘤

TACE前白蛋白水平高（>35 g/L）
肝肿大
单个肝叶侵犯
存在门脉侵犯

WHO体力状态 1-4
没有门脉侵犯或肝外扩散
存在肝外扩散

存在肝硬化
非复发肝癌

CLIP*≥2 和 MELD**≥10
包膜完整

年龄过60岁
肿瘤数量≤5

肝癌无症状

*CLIP, Cancer of the Liver Italian Program;**MELD, Model for End-Stage Liver Disease.
TACE的禁忌证见下表（表2）。

表2 TACE禁忌证
绝对禁忌证
相对禁忌证
• 失代偿肝硬化 （Child-Pugh B ≥8，包括：
-黄疸
-肝性脑病
-难治性腹水
-肝肾综合征）
• 瘤体过大，双叶大部分占位
• 门静脉血流显著减少（门静脉阻断）
• 肝动脉内操作技术性禁忌
• 肾功能不全（肌酸酐≥2 mg/dL 或CrClc <30 mL/分钟）
• 肿瘤直径≥10cm
• 器官功能减弱相关的共患病：
-处于活动中的心血管疾病a
-处于活动中的肺部疾病b
• 高出血风险静脉曲张（且未经
处理）
• 胆管闭塞或十二指肠大乳头功能
不全（由放置支架或手术引起）

a处于活动阶段的心血管疾病包括动脉粥样硬化引起的疾病（例如，主动脉瘤，中风，充血性心力衰竭，心绞痛，冠状动脉疾病，近期心肌梗死，严重周围血管疾病，大动脉或肝动脉瘤）；
b指需要氧气支持或是多种药物治疗的肺部疾病；
c肌酐清除率。

此外，离肝血流（hepatofugal blood flow），严重的肝脏疾病，近期静脉曲张出血，门腔静脉吻合术，肝性脑病，自发门体静脉分流（spontaneous portosystemic shunt） 或肝外转移也为TACE禁忌证。
总之，患者肝功能状态，肿瘤负荷情况以及肝门静脉血流是否受损对患者是否可以接受TACE具有决定意义。
参照以上生存预测因素，根据Child-pugh评分、米兰标准、ECOG PS评分、门静脉癌栓将B期患者细分为4个亚期，表3。
表3 BCLC B期亚分期及对应治疗策略

B1
B2
B3
B4
Child–Pugh 评分
5–7
5/6
7
8/9*
超出米兰标准
并处在‘up to 7’*范围内
未超出
超出
超出
超出
ECOG PS评分
0
0
0
0/1
门静脉癌栓
无
无
无
无
首先采用的治疗策略
TACE
TACE 或
经动脉放疗性栓塞（TARE）
–
支持治疗
备选策略
肝移植
TACE + 消融术
索拉非尼
参加临床试验
TACE
索拉非尼
肝移植**
*“Up to 7”标准：瘤体数+最大瘤体直径≤7

三、BCLC B期HCC患者治疗策略
基于现有临床研究数据和临床经验，根据BCLC B期亚分期，分为适合进行单独TACE和不适合进行单独TACE两种策略（图2）。
B1亚分期HCC患者适宜进行单独TACE。然而，尽管适合单独TACE，仍约50%的患者无获益【Lammer J, et al. Cardiovasc Intervent Radiol. 2011;33(1):41–52】。而且，首次TACE后获益的患者也面临长期复发风险，一项纳入151名cTACE治疗患者的回顾性分析显示，其中完全缓解的患者术后8.5个月内超过70%发生复发【E. Terzi, et al.Journal of Hepatology. 2012;57(6):1258-1267】。对于B1亚分期的患者，如何判断患者是否可以继续从单独TACE中获益，可参照如下“TACE后疾病进展”的概念（表4）。
表4 TACE后疾病进展
TACE后疾病进展
Kudo et al.
2011
Yamanaka et al.
2012
EU Consensus Paper, Raoul et al. 2012
Kim et al.
2012
Park et al. in press
TACE failure
• 肝内病灶
>2 连续不完全坏死病灶
>2 连续新病灶（复发）
• 出现血管侵润
• 出现肝外转移
• 肿瘤标记物持续升高（即便TACE刚完成不久）
• 由于动脉破坏，难以选择栓塞所需血管
• 肝功能损伤
• 门静脉癌栓

≥2 次TACE后患者无应答

患者发生严重毒副作用

——
6个月内同一病灶>3次TACE无应答
TACE refractory

——
• 肝内反复复发
• 出现血管侵润
• 出现远处转移
• TACE后肿瘤标记物持续升高

——
首次TACE后6月内疾病进展

6个月内进行3次TACE

现已有研究显示，多次单纯重复TACE大幅增加患者不良反应的风险10,11,12,13。许多情况下，患者停止TACE治疗并不是因为肝癌本身因素（肿瘤进展），而是患者肝功能严重受损，对TACE副作用难以耐受。
TACE不再获益患者适用于2012 EASL指南提出的“分期迁移”原则，“按照疾病特征被划分到每个分期的患者不一定满足对应分期标准治疗的全部要求，对于这部分患者，应采用本分期下一个治疗方案或下一个分期的治疗方案，例如，划分为B期但对TACE不应答的患者应考虑联用索拉非尼”。
B2-B4亚分期的患者不适宜进行单独TACE，初始即可采用TACE联合索拉非尼的方案。
索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肝癌细胞增殖，发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。索拉非尼相继获得欧洲EMEA，美国FDA和我国SFDA批准15。
对B期HCC患者尝试TACE联合索拉非尼，已有多项研究证实该方案安全有效（表5），肿瘤控制良好，与治疗相关不良反应可控制（表6）。
表5 TACE联合索拉非尼研究
题录
患者特征（入组标准）
患者生存情况
（联合治疗组）
SOCRATES 研究（Erhardt A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL.）
共入组45名患者
• 无法手术切除HCC
（超过Milan标准）
• 无肝外转移
• Child-Pugh≤8
• ECOG PS 0-2
• 既往未接受过治疗
TTP:526天
mOS: 562天
COTSUN 研究（Park JW et al. J Hepatol 2012; 56(6): 1336-42.）
共入组50名患者
• Child-PughA/B
• ECOG PS 0/1
• BCLC B/C
• 无门静脉或下腔静脉侵犯
• 无肝外转移
• 肿瘤直径＞15cm
BCLC B期患者TTP:7.3个月（95% CI, 4.8-7.7）
START 研究(2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）)
共入组300名患者
• 无法切除HCC
• ECOG PS 0,1
• Child-Pugh score ≤7
• 多结节或单个结节>3cm
• 最大肿瘤不超过10cm
• 既往未接受TACE治疗
mTTP:13.8 月
mPFS:12.8月
国内中山医院研究（Qu XD, Wang JH, et al. BMC Cancer.2012;12:263.）
共入组90名患者
• BCLC B-C期HCC
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A-B
mOS达27月
JOHNS HOPKINS 研究（Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7. ）
共入组35名患者
• 无法切除的HCC（超过米 兰标准）
• >18岁
• ECOG PS 0-1
• Child-Pugh A-B7

DCR：92%（RECIST标准）；100%（EASL标准）
SPACE 研究（2012 Gastrointestinal Cancers Symposium）
共入组307名患者
• 不可切除、多处结节HCC
• Child-Pugh A
• 无腹水、肝性脑病、血管侵润、肝外转移
• ECOG PS = 0
• 无既往TACE或全身治疗
mTTP:169天
（95% Cl: 166, 219）
表6 TACE联合索拉非尼相关不良反应

START研究
COTSUN研究
JOHNS HOPKINS研究
皮肤及皮下组织疾病
所有分级：84.4%
3级：18.8%
手足皮肤反应所有分级：74%
3/4级：42%
手足皮肤反应所有分级：32-48%
3/4级：9-21%
疲劳
所有分级：11.5%
3级：0.5%
所有分级：10%
3/4级：4%
所有分级：52-94%
3/4级：6-36%
腹泻
所有分级：31.3%
3级：2.1%
所有分级：48%
3/4级：6%
所有分级：9-21%
3/4级：10-21%
高血压
所有分级：18.8%
3级：1%
——
所有分级：1-12%
3/4级：1-4%

图2 BCLC B期HCC患者TACE应用策略图
适宜单独TACE人群（B1亚分期）：
Child-Pugh 5-7 未超出米兰标准
处在“up to 7”*标准内 ECOG PS 0
无门脉癌栓
B期患者疾病特征
首次TACE
肝功受损或严重副作用（并发症）
CT或MRI
第二次TACE
CT或MRI
肝癌得到控制（CR or PR or SD）
病情恶化（PD）
随访/3个月间隔
考虑再次进行TACE
出现新病灶
既有病灶增大
TACE联合
索拉非尼
不适宜单独TACE人群（B2-B4亚分期）：
Child-Pugh 5-9 超出米兰标准
超出“up to 7”*标准
ECOG PS 0/1 无门脉癌栓
根据TACE生存预测因素划分

*“Up to 7”标准：瘤体数+最大瘤体直径≤7

四、TACE联合索拉非尼的方式与时机
Strebel（2008）等学者提出3种可能的TACE联合索拉非尼方式：序贯治疗（sequential）、间断治疗（interrupted）、连续治疗（continuous）15,16。
序贯治疗即最后一次TACE完成后再给予索拉非尼治疗，但在使用索拉非尼后，再行TACE，仍归为序贯疗法；间断治疗为第一次TACE前后及后续每次TACE治疗间隔期间给予索拉非尼，在TACE完成后继续给予索拉非尼治疗；连续治疗为索拉非尼联合TACE连续治疗，没有间歇期（如图3所示）。前两种方式从降低TACE出血风险角度考虑，连续治疗则考虑到TACE后会出现VEGF水平骤增现象，而索拉非尼可抑制VEGF水平，加强TACE效果16。
图3 TACE联合索拉非尼方式与时机

Kudo M（2011）等采用序贯方式，在TACE后9.3周才开始使用索拉非尼，患者生存与安慰剂组相比没有显著差异。这可能是由于肿瘤新生血管可能已经生成，癌细胞可能已经开始播散，索拉非尼难以发挥最大作用。
采用间断治疗方式的研究结果显示出此联合方式安全有效。2011年一项索拉非尼联合TACE治疗晚期HCC的II 期研究17（SOCRATES 研究），索拉非尼选择在TACE前3天停用，TACE后1天继续给予。研究结果显示，中位TTP达 18.9个月、中位OS达20.1个月，采用RECIST标准和EASL标准评估客观有效率分别为4.7%和48.9%。另一项由中国12家医学中心参与的前瞻性、开放性II期临床研究18（START 研究），索拉非尼选择在第一次TACE后4-7天服用，并在下一次TACE前后4-7天中断，结果显示中位TTP达13.8个月，中位PFS达12.8个月。同时中国亚组分析时发现，联合治疗可延长TACE治疗间隔，保护肝功能。2012年韩国一项前瞻性、单臂、II期研究19（COTSUN KOREA研究），索拉非尼选择在第一次TACE后3天开始使用，并在下一次TACE前1天停用。结果显示，联合治疗可延长TTP，安全有效。
采用连续治疗方式的研究同样显示治疗获益。2011年一项索拉非尼联合药物洗脱微球动脉化疗栓塞（DEB-TACE）同步治疗肝细胞癌的II期研究20（JOHNS HOPKINS 研究），索拉非尼选择在第一次DEB-TACE之前1周开始连续给予。结果显示，采用RECIST标准和EASL标准评估疾病控制率分别为95%和100%，采用EASL标准评估客观缓解率为58%，联合治疗耐受性良好，并且安全。 另一项全球多中心、随机双盲、对照Ⅱ期临床研究21（SPACE研究），在第一次TACE前3-7天给予索拉非尼，并且在TACE期间不需要停药。研究结果显示，联合治疗整体人群疾病进展风险降低20.3% [(1-HR 0.797)×100%]。亚洲人群中疾病进展风险降低28% [(1-HR 0.720)×100%]，死亡风险降低32.3%[(1-HR 0.677)×100%]。

五、总结
BCLC分期系统指出了各个分期患者的疾病特征以及对应的治疗方式。B期患者特征比较宽泛，分期系统未对患者肿瘤负荷（体积大小/癌灶多少）和肝功能（ Child–Pugh A或B）做出明确限定，这就导致虽然在疾病特征上某些患者可以被划分为B期，但是本期的标准治疗方案——TACE治疗，可能并不是这些患者的最佳治疗选择。
本共识参照影响患者TACE后生存的预测因素，将B期患者细分为B1~B4四个亚分期。B1亚分期患者疾病特征为：Child-Pugh 5-7，未超出米兰标准，处在“up to 7”标准内，ECOG PS 0且无门脉癌栓，推荐先单独进行TACE治疗，“TACE后疾病进展”时考虑联合索拉非尼；B2~B4亚分期患者疾病特征为：Child-Pugh 5-9，超出米兰标准，超出“up to 7”c标准，ECOG PS 0/1，无门脉癌栓，建议起始即采用TACE联合索拉非尼治疗，以期患者生存获益最大。总之，在针对具体病例制定TACE方案时，应综合考量患者整体状况（ECOG PS）、肿瘤负荷和肝功能等影响患者生存的预测因素，制定个性化的治疗方案。

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18. 2012年8月4日越南胡志明市亚太拜耳靶向治疗专家研讨会（APBESTT）.
19. Park JW et al. J Hepatol 2012; 56(6):1336-42.
20. Pawlik TM, et al. J Clin Oncol. 2011;29(30):3960-7.
21.Presented at 2012 Gastrointestinal Cancers Symposium.
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