动脉粥样硬化中自噬与凋亡在内质网的交叉对话.pdf

生物物理学报2 0 1 3年 1 2月 第 2 9卷第 1 2期：9 1 1 9 1 8 ACTA BIOPHYSI CA SI NI CA Vo 1 2 9 No 1 2 De c2 01 3：9 11 91 8 动脉粥样硬化中自噬 在内质网的交叉对话 曹贝贝，范亮亮，项 荣 中南大学生命科学学院细胞生物学系，长沙 4 1 0 0 1 3 与凋亡 收稿 日期：2 0 1 3 0 9 2 4；接受日期：2 0 1 3 1 2 0 2 基金项 目：国家 自然科学基金项 目(8 1 3 7 0 3 9 4)通讯作者：项荣，电话：[phone]，E-ma i l：s h i r l e s mi l e c s u e d u c a ww w c j b o r 9 C R 摘要：自噬是细胞质 内一些损坏的细胞器或未折叠蛋 白被双层膜 结构 的自噬小泡包裹后，送入 溶酶体 中进行 降解的过程，也是细胞 自身修复和维持生命 的重要过程。凋亡则是指生理或病理 条件下，细胞受 内在遗传机制调控而 自动结束生命 的过程。研究表 明，凋亡与 自噬现象共 同存 在于动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s，AS)相关细胞 中，但二者的相互联 系尚不十分清楚。文章 总结了自噬与凋亡在 AS发生发展中的不 同作用，并从二者在内质网交叉对话 的角度概括 了它们 之 间 的关 系。关键词：动脉粥样硬化；凋亡；自噬；内质网 中图分类号：R 5 4 3 5 D0I：】0 3 7 2 4 S P-J 1 2 6 0 2 0】3 3 0 1 3 7 引 言 动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s，AS)引起的心脑血管疾病已成为威胁人类健康的头号杀 手。AS的发生发展过程中存在着巨噬细胞、T淋 巴细胞等介导的慢性炎症反应，伴随有内 皮细胞功能紊乱、平滑肌细胞的增殖失衡与迁移异常、血管结构的改变及粥样斑块的形 成 1 。细胞凋亡 与 自噬均 参与到 AS的病理过程 中，影 响 AS的发生发展，且 二者并非孤立 存在，以下我们将总结 自噬和凋亡与 AS的关系，以及它们通过 内质网交叉对话而发生的 相互作用和联系。细胞 自噬与 A S AS的危险因素，如过氧化脂质、内质 网应激(e n d o p l a s mi c r e t i c u l u m s t r e s s，E R S)及 炎症因子等，均能影 响细胞 自噬过程。与 AS密切相关 的内皮细胞(e n d o t h e l i a l c e l l，E C)、血管平滑肌细胞(v a s c u l a r s mo o t h mu s c l e c e l l，VS MC)及巨噬细胞(ma c r o p h a g e，Me)中都存在着不同程度的 自噬反应，并影响到 AS的进程。91 1 生物物理学报 2 0 1 3年 第 2 9卷 第 1 2期 9 1 2 内皮细胞的自噬与 AS 氧化低密度脂蛋 白(o x i d i z e d l o w d e n s i t y l i p o p r o t e i n，O X L D L)、晚期糖基化终末产物(a d v a n c e d g l y c a t i o n e n d p r o d u c t s，A G E s)和血管紧张素 I I(a n g i o t e n s i n I I，A n g I I)能够刺 激人脐静脉 内皮细胞 f h u m a n u m b i l i c a l v e i n e n d o t h e l i a l c e l l s，HU V E C)中乳酸脱 氢酶(1 a c t a t e d e h y d r o g e n a s e，L D H)的分泌增加，并且能引起活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s，R OS)介导的细胞外调节 蛋 白激 酶 f e x t r a c e l l u l a r r e g u l a t e d p r o t e i n k i n a s e s，E R K)的磷 酸化，激活转录因子激活蛋 白 1 的表达及内皮素 1(e n d o t h e l i n 1，E T 一 1)的分泌，导致内皮细胞 增殖和凋亡的异常，从而造成内皮损伤 q。在 白噬诱导剂雷帕霉素的作用下，检测到细胞 中 自噬相关蛋 白L C 3 I U L C 3 I 的比例 提高，同时发现 L D H和 E T 一 1的分泌 减少，提示 自噬 的 激活参与维持内皮细胞正常生存，保护内皮免受上述因子的损伤作用，且 自噬反应被抑制 或异常将引起内皮细胞过度死亡，促进斑块破裂，导致血栓形成 7 卅。可见，适度的自噬活 性对 A S相关内皮细胞有保护作用。平滑肌细胞的 自噬与 A S 血管中生长因子的过表达能够引起平滑肌细胞的增殖与迁移，导致平滑肌细胞表型的 改变，是 A S发展过程中的重要事件。血小板衍生 因子(p l a t e l e t d e ri v e d g r o w t h f a c t o r，P D G F)诱导的白噬反应可通过降解收缩蛋白调控 VS MC从收缩型转变为合成型。VS MC表 型转变的过程是血管再狭窄的先决条件，但 同时也增强了斑块帽的稳定性。白噬抑制剂 s p a u t i n 1 或者 3-MA可抑制 VS MC表型的转变【姗。此外，4 羟基壬烯酸 f 4 h y d r o x y n o n e n a l，4 H N E)和 7 酮胆固醇能提高 V S MC中 B e c l i n l 及 L C 3 I I的表达，激活 自噬反应，维持 V S MC的正常生存【I l，I2 。A G E s 及肿瘤坏死因子(t u n l o r n e c r o s i s f a c t o r 仪，T N F 仅 1能够激 活 E R K、c J u n氨基末端激酶 f c J u n N t e r mi n a l k i n a s e，J NK 1和 p 3 8，抑制 蛋 白激酶 B (p r o t e i n k i n a s e B，P K B A k t)的作用，诱导 V S MC的 自噬【l 3 _。有研究发现，在 T N F。o【处理 的VS MC中发现了大量 白噬泡，由此推测 T N F 仅引起的 J N K介导的 自噬反应可能参与了 细胞的自噬性死亡。可见，AS发生过程中，VS MC的自噬反应在维持斑块稳定中起到重要 作用，异常的自噬反应将引起 V S MC的死亡，导致斑块帽的破裂，促进 AS的进程。巨噬细胞 的 自噬 与 A S 氧化脂质和炎症因子也能引起巨噬细胞的白噬反应，7 酮胆固醇引起巨噬细胞的自噬 反应随着时间增加而减弱，提示巨噬细胞的自噬反应随 AS的发展而减弱i t 4 。当巨噬细胞的 自噬减弱或被抑制，细胞分泌的炎症因子将增多且细胞更易死亡，并将导致吞噬细胞识别 清 除这些死亡细胞 的能力减弱 1 5,1 6；利用哺乳动物雷帕霉素靶蛋A f ma mm a l i a n t a r g e t o f r a p a my c i n，mT O R)拮抗剂或 T o l l 样受体 7 f t o 1 1 l i k e r e c e p t o r 7，T L R 7 1配体药物能提高巨 噬细胞的自噬反应，保护细胞免受炎症因子的损伤，促进斑块稳定，缓解 AS进程 8 1，说 明自噬在 AS的初期起到一定的保护作用。当巨噬细胞内的自噬出现异常，斑块内的炎症 小体活化，将导致细胞质中的 R O S产物和细胞色素 C不断积累，细胞中的有害物质得不到 有效清除，且溶酶体膜的稳定被破坏，使水解酶从溶酶体中释放并最终引起细胞死亡，继 而加剧斑块中的炎症反应并促进坏死灶的扩大 19,2 o ，表明巨噬细胞的自噬异常能促进 AS的 A C1 _ A Bl OP H YS I C A S l N l CA l V o 1 2 9 No 1 2 I D e c 2 0 1 3 曹贝贝等：动脉粥样硬化中自噬与凋亡在内质网的交叉对话 发展。细胞凋亡 与 A S AS的发生发展与内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞的过度凋亡密切相关，影响细胞 自 噬的 O X L D L、A n g I I、E R S、AG E s 及 T N F 0【等也是诱导细胞凋亡的主要因素。凋亡的内 皮细胞有促凝血的作用，并且可 以增强血小板的粘附性，在斑块破裂后促进血栓的形成。平滑肌细胞的凋亡会导致细胞间胶原成分的降解，引起斑块上方的保护帽变薄，导致斑块 的不稳定性增加。此外，凋亡的巨噬细胞得不到有效清除时，会增加内膜炎症因子分泌，加速疾病发展。O X-L DL 诱 发细胞 凋亡与 A S 内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞可通过血凝素样 O X L D L受体 1(1 e c t i n 1 i k e O x L D L r e c e p t o r 1，L O X 一 1)及清道夫受体 A(s c a v e n g e r r e c e p t o r A，S R A)摄取 0 X L D L。O X L D L 与其受体 L O X 1 的相互作用能够降低细胞内抗凋亡蛋 白B c 1 2的水平，引起线粒体外膜透 化 f mi t o c h o n d r i a l o u t e r me m b r a n e p e r m e a b i l i z a t i o n，MO MP)，增加细胞色素 c的释放，激 活半 胱氨酸 天冬氨 酸蛋 白水解酶 9(c y s t e i n y l a s p a r t a t e s p e c i fi c p r o t e i n a s e 9，c a s p a s e 9)切 割 c a s p a s e 3，诱导内皮细胞的凋亡；作为 O X L D L的成分，7 酮胆固醇、1 棕榈酰 2 f 5 氧戊酰基)一 s n 一 甘油 一 3 一 磷酰胆碱(1-p a l mi t o y l 一 2 一(5-o x o v a l e r o y 1)一 s n g l y c e r o 一 3-p h o s p h o c h o l i n e，P O V P C)及 其 衍 生 物 1 棕 榈 酰 2 戊 二 酰 s n 一甘 油 3 磷 酰 胆 碱(1-p a l mi t o y 1 2 一 g l u t a r y l-s n-g l y c e r o 一 3-p h o s p h o c h o l i n e，P G P C)能通过 C a 2+紊乱、J N K及 c a s p a s e等途径引起 V S MC的凋亡；O X L D L能抑制 VS MC中胰岛素样生长因子 f i n s u l i n 1 i k e g r o w t h f a c t o r s，I G F 1)受体的表达，减弱细胞抗凋亡的能力；巨噬细胞过量吞噬 O X L DL后，细胞 内积累 的大量游离胆固醇能够引起膜死亡受体及线粒体途径介导的凋亡。可见，O X L DL能够 引起 AS病变处 的凋亡异常，破坏斑块 的稳定性并促进疾病 的发 展。A n g I I 诱发细胞凋亡与 A S A n g I I 是肾素 血管紧张素系统的一种重要血管活性肽，具有收缩血管的作用。研究 表明，An g I I 可诱导 MA P磷酸激酶 3(k i n a s e p h o s p h a t a s e-3，MKP 一 3 1介导 E R K的去磷酸 化，引起抗凋亡蛋 白B c 1 2的去磷酸化及泛素化途径 的降解，从而促进 内皮细胞凋亡。A n g I I 通过与其受体 的作用，激活 由ME K E R K1 2和 J N K介导的 G A T A一 6转录因子，随 后诱导 F a s L蛋白的表达，引起平滑肌细胞的凋亡。在小鼠动物模型中发现，在 A n g I I 受 体的作用下，A n g I I 更易引起巨噬细胞的凋亡。可见，A n g I I 能调控动脉粥样硬化相关 因子的表达，参与细胞凋亡，影响动脉粥样硬化的病理过程。内质网应激诱发细胞凋亡与 A S O X L D L、游离胆 固醇等物质能够引起 内质网应激反应，激活内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞 中由 E R转膜 蛋 白激酶 f i n o s i t o l-r e q u i r i n g e n z y me，I R E)和 C E B P同源 蛋 白 (C E B P h o mo l o g o u s p r o t e i n，C H O P)介 导 的凋 亡 通 路。在 模 式 识 别 受 体(p a t t e m w w w c i b o r g c n I A C T A B I O P H Y S I C A S I N I C A 9 1 3 生物物理学报 2 0 1 3年 第 2 9卷 第 1 2期 91 4 r e c o g n i t i o n r e c e p t o r s，P P R s)的共同作用下，轻微的内质网应激反应也能够引起巨噬细胞的 凋亡2 9 ；血脂和脂蛋白可以激活巨噬细胞 中内质网应激，通过 C D 3 6 T L R 2信号通路等参与 细胞凋亡(3 o 1 E R S诱导活化的T L R 2能够激活NF K B，促进炎性因子的释放，加快 A S的发 展3 1 。可见，长时间的E R S能够引起细胞功能紊乱，促进细胞炎症因子的分泌，诱导细胞 凋亡，加速 AS的发展。AS进程中自噬与凋亡在内质网的交叉对话 在 AS进程中，自噬与凋亡是相互联系的，正如前文所述，O X L D L及 A n g I I 等物质既 可以引起细胞 自噬，也能诱发细胞凋亡，自噬与凋亡间的平衡将决定细胞的命运，并影响 AS的发展。体外研究发现，抑制 AS相关细胞的自噬，会诱导细胞凋亡，而当细胞内一些 凋亡相关分子被沉默后，自噬会加强。在此，我们将总结内质网分子参与的自噬和凋亡的 交叉对话，并简单说明两者的交叉对话如何影响 AS 进程 f 见图 1)。未折叠蛋白反应介导 自噬与凋亡的交叉对话 AS病理过程中，O X L D L及游离胆固醇等物质能够诱导 A S相关细胞的 E R S，随后诱 导未折叠蛋白反应(u n f o l d e d p r o t e i n r e s p o n s e，u P R 1，激活 P E R K(P K R-l i k e e l F 2 a k i n a s e)、A T F 6(a c t i v a t i n g t r a n s c r i p t i o n f a c t o r 一 6)和 I R E 1(i n o s i t o l r e q u i ri n g e n z y me 1)三种内质网固 有蛋白。研究发现，在 AS初期，内皮细胞中的AT F 6、I R E及 P E R K通过减轻内质网负荷 维持内质网稳态，起到保护细胞的作用；AS后期，长时间的 U P R能够引起巨噬细胞和平 滑肌细胞 的凋亡，引起 斑块破裂 3 2，3 3 1。另外，P E R K、A T F 6 和 I RE 1 在 自噬和 凋亡 的交叉对 话中也发挥重要作用。在 A S前期，激活的 P E R K能够磷酸化 e l F 2 o L，随后上调 A t g l 2，促 进 L C 3 I 向L C 3 I I 的转换，诱发 自噬；I R E1 可以通过肿瘤坏死因子受体相关因子 2(t u mo r n e c r o s i s f a c t o r r e c e p t o r-a s s o c i a t e d f a c t o r 2，T R A F 2)的作用激活 J N K，诱导自噬体的形成，激活的白噬反应能够辅助清除细胞 内堆积的错误折叠蛋白 。A S后期，在长时间 E R S的 刺激下，AS相关细胞中的 P E R K与 A T F 6能够激活促凋亡分子 C H O P的表达，导致细胞凋 亡，促进斑块的破裂网。当自噬反应被抑制，细胞中的 E R S加强，并且更易出现凋亡。以上这些说明内质网的 U P R及其诱导物能够激活细胞 自噬或凋亡，在 AS发展过程中有重 要作用。B c 1 2家族介导自噬与凋亡的交叉对话 B c 1 2 家族在调节凋亡和 自噬中起到重要作用，内质 网定位的B c 1 2能够与具有 B H 3结 构域的B e c l i n 1 相结合，抑制 自噬；而线粒体定位的B c 1 2家族成员能与B A X蛋白相互作 用，抑制凋亡 3 8,3 9】。A S发展过程中，内膜系统及 AS相关细胞通过提高 B c l 2家族蛋白的表 达抑制细胞凋亡，而 AS相关细胞在干扰素(I F N 作用下能产生含有 B H 3结构域的载脂 蛋 白 L 6(a p o l i p o p r o t e i n L 6，A p o L 6)，A p o L 6能够 与 B c l x L相互作用，激活 c a s p a s e 3与 c a s p a s e 8，并诱导细胞凋亡。同时，在 AS 斑块中发现的单核源 巨噬细胞中的组织蛋 A酶 L f c a t h e p s i n L，C a t L)能够减少 B c 1 2的表达，引起细胞凋亡。而 A p o L 6和 C a r L可能通 过 c a s p a s e 介导了 B e c l i n l 的降解，通过减少 L C 3 I I 的形成并增加 P 6 2在细胞内的累积来抑 A C1。A B l OP H Y SI C A S l Nl C A l V o l _2 9 No 1 2 I D e c 2 0 1 3 曹贝贝等：动脉粥样硬化中自噬与凋亡在内质网的交叉对话 图 1 自噬 与凋亡在内质网 的交叉 对话E RS及 Ca 紊 乱能引起 自噬或凋 亡。E RS引发 U P R，激活 P E R K、A T F 6 与 I R E1三种 蛋 白。P E R K能够 磷酸化 e l F 2 c t，随后 上调 At g l 2，促进 L C 3 I向 L C 3 I I 的转换，激活 自噬；I R E1 在 T R A F 2 的作用下激活 J N K，随后磷酸化 B c l 2蛋白，促进B e c l i n l 与 B c l 2的分离，激活 自 噬；胞质中c a 2 I 的增多能 够通过 C a MKK激活 AMP K，抑制 mT OR，激活 自噬。然 而，长时间 P E RK 及 AT F 6的刺激 能够 诱导 C H OP的表 达，降低线粒体 B c l 2 的含量，引起线粒体途径的细胞凋亡；I R E 1 的过度刺激能够诱导 R I D D及线粒体途径的细胞 凋亡；胞质内 c a 的持续增加能够激活 C a MK I I，随后激活 S T A T 1、J N K-F a s 及 R O S形成等多条信号通路，导致 细胞凋亡 Fig 1 Cr os s t a l k be t we en a u t o p ha g y a n d ap op t os is in en d op l a s mi c r e t i c u l u m Bo t h a u t o p h a g y a n d a p o p t o s i s C a ll b e t r i g g e r e d b y E RS and d i s o r d e r s o f Ca 2+UPR t r i g g e r e d b y ERS l e a d s t o t h e a c t i v a t i o n s o f P ERK,ATF6 a n d I R E1 PERK i n d uc e s the p h o s p h o r y l a t i o n o f e l F 2 t，the n At gl 2 i s u p r e g u l a t e d，the c o n v e r s i o n o f LC3 I t o LC3 I I i s p r o mo t e d，a n d e v e n t u a l l y l e a ds t o a u t o p h a g y；I RE1 a c t i v a t e s J NK v i a the r o l e o f T RAF2，an d t h e n Bc l 2 i s p h o s p h o r yl a t e d，e n hanc i n g the s e p a r a t i o n o f Be c l i nl f r o m Be c l i nl Bc l 2，and c a u s i ng a u t o p h a g y i n fi na l；t h e u p-r e g u l a t i o n o f c y t o p l a s mi c C a 2+C an t r i g g e r A MP K t h r o u g h the r o l e o f C a MKK，and t h e n i n h i b i t mT OR，a c t i v a t i n g a u t o p h a g yHo we v e r，pr ol o n g e d a c ti v a t i o n o f P ERK a n d ATF 6 c a n i n d u c e CHOP me d i a t e d d o wn r e g u l a t i o n o f Bc l 2，t r i g g e r i n g mi t o c h o n d r i al me d i a t e d p a t h wa y o f a po p t o s i s；l o ng t e r me d i n d u c t i o n o f 1 RE1 a l s o t r i g g e r s R I DD a n d mi t o c h o n d r i al me d i a t e d p a thwa y o f a p o p t o s i s；the c o n t inu o u s u p-r e gu l a t i o n o f c yto p l a s mi c C矿C an a c t i v a t e Ca MKI I，i n d u c i n g S T AT1，J NK-F a s，g e n e r a t i o n o f ROS and s e v e r a l o the r p r o a po p t o t i c s i g n a l i n g p a t h wa y s，an d u l t i ma t e l y c a u s i ng a p o p t o s i s 制 自噬反应【4 2 。可见，B c 1 2家族成员可 以通过其在内质网和线粒体的不同定位参与调控 白 噬和凋 亡的过程。Ca 介导 自噬与凋亡的交叉对话 AS病理过程中，O X L D L能引起细胞内c 紊乱，导致平滑肌细胞的增殖与迁移，引 起血管结构的改变，促进疾病的发展；而巨噬细胞胞质中 C a 2+含量的增加，会导致细胞 自 w w w e j b o r 9 C r l I A C T A B I OP H Y S I C A S I N I C A 9 1 5 生物物理学报 2 0 1 3年 第 2 9卷 第 1 2期 参考文献：噬或凋亡，影响AS的发展4 3 1。内质网是细胞储存 C a 2+和维持钙稳态的重要细胞器。作为一 种 内质网通道蛋 白，三磷酸肌醇受体(i n o s i t o l 1,4，5 t r i p h o s p h a t e r e c e p t o r，I P 3 R)能够调控 细胞 内c a 抖的信号，并能与 B e c l i n 1 形成复合物，参与 自噬的激活；内质网定位的磷酸 肌醇 3激酶 Vp s 3 4和 p 1 5 0与 B e c l i n l形成复合体，促进 自噬体的形成【4 5 。细胞胞质 中 c a 的增 加能激活钙调 蛋 A依 赖性蛋 白激酶激酶 B(c a l c i u m c a l mo d u l i n d e p e n d e n c y k i n a s e k i n a s e B，C a MK K13)，进而激活 A MP依赖的蛋A激酶(a d e n o s i n e 5 -mo n o p h o s p h a t e(AMP)a c t i v a t e d p r o t e i n k i n a s e，A MP K 1，抑制 mT O R，引起细胞 白噬反应。而胞质中 C a 2+浓度 的持续增加也可以激活钙调蛋白激酶 I I(C a M k i n a s e I I，C a MK I I)，并活化信号转导和转录 激 活 因子 1 f s i g n a l t r a n s d u c e r a n d a c t i v a t o r o f t r a n s c r i p t i o n，S T A T 1)、J N K F a s、线粒 体去 极化及 R OS形成等多条促凋亡信号通路，并能通过 c a s p a s e 介导 B e c l i n l 的降解，抑制 自 噬。可见，胞质内C a 2+的紊乱能够引起 自噬或凋亡，影响斑块的稳定及疾病的发展。结语与展望 自噬与凋亡同时存在于 AS的发生发展过程中，多数情况下自噬反应起到保护细胞的 作用，凋亡会加速疾病的发展，它们的相互作用影响着 A S的进程。多种分子参与 自噬与 凋亡在内质网上的交叉对话，影响甚至决定了 A S不同阶段中自噬与凋亡的发生。随着对 自噬与凋亡在内质网的交叉对话及其结点分子的深入研究，必会加深对动脉粥样硬化发生 机理的认识，也为找到一种内质网相关分子来加强保护性白噬并降低破坏性凋亡、延缓 AS 进程提供可能。1 L i b b y P，Rid k e r PM，Ha n s s on GKPr o g r e s s a n d c h a ll e n g e s in t r a n s la t in g t h e b i o lo g y o f a t h er o s c l e r o s i s Na t u r e，2 0 1 1，4 7 3(7 3 4 7)：3 1 7-3 2 5 2 Ha b e r z e t t l PHil l BGOx id iz e d li p id s a c t iv a t e a u t op h ag y i n a J NK d e p en de n t ma nn er b y s t i mu la t in g t h e e n d o p la s m ic r e t i c u lu m s t r e s s r e s p o n s e 尺e d o x B i o 2 0 1 3，1(1)：5 6-6 4 3 Oz c a n L En d o p l a s mic r e t i c ulu m s t r e s s i n c a r d io m e t a b o l ic d is o r d e r s C u r r At h e res c l e r R e p，2 0 1 2，1 4(5)：4 6 9 4 7 5 4 Ra z a n i B，F e n g C，Co l e ma n T。Ema n u e l R，W en H，Hwa n g S。Ti n g J P，Vi r g in HW，K a s t a n MB，Se me n k o v ic h CF Au t o p h a g y li n k s in fl a mmas o mes t o a t h e r o s c le r o t ic p r o g r e s s i o n Ce f Me t a b，2 0 1 2，1 5(4)：5 3 4 5 4 4 5 Ba o M，Zh a n g Y，Zh o u H Pa e o n o l s u p p r e s s e s o x i d iz e d lo w-d e n s it y l ip o p r ot e in i n d u c e d e n d o t h e l ia l c e l l ap o p t o s is via a c t iv a t io n o f L OX一 1 p 3 8 MAPK NF K B p a t h way J E t h n o p h a r ma c o l，2 0 1 3，1 4 6(2)：5 4 3 5 5 1 6 Xu H，Du a n J，W an g W，Da i S，W u Y，Su n R，Re n J Re a c t iv e o x y g en s p e c i e s me dia t e o x idiz ed Io w-d e n s it y l ip o p r o t e i n-i n du c e d e n d o t h e l i n 一 1 g e n e e x p r e s s io n v ia 91 6 e x t r a c e l lu l a r s ig n al r e g u la t ed k in a s e i n v a s c u la r e n d o t h e l iaf c e ll s J H y p e r t e n s，2 0 0 8，2 6(5)：9 5 6 9 6 3 7 Zh an g YL，Ca o YJ，Yo u S J，L i RX，L iu HH，L i u CF Pr o t e c t i v e e ffe c t s o f a u t o p h a g y a g a i n s t o x i d iz e d L D L in d u c e d i n j u r y in e n d o t h e li a I c e l ls Z h o n g h u a Y i X u e Z a Z h i,2 0 1 0，9 0(3 9)：2 7 9 2-2 7 9 6 8 Xie Y，Yo u SJ，Zh a n g YL，Han Q，Ca o YJ，Xu XS，Ya n g YP，L i J，L iu CFPr o t e c t iv e r o l e o f a u t o p h a g y in A GE-i n d u c e d e a r l y in j u r y o f h u ma n v a s c u la r e n d o t h e l ia I c e ll s Mo f Me d尺 e p，2 0 1 1，4(3)：4 5 9 4 6 4 9 Sh a fi qu e E，Ch oy WC，L iu Y，F en g J，Cor d e i r o B，L y r a A，Ar a f a h M，Ya s s in Ka s s a b A，Za n e t t i AV，Cle m e n t s RT，B i a n c h i C，B e n j a min L E，S e l lk e F W，Ab id MROx i d a t iv e s t r e s s i mp r o v e s c o r o n a ry e n d o t h e l ia l f u n c t i o n t h r o u g h a c t iv a t i o n o f t h e p r o-s u r v i v al k in a s e AMPK Ag i n g，2 0 1 3，5(7)：5 1 5 5 3 0 1 0Sa la b ei J K，Cu mmi n s TD，Sin gh M，J o n e s SP，Bh a t n a g a r AHi ll BG P DGF-med ia t e d au t op h a g y r e g u la t es v a s c u l a r s mo o t h mu s c le c e lI p h e n o t y p e a n d r e s i s t an ce t o o x id a t iv e AC T A B l OPH Y SICA Sl NI C A l V o 1 2 9 N o 1 2 I D e c 2 0 1 3 曹贝贝等：动脉粥样硬化中自噬与凋亡在内质网的交叉对话 s t r e s s B i o c h e m J，2 0 1 3，4 5 1(3)：3 7 5-3 8 8 1 1 Hil l BG，Ha b e r z e t t l P，Ah me d Y，Sr iv a s t a v a S。B ha t n a g a r AUn s a t ur a t e d li p id p er o x id a t io n-de r i v e d a ld eh y d e s a c t i v a t e a u t op h a g y i n v a s c u la r s mo o t h mu s c le c e l ls Bio c h e m J，2 00 8 41 O：52 5-5 3 4 1 2 Xu K，Ya n g Y，Ya n M。Zh a n J，F u X，Zh en g X Au t op h a g y p l a y s a p r o t e c t iv e r o le i n f r ee c h o l e s t e r o l o v e d o a d i n du c e d d e a t h o f s mo o t h m u s c le c e l ls J L i p i d R e s，2 0 1 0，5 1(9)：2 5 8 1 2 5 9 0 1 3S ala b ei J K，Hil l BGI m p li c a t io n s o f a u t op h a g y f o r v a s c u la r s moo t h mu s c le c e l l f u n ctio n a n d p la s t i c i t y F r ee Ra d i c Bio l Me d,2 0 1 3 8 4(5)：4 4 8 4 5 4 1 4 Sin gh R，Cue r v o AM L i p o p h a g y：Con n e ctin g au t o p h a g y an d l i p id me t ab oli s mI n f J Ce i l B o,2 01 22 01 2：2 8 2 0 41 1 5Ma t s u z a wa T，Ki m BH，Sh e n o y AR，K amit an i S，Miy a k e M，Ma c m ic k i n g J D I FN-V eli c i t s ma c r op h a g e a u t o p h a gy