从百年胆固醇故事到他汀的循证历程.pdf

从百年胆固醇故事从百年胆固醇故事从百年胆固醇故事从百年胆固醇故事到他汀的循证历程到他汀的循证历程到他汀的循证历程到他汀的循证历程北京同仁医院心内科北京同仁医院心内科北京同仁医院心内科北京同仁医院心内科王建旗王建旗王建旗王建旗胆固醇组成和生理功能胆固醇组成和生理功能胆固醇组成和生理功能胆固醇组成和生理功能n n胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇:在人体内在人体内在人体内在人体内,胆固醇主要以游离胆胆固醇主要以游离胆胆固醇主要以游离胆胆固醇主要以游离胆固醇及胆固醇酯形式存在固醇及胆固醇酯形式存在固醇及胆固醇酯形式存在固醇及胆固醇酯形式存在n n生理功能生理功能生理功能生理功能:n n细胞膜结构成分细胞膜结构成分细胞膜结构成分细胞膜结构成分n n合成类固醇激素合成类固醇激素合成类固醇激素合成类固醇激素n n合成胆汁酸合成胆汁酸合成胆汁酸合成胆汁酸动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化(AS)(AS)：古代贵族的诅咒，现代常人的杀手古代贵族的诅咒，现代常人的杀手古代贵族的诅咒，现代常人的杀手古代贵族的诅咒，现代常人的杀手n n1 1500 Atherosclerosis 500 Atherosclerosis 动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化n n1575 Arteries can 1575 Arteries can“degenerate into bonesdegenerate into bones”动脉硬得像石头动脉硬得像石头动脉硬得像石头动脉硬得像石头n n1784 Cholesterol found in gallstones 1784 Cholesterol found in gallstones 胆固醇首次在胆石中发现胆固醇首次在胆石中发现胆固醇首次在胆石中发现胆固醇首次在胆石中发现动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化(AS)(AS)：老化与生活方式的产物老化与生活方式的产物老化与生活方式的产物老化与生活方式的产物Very long species evolution漫长的种族进化漫长的种族进化Very short health evolution 短暂的健康进化短暂的健康进化胆固醇与动脉粥样硬化胆固醇与动脉粥样硬化n n18411841年年年年,Vogel,Vogel证实动脉粥样斑块中存在证实动脉粥样斑块中存在证实动脉粥样证实动脉粥样斑块中斑块中存在存在胆固醇胆固醇胆固醇胆固醇n n19071907年前苏联的病理学家首次提出年前苏联的病理学家首次提出年年前苏联前苏联的的病病理理学家首次提出学家首次提出:胆固胆固胆固胆固醇与醇与醇与醇与ASAS直接相关直接相关直接相关直接相关n n19131913年年年年AntischkowAntischkow和和和和ChalatowChalatow首次证实首次证实首次首次证实证实:给兔喂胆固醇给兔喂胆固醇给兔喂给兔喂胆固醇胆固醇,可在短时间内产生可在短时间内产生可可在短在短时间时间内产生内产生ASASAtherosclerosisAtherosclerosis（ASAS）:动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化动脉粥样硬化Cholesterol hypothesisCholesterol hypothesis：胆固醇假说胆固醇假说胆固醇假说胆固醇假说胆固醇升高胆固醇升高导致动脉硬化导致动脉硬化胆固醇胆固醇升高升高导致导致动脉硬化动脉硬化降低胆固醇降低动脉硬化降低胆固醇降低动脉硬化假 说时时代代巨大巨大的的呼唤呼唤，产生，产生伟大伟大的的发发现现LDL-C是首是首要的要的致致动脉粥样硬化动脉粥样硬化因子因子LDLCMVLDLHDL关注关注关注关注LDLLDL-C CLDL是首要的致是首要的致AS因子因子,经过氧化或其他化学修饰后的经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致具有更强的致AS作用作用LDL亚型亚型:血脂水平正血脂水平正常常者者，以，以大颗粒为大颗粒为主主TG升高时升高时，以，以sLDL为为主主sLDL-更强更强的的致致AS作用作用颗粒小颗粒小，易易进进入入动脉动脉壁；壁；易被氧易被氧化化修饰修饰“LDLLDL-C C 斑块斑块CVCV事件事件”链链LDL-C:动脉粥样硬化的启动因子之一动脉粥样硬化的启动因子之一斑块斑块:一切心血管事件的根源一切心血管事件的根源氧氧化化LDL-C斑块破裂斑块破裂不稳定斑块破裂不稳定斑块破裂和和血栓血栓形成形成斑块斑块形成形成炎症炎症/氧氧化化内内皮皮功能功能失调失调LDL,-VLDL,Lp(a)单核细胞单核细胞CD36SR-A诱导黏附分子和趋化诱导黏附分子和趋化黏附黏附VCAM-1ICAM-1P-选择素选择素E-选择素选择素移行移行MCP-1CCR-2oxLDL氧化氧化分化分化(GM-CSF)巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞细胞因子细胞因子MMPs内皮素内皮素-1内皮细胞内皮细胞T lymphocyte内膜内膜管腔管腔HDL抑制抑制LDL颗粒颗粒的氧化的氧化内弹力膜内弹力膜平滑肌细胞平滑肌细胞CD40IFN-gammaHDL抑制粘附因子和抑制粘附因子和MCP-1的表达的表达HDL增强逆向胆固醇转运增强逆向胆固醇转运LDL-C颗粒颗粒的的致致动脉粥样硬化动脉粥样硬化作用作用19601990早期一级预防试验早期一级预防试验-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件值指事件).TC*CHD 事件事件*N=入选病例数入选病例数.WHO:安安妥明妥明N=15,745,P0.05Oslo:饮食饮食/戒烟戒烟N=1,232,P=0.02Upjohn:降降胆胆宁宁N=2,278,P0.02LRC-CPPT:消消胆胆胺胺N=3,806,P0.05HHS:吉非罗齐吉非罗齐N=4,081,P0.0219601990早期二级预防试验早期二级预防试验Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.-6-9-10-13-13-29-23-35-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50TC*CHD 事件事件*CDP:烟酸烟酸(n=1,119)N=8,341,P=nsCDP:安安妥明妥明(n=1,103)N=8,341,P=nsStockholm:安安妥明妥明+烟酸烟酸N=555,P=nsPOSCH:回肠旁路术回肠旁路术N=838,P3.5 3.5 mmol/lmmol/l(135mg/dl)(135mg/dl)n n病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适病病人自人自己己的的医医生不生不认为认为他他汀药物汀药物或或维维生生素是素是明明确适确适用或禁忌于这些患者用或禁忌于这些患者用或用或禁忌于这些禁忌于这些患者患者*MRC:英国医学研究协会BHF:英国心脏基金会心脏保护研究心脏保护研究心心脏保护脏保护研研究究:患者群分布患者群分布患患者者群群分分布布20,536 名患者名患者冠心病冠心病心梗=8510其它冠心病=4876外周血管疾病外周血管疾病或中风或中风糖尿病糖尿病治疗中的治疗中的高血压高血压周围血管疾病=6748中风=3280n=5963n=8457与以前的临床研究不同，与以前的临床研究不同，与以与以前前的的临床临床研研究究不不同，同，HPS HPS 是一个同时包括一级及二级预防是一个同时包括一级及二级预防是一是一个个同同时时包括包括一级一级及及二级预防二级预防的大型的、长期的前瞻性研究的大型的、长期的前瞻性研究的的大型大型的的、长长期期的的前前瞻性瞻性研研究究急性冠脉事件急性冠脉事件4S34个月个月没有没有 CAD病史病史不稳定不稳定 CAD3 个月个月t=06个月个月Randomization:6 mo一级预防一级预防二级预防二级预防心脏保护研究心脏保护研究4综观综观心心脏保护脏保护研研究究综观综观心心脏保护脏保护研研究究(HPS)(HPS)稳定稳定 CADMIRACLAFCAPS/TexCAPS/WOSCOPSDuration of follow-up:15.0 years;26.1 years;35.4 years;4XXyears.Randomization:2496 hCARE1/LIPID2Randomization:CARE-320 moLIPID-336 moHeart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.HPSHPS研究结果研究结果研研究究结结果果血血管管事事件件*主要主要冠冠脉事脉事件件非致死性心肌梗死致死性冠心病中中风风血血运重运重建建*任何任何主要主要血血管管事事件件风险降低风险降低27%p0.0001风险风险降低降低25%p0.0001风险风险降低降低24%p0.0001风险风险降低降低24%p0.0001辛伐辛伐他汀他汀安慰安慰剂剂更更好好更更好好0.40.60.81.01.21.4Risk ratio and 95%CI*Patients could be in more than one vascular event category.*Includes coronary and noncoronary revascularizations.心心脏保护脏保护研研究究心心脏保护脏保护研研究究的的其其他他资料资料的的其其他他资料资料HPSHPS回答的主要问题回答的主要问题回答回答的主要的主要问题问题:疾病史疾病史疾疾病病史史Lancet 2002;360:7-22.9991250(23.5%)(29.4%)460591(18.9%)(24.2%)172212(18.7%)(23.6%)327420(24.7%)(30.5%)276367(13.8%)(18.6%)(P0.00001)20332585(19.8%)(25.2%)0.40.60.81.01.21.4心梗史其他冠心病(非心梗)无冠心病史脑血管疾病外周血管疾病糖尿病所有患所有患者者主要主要血血管管事事件件降低降低24%危险性比值危险性比值和和 95%可可信区信区间间辛伐辛伐他汀他汀安慰安慰剂剂(10,269)(10,267)他汀他汀更更好好安慰安慰剂更剂更好好吸烟吸烟406531(15.7%)(20.6%)非常规吸烟者12981638(20.8%)(26.3%)戒烟者329416(22.8%)(28.4%)吸烟者治疗治疗的的高血高血压压9421195(22.4%)(28.1%)是10911390(18.0%)(23.1%)否(P0.00001)20332585(19.8%)(25.2%)所有患所有患者者主要主要血血管管事事件件0.40.60.81.01.21.4降低降低24%基线特征基线特征危险性比值危险性比值和和 95%可可信区信区间间辛伐辛伐他汀他汀安慰安慰剂剂(10,269)(10,267)他汀他汀更更好好安慰安慰剂更剂更好好HPSHPS回答回答的主要的主要问题问题回答回答的主要的主要问题问题:伴随伴随危险危险因因素素伴随伴随危险危险因因素素Lancet 2002;360:7-22.HPSHPS回答的主要问题：基线回答的主要问题：基线回答回答的主要的主要问题问题：基线基线LDLLDL-C C水平水平水平水平LDL胆固醇胆固醇(mg/dl)282358(16.4%)(21.0%)100668871(18.9%)(24.7%)100 13010831356(21.6%)(26.9%)130(P0.00001)20332585(19.8%)(25.2%)所有患所有患者者主要主要血血管管事事件件0.40.60.81.01.21.4降低降低24%入入选选时血脂水平时血脂水平危险性比值危险性比值和和 95%可可信区信区间间他汀他汀更更好好安慰安慰剂更剂更好好辛伐辛伐他汀他汀安慰安慰剂剂(10,269)(10,267)Lancet 2002;360:7-22.*根据随机分组时的血脂水平归入不同血脂组，再对各范围内人群进行分析摘自：Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.辛伐辛伐他汀他汀安慰安慰剂剂更更好好更更好好基线基线水平水平*HDL-C(mmol/L)0.9(35 mg/dl)0.9 1.11.1(43 mg/dl)甘油甘油三三酯酯(mmol/L)2.0(178 mg/dl)2.0 4.04.0(350 mg/dl)所有患所有患者者危险降低危险降低24%p0.0001危险比值危险比值及及95%置信区置信区间间0.40.60.81.01.21.4辛伐辛伐他汀他汀对对主要主要血血管管事事件件的的影响影响辛伐辛伐他汀他汀对对主要主要血血管管事事件件的的影响影响基线基线基线基线HDLHDL-C C及及甘油甘油三三酯酯水平水平及及甘油甘油三三酯酯水平水平*主要血管事件包括非致命性MI,冠脉死亡,血运重建及脑卒中.摘自：Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.危险降低危险降低24%p0.0001危险降低危险降低24%p0.0001血血运重运重建建所有所有血血运重运重建建冠脉非冠脉任何任何主要主要血血管管事事件件*0.40.60.81.01.2 1.4危险比值危险比值及及95%置信区置信区间间辛伐辛伐他汀他汀安慰安慰剂剂更更好好更更好好心心脏保护脏保护研研究究心心脏保护脏保护研研究究辛伐辛伐他汀他汀对血对血运重运重建的建的影响影响辛伐辛伐他汀他汀对血对血运重运重建的建的影响影响脑卒脑卒中病因中病因所有所有脑卒脑卒中中缺血性出血性原因不明任何任何主要主要血血管管事事件件*危险降低危险降低25%p0.0001危险降低危险降低24%p0.00010.40.60.81.01.2 1.4危险比值危险比值及及95%置信区置信区间间辛伐辛伐他汀他汀安慰安慰剂剂更更好好更更好好*主要血管事件包括非致命性MI,冠脉死亡,血运重建及脑卒中.摘自：Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.心心脏保护脏保护研研究究心心脏保护脏保护研研究究辛伐辛伐他汀他汀对对脑卒脑卒中中的的影响影响辛伐辛伐他汀他汀对对脑卒脑卒中中的的影响影响8311091(16.9%)(22.1%)65512665(20.9%)(27.2%)65-69548620(23.8%)(27.7%)70-74142209(23.1%)(32.3%)7516662135(21.6%)(27.6%)367450(14.4%)(17.7%)(P0.00001)20332585(19.8%)(25.2%)0.40.60.81.01.21.4基线特征基线特征年年龄龄(岁岁)性性别别男性女性所有患所有患者者主要主要血血管管事事件件降低降低24%危险性比值危险性比值和和 95%可可信区信区间间辛伐辛伐他汀他汀安慰安慰剂剂(10,269)(10,267)他汀他汀更更好好安慰安慰剂更剂更好好HPSHPS回答回答的主要的主要问题问题：年：年龄龄回答回答的主要的主要问题问题：年：年龄龄/性性别别性性别别Lancet 2002;360:7-22.HPSHPS研究不良事件发生率研究不良事件发生率研研究究不不良良事事件件发发生生率率02468病病人人%104.8%5.1%舒舒降降之之40mg/天天(n=10,269)安安慰剂慰剂(n=10,267)HPSHPS:为为未来未来血脂研血脂研究究引领引领方方向向为为未来未来血脂研血脂研究究引领引领方方向向2002粥样粥样斑块斑块的的影像影像学研学研究究粥样粥样斑块斑块的的影像影像学研学研究究干干预预新新的的血脂血脂治疗靶位治疗靶位干干预预新新的的血脂血脂治疗靶位治疗靶位冠冠心心病病患患者者的的治疗策略治疗策略冠冠心心病病患患者者的的治疗策略治疗策略特殊特殊患患者者人人群群的的降降脂脂治疗治疗特殊特殊患患者者人人群群的的降降脂脂治疗治疗20022008n n冠冠心心病和病和外周外周血血管病管病冠冠心心病和病和外周外周血血管病管病n n糖尿糖尿病病糖尿糖尿病病n n合合并并合合并并CHDCHDn n未未合合并并未未合合并并CHDCHDn n高血压高血压高血压高血压n n中中风风病病史史中中风风病病史史n n低低胆固醇胆固醇水水平平低低胆固醇胆固醇水水平平n n老年老年老年老年n n女女性性女女性性他汀类药物在冠心病二级预防的循证历程他汀类药物在冠心病二级预防的循证历程他汀类他汀类药药物在物在冠冠心心病二级预防病二级预防的循证历程的循证历程4S4SIDEALIDEAL5.5 YearsSimvastatinSimvastatin 20/40 mg20/40 mgAtorvastatinAtorvastatin 80 mg80 mg8,888 名名患者患者77%已接已接受受他他汀汀治疗治疗122 mg/122 mg/dLdL?mg/?mg/dLdLLDLLDL-C C122 mg/dL5.4 Years5.4 YearsSimvastatinSimvastatin 20/40 mg20/40 mg安安慰剂慰剂4,444 名名患者患者未接未接受受他他汀汀治疗治疗190 mg/190 mg/dLdL125 mg/125 mg/dLdLLDLLDL-C C125 mg/dLThe Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389;Pedersen TR et al.Am J Cardiol.2004;94:720-724.经典研究推动指南更新经典研究推动指南更新经经典典研研究究推推动动指南指南更更新新NCEP ATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEP ATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEP ATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATP IIATP III更更新新ATP IATP III1993200119882004ATP着眼着眼于于LDL-C水水平平，未区未区分分CHD患患者者CHD患患者者，LDL-C100mg/dLCHD患患者者，如基线如基线LDL-C100mg/dL,可可选选择使择使LDL-C70mg/dL？?他汀重要研究历程他汀重要研究历程他汀他汀重重要要研研究究历程历程他汀研究的第二次浪潮他汀研究的第二次浪潮他他汀研究汀研究的的第二第二次次浪潮浪潮 针对高危患者群针对高危患者群针针对对高危患者群高危患者群 ACSACS，老年人，糖尿病，高血压老年人，糖尿病，高血压老年人，糖尿老年人，糖尿病病，高血压，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照不仅仅与不仅仅与安安慰剂慰剂对照对照 与常规治疗对照与常规治疗对照与常规与常规治疗对照治疗对照(ALLIANCE,ALL(ALLIANCE,ALL-HAT)HAT)与活性药物对照与活性药物对照与活性药物与活性药物对照对照(PROVE IT,A to Z)(PROVE IT,A to Z)早期研究与安慰剂相比，证实他汀早期研究与安慰剂相比，证实他汀早期研究与早期研究与安安慰剂相比，证实慰剂相比，证实他他汀汀可降低死亡率和心血管事件发生率可降低死亡率和心血管事件发生率可降低死亡率可降低死亡率和和心血心血管事件发管事件发生率生率199419944S 4S 19951995WOSCOPSWOSCOPS19961996CARECARE19981998AFCAPS/AFCAPS/TexCAPSTexCAPSLIPIDLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALL-HAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNTIDEAL 在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者，在已接受现代治疗的稳定性冠心病患者，在在已接已接受受现现代代治疗的治疗的稳定稳定性性冠冠心心病病患者，患者，更积极的他汀治疗能否进一步获益？更积极的他汀治疗能否进一步获益？更更积极积极的他的他汀汀治疗治疗能能否进一步获益？否进一步获益？200620102012JUPITERACCORDIMPROVE IT新新的的探索探索控控制制糖尿糖尿病病患患者者心心血血管危险管危险行行动动(ACCORD)试验研试验研究究ACCORD:ACCORD:主要研究目的主要研究目的主要主要研研究究目目的的l证实证实通过通过对对3个重个重要的心要的心血血管疾管疾病病危险危险因因素的素的强强化化干干预是预是否否可可降低降低2型型糖尿糖尿病病患患者者的心的心血血管管事事件件与与微微血血管管并并发症发症。血脂血脂异异常常血脂血脂异异常常高血高血糖糖高血高血糖糖高血高血压压高血高血压压-强强化化降降糖糖组：组：目标目标强强化化降降糖糖组：组：目标目标HbA1c6.0%HbA1c6.0%-标准标准降降糖糖组：组：目标目标标准标准降降糖糖组：组：目标目标7.0%7.0%HbA1cHbA1c7.9%7.9%-辛伐他汀加非诺贝特联合治疗辛伐他汀加非诺贝特联合治疗-单用辛伐他汀治疗单用辛伐他汀治疗-强强化化降降压压组：组：至收缩压至收缩压强强化化降降压压组：组：至收缩压至收缩压120mmHg120mmHg-标准标准降降压压组：组：至收缩压至收缩压标准标准降降压压组：组：至收缩压至收缩压140mmHg140mmHg血血糖控糖控制制方方法法对对比比血血糖控糖控制制方方法法对对比比血脂血脂干干预预方方法法对对比比血脂血脂干干预预方方法法对对比比控控制血制血压压方方法法对对比比控控制血制血压压方方法法对对比比ACCORD:ACCORD:一一个个研研究究中中的的三三个个试验试验一一个个研研究究中中的的三三个个试验试验一一项随项随机、机、多多中中心心、采采用用双双因因素素22析析因因分分析析的的大型研大型研究究，选选用用10,251例已例已有有心心血血管疾管疾病病的的高高危危中中老年老年2型型糖尿糖尿病病患患者者传统传统CVD治疗治疗新CVD治疗模式新的目标和治疗减少整减少整体体心心血血管风险管风险J Hum Hypertens.2008;22(2):154-7.转换心血管疾病防治模式高血压高胆固醇血症糖尿病年年龄龄性性别别吸烟吸烟高胆固醇血症器官损害高血压糖尿病单单一因一因素的素的控控制制多多种种危险危险因因素的素的控控制制n n试验目的：验证在血糖和试验目的：验证在血糖和试验试验目目的：的：验验证在证在血血糖糖和和LDLLDL-C C得到良好控制的情况下，调节得到良好控制的情况下，调节得得到到良良好好控控制制的的情况下情况下，调调节节TGTG和和和和HDLHDL-C C水平是否可以更有效治疗各种大小血管疾病水平是否可以更有效治疗各种大小血管疾病水平是水平是否否可可以以更更有有效治疗各效治疗各种种大小血大小血管疾管疾病病ACCORDACCORD血脂试验：血脂试验：血脂试验血脂试验：5,518例例患患者者5,518例例患患者者随访周随访周期平期平均均为为随访周随访周期平期平均均为为4.74.7年年年年*一级预防剂一级预防剂量量为为20mg,二级预防剂二级预防剂量量为为40mg*如如果患果患者者基础基础GFR50ml/min/1.73m2用用160mg治疗治疗；如如果果基础基础GFR=3050ml/min/1.73m2用用54mg治疗治疗1.Buse JB et al.Am J Cardiol.2007;99(12A):21i-33i2.ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.辛伐辛伐他汀他汀辛伐辛伐他汀他汀 2020-40mg*+40mg*+安慰安慰剂剂安慰安慰剂剂辛伐他汀辛伐他汀2020-40mg*+40mg*+非诺贝特非诺贝特 5454-160mg160mg*根根据患据患者者根根据患据患者者LDLLDL-C C水平水平和心和心血血管疾管疾病病史史调调整整剂剂量量水平水平和心和心血血管疾管疾病病史史调调整整剂剂量量主要终点主要终点主要主要终点终点伴伴有有心心血血管管死死亡亡，非非致致死死性性伴伴有有心心血血管管死死亡亡，非非致致死死性性心心肌肌梗梗死死和和非非致致死死性性卒卒中中心心肌肌梗梗死死和和非非致致死死性性卒卒中中次次要要终点终点次次要要终点终点-大血大血管管事事件件扩展扩展结结果果大血大血管管事事件件扩展扩展结结果果(主要结主要结果果主要结主要结果果+心心心心肌肌血血运重运重建建术术肌肌血血运重运重建建术术+住住院院性性心心力衰竭力衰竭住住院院性性心心力衰竭力衰竭)-总总致致死死率率总总致致死死率率-主要结主要结果果主要结主要结果果(心心血血管管死死亡亡、非非致致死死性性心心心心血血管管死死亡亡、非非致致死死性性心心肌肌梗梗死死和和非非致致死死性性卒卒中中肌肌梗梗死死和和非非致致死死性性卒卒中中)任任意意一一种种任任意意一一种种ACCORDACCORD血脂试验血脂试验：血脂试验血脂试验：预先预先设设定定的的大血大血管管事事件件研研究究终点终点预先预先设设定定的的大血大血管管事事件件研研究究终点终点1.Buse JB et al.Am J Cardiol.2007;99(12A):21i-33iACCORDACCORD血脂试验研究结果血脂试验研究结果辛伐他汀辛伐他汀+非诺非诺贝特贝特(n=2,765)(n=2,765)辛伐他汀辛伐他汀+安慰安慰剂剂(n=2,753)(n=2,753)总数总数(n=5,518)(n=5,518)患者统计资料患者统计资料患患者者统统计计资料资料年龄，平均值年龄，平均值年年龄龄，平平均均值值(年年年年)626262626262女性，例数女性，例数女女性性，例例数数(%)(%)851(31)851(31)843(31)843(31)1,694(31)1,694(31)种族，例数种族，例数种族，种族，例例数数(%)(%)白种人白种人白白种人种人1,909(69)1,909(69)1,865(68)1,865(68)3,774(68)3,774(68)黑种人黑种人黑黑种人种人392(14)392(14)442(16)442(16)834(15)834(15)拉美裔拉美裔拉美拉美裔裔213(8)213(8)194(7)194(7)407(7)407(7)危险因素危险因素危险危险因因素素当前抽烟者，例当前抽烟者，例当当前前抽抽烟烟者者，例例数数数数(%)(%)410(15)410(15)393(14)393(14)803(15)803(15)二级预防二级预防二级预防二级预防(%)(%)373737373737糖尿病病程持续糖尿病病程持续糖尿糖尿病病病病程程持续持续时间中位数时间中位数时间中时间中位位数数(年）年）年年）10109 99 9基线特征基线特征：患患者者统统计计资料资料与与危险危险因因素素ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.辛伐他汀辛伐他汀+非诺非诺贝特贝特(n=2,765)(n=2,765)辛伐他汀辛伐他汀+安慰安慰剂剂(n=2,753)(n=2,753)总数总数(n=5,518)(n=5,518)危险因素危险因素危险危险因因素素平均糖化血红蛋白平均糖化血红蛋白平平均糖均糖化化血血红蛋白红蛋白HbA1c(%)HbA1c(%)8.38.38.38.38.38.3平均收缩压平均收缩压平平均收缩压均收缩压(mmHg)(mmHg)134134134134134134平均舒张压平均舒张压平平均均舒张舒张压压(mmHg)(mmHg)747474747474平均身体质量指数平均身体质量指数平平均均身身体体质质量指量指数数BMI(kg/mBMI(kg/m2 2)323232323232平均血肌酐平均血肌酐平平均均血血肌酐肌酐mg/mg/dLdL(mol/Lmol/L0.9(80)0.9(80)0.9(80)0.9(80)0.9(80)0.9(80)基线药物治疗，例数基线药物治疗，例数基线基线药药物物治疗治疗，例例数数(%)(%)胰岛素胰岛素胰岛胰岛素素919(33)919(33)917(33)917(33)1,836(33)1,836(33)他汀类药物他汀类药物他汀类他汀类药药物物1,641(59)1,641(59)1,658(60)1,658(60)3,299(60)3,299(60)其它血脂调节剂其它血脂调节剂其其它它血脂调血脂调节节剂剂1,773(64)1,773(64)1,785(65)1,785(65)3,558(64)3,558(64)基线特征基线特征：危险危险因因素与素与药药物物治疗治疗ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.基线脂质分支基线脂质分支辛伐他汀辛伐他汀+非诺非诺贝特贝特(n=2,765)(n=2,765)辛伐他汀辛伐他汀+安慰安慰剂剂(n=2,753)(n=2,753)总数总数(n=5,518)(n=5,518)平均总胆固醇平均总胆固醇平平均均总总胆固醇胆固醇175(4.5)175(4.5)176(4.5)176(4.5)175(4.5)175(4.5)平均平均平平均均LDLLDL-C C100(2.6)100(2.6)101(2.6)101(2.6)101(2.6)101(2.6)平均平均平平均均HDLHDL-C C38(1.0)38(1.0)38(1.0)38(1.0)38(1.0)38(1.0)甘油三酯四分位数范甘油三酯四分位数范甘油甘油三三酯酯四四分分位位数范数范围围围围164(1.9164(1.9）114232114232(1.282.61)(1.282.61)160(1.8)160(1.8)112227112227(1.252.55)(1.252.55)162(1.8)162(1.8)113229113229(1.262.57)(1.262.57)数数据据表表现形式现形式为为mg/dL(mmol/L)ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.基线特征基线特征：脂脂质质水平水平脂质水平变化脂质水平变化脂脂质质水平水平变变化化ACCORDACCORD：血脂试验：血脂试验：血脂试验血脂试验ACCORD血脂试验血脂试验：试验试验过过程程中中总总胆固醇和胆固醇和LDL-C的的变变化化情况情况联用非诺贝特治疗组降低总胆固醇水平显著高于安慰剂组联用非诺贝特治疗组降低总胆固醇水平显著高于安慰剂组两组降低LDL-C结果相似(平均80mg/dL)两组降低LDL-C结果相似(平均80mg/dL)ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.ACCORD血脂试验血脂试验：试验试验过过程程中中HDL-C和和甘油甘油三三酯的酯的变变化化情况情况联用非诺贝特治疗组升高HDL-C水平显著高于安慰剂组联用非诺贝特治疗组升高HDL-C水平显著高于安慰剂组联用非诺贝特治疗组降低甘油三酯水平升高显著高于安慰剂组联用非诺贝特治疗组降低甘油三酯水平升高显著高于安慰剂组ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.大血管事件试验结果大血管事件试验结果大血大血管管事事件件试验试验结结果果ACCORDACCORD：血脂试验：血脂试验：血脂试验血脂试验n n两组患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的大血管事两组患者心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的大血管事两两组组患患者者心心血血管管死死亡亡、非非致致死死性性心心肌肌梗梗死死和和非非致致死死性性卒卒中中的的大血大血管管事事件发生率组间无差异件发生率组间无差异件件发发生生率率组组间间无无差差异异ACCORD血脂试验血脂试验：大血大血管管事事件件主要主要研研究究结结果果ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.大血管事件试验次要研究结果大血管事件试验次要研究结果大血大血管管事事件件试验次试验次要要研研究究结结果果ACCORDACCORD：血脂试验：血脂试验：血脂试验血脂试验ACCORD血脂试验血脂试验：联联合合降降脂脂治疗治疗不不增增高高全全因因死死亡亡率率ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.ACCORD血脂试验血脂试验：联联合合降降脂脂治疗治疗心心血血管管死死亡亡患患者者较较少少(无显无显著差著差异异)ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.预先设计的大血管事件亚组主要试验结果预先设计的大血管事件亚组主要试验结果预先预先设计设计的的大血大血管管事事件件亚亚组主要组主要试验试验结结果果ACCORDACCORD：血脂试验：血脂试验：血脂试验血脂试验ACCORD血脂试验血脂试验：预先预先设计设计大血大血管管事事件件亚亚组组试验试验结结果果(1)ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.ACCORD血脂试验血脂试验：预先预先设计设计大血大血管管事事件件亚亚组组试验试验结结果果(2)ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.n n对血脂异常患者对血脂异常患者对血脂对血脂异异常常患患者者(TG(TG 204 mg/204 mg/dLdL and HDLand HDL-C C 34 mg/34 mg/dLdL)的亚组分析的亚组分析的的亚亚组分组分析析显示：联合降脂治疗组降低了主要心血管事件显示：联合降脂治疗组降低了主要心血管事件显示显示：联联合合降降脂脂治疗治疗组组降低降低了了主要心主要心血血管管事事件件*024681012141618TG 204 mg/dL+HDL-C 34 mg/dL(n=941)Proportion with EventSimvastatin(n=456)Simvastatin+Fenofibrate(n=485)ACCORD LipidACCORD Lipidl 治疗治疗20例例患患者者5年年可预防一可预防一个个事事件件(NNT=20)31%RRRRRR:相相对对危危险险降低降低HR 0.69,ARR 4.95%ACCORD Study Group.N Engl J Med March 14,2010.Epub.*主要心主要心血血管管事事件件：心：心血血管管死死、非非致致死死性性心心梗梗与与非非致致死死性性脑卒脑卒中中ARR:绝绝对对危险降低危险降低17.32%12.37%ACCORD血脂试验血脂试验：发发生动脉粥样硬化生动脉粥样硬化血脂血脂异异常的常的患患者者减少减少31%ACCORD血脂试验血脂试验：降低降低血血管管事事件件残余残余风险风险的的尝尝试试n n即使采用积极的即使采用积极的即即使采使采用用积极积极的的LDLLDL-C C干预治疗，仍有干预治疗，仍有干干预预治疗治疗，仍仍有有2/32/3心血管事件不能心血管事件不能心心血血管管事事件件不不能能被预防被预防被预防被预防n n致动脉粥样硬化性脂蛋白谱（包括致动脉粥样硬化性脂蛋白谱（包括致致动脉粥样硬化动脉粥样硬化性性脂脂蛋白谱蛋白谱（包括（包括TGTG水平升高、小而密水平升高、小而密水平升高水平升高、小小而密而密LDLLDL增多、增多、增增多多、HDLHDL-C C水平降低）是血管残余风险的危险因素水平降低）是血