肝肾综合征的防治进展.pdf

新江l 临床医学2 0 0 8 年1 2 月第l o 卷第1 2 期肝肾综合征的防治进展蒋阳昆陈黎肝肾综合征(h e p a t o r e n a l8 州黜，i-m s)出现在严重肝病尤其是肝硬化病程后期，主要表现为少尿、血浆尿素氮和肌酐升高等肾功能衰竭征象。日前H R S 发病机制仍未完全明确。可能与肾血流量减少、肾皮质血液灌注减少，肾小球滤过率(一。嗍l l a rf i l t r a t i o nm t e，G F R)降低有关肾脏本身并尤组织学改变。目前主要针对严重肝功能衰竭、有效循环血容量减少、肾内血循环改变、内毒素血症等环节进行治疗，大多仅能部分改善肾功能，最终过渡到肝移植治疗。该征出现后，病情发展较快，患者病死率高达8 0。1 0 0，故早期诊断与及时有效治疗是挽救患者生命，提高生存质量的关键，作者就近年来肝肾综合征的防治方面的研究进展作一综述。1 治疗1 1 一般治疗密切监测患者的生命体征、液体摄人量、体重、血液生物化学指标及尿量。中心静脉压的监测对评价血容量状态十分有意义，尤其对排除由于血容量不足导致的肾功能衰竭意义重大。保证营养摄入(包括低盐饮食)，尤其对营养不良的患者十分必要。对于存在严重稀释性低钠血症的患者，水分摄入应限制在 1L d L lJ。由于大部分患者有腹水，必须排除自发性腹膜炎。有紧张性腹水的患者，治疗性放腹水每次5 L，同时输自蛋白6 8g L。1 2 扩充血容量有效循环血容量不足可能是H R S 的始动因素。H R S 早期，可行扩容治疗。刘建军等L 2 J 应用高渗(3)盐水治疗1 5 例H R S 患者，共补充1 2 9 0 0 m l，平均每例补充8 6 0 m l，收到了显著效果，无1 例死亡，尿钠排泄及尿量增加，尿素氮、肌酐下降，表情淡漠、乏力、嗜睡、不思饮食缓解。1 3 药物(1)多巴胺：用小剂萤 3 一S s g(k g m i n)可直接兴奋。肾小球多巴胺受体，扩张肾血管，增加肾血流灌注，使尿量增多。单独应用并不能使肾小球滤过率显著改善，与白蛋白和缩血管药物合用可使肾功能明显改善。(2)8 一鸟氨酸加压素(o m i p r t*s i o n)：是系统循环较强的缩血管药物，但对肾动脉和心冠状动脉无明显收缩作用，它能改善外周血管阻力降低及封闭动静脉分流。从而改善系统循环和肾血流动力变化及肾功能异常。G u e v a I a 等【3J 用鸟氨酸加压素和白蛋白联合治疗1 6 例H R S 患者，肾功能显著改善。血肌酐恢复正常，肾血流和G F R 显著上升，。延长的联合治疗能逆转H R S，但由于缺血并发症的发生在临床工作中应引起注意。(3)特利加压素(伦r l i p r e s s i n)：为加压素的衍生物，具有很强的血管收缩作用，无明显鸟氨酸加压素样不良反应，使内脏血流转向体循环，血压升高，进而使肾灌注增加，内源性缩血管系统活性下降，肾血流量和G F R 增加。作者单位：5 3 0 0 I1 广西中医学院瑞康医院1 5 9 9 M o r e a u 等1 4 j 用特利加压素治疗9 9 例I 型H R S 患者，5 8 的患者肾功能改善。O r t e g a 等L 5J 用特利加压素治疗2 1 例H R S患者，其中1 3 例联合用白蛋白，结果联合治疗组有7 7 的完全反应率，而单用组仅2 5；联合白蛋白治疗有助于提高特利加压索的疗效，可明显降低血清肌酐水平、升高血压和抑制血管紧张素系统。多项研究显示，特利加压素对H I 玛可在相当程度上改善肾功能和系统血流动力学，延长生存时间。(4)奥曲肽(o c t r e o f i d e)+甲氧胺福林(m i d o d r i n e)：奥曲肽：是人工合成的生长抑制素类似物，半衰期相对较长(9 0 一1 2 0 r a i n)，它选择性作用于内脏血管平滑肌，具有血管收缩作用，它还能抑制某螳舒血管物质如胰高血糖素、P物质、钙调素基冈相关肽等的活性，拮抗其舒血管作用，除具有减少内脏高动力循环、降低门脉高压作用外，还能增加外周血管阻力，改善肾脏血流(E A B V)【6 1；甲氧胺福林：是一种新型C t 一受体激动剂，与去甲肾上腺素的缩血管作用相似，增加外周血管阻力，具有升压作用。有报道认为，在扩容基础上(2 0 白蛋白5 0 I O O m L d)，联合应用奥曲肽和甲氧胺福林，能明显改善患者的肌酐清除率(R P F)、G F R 及尿钠排泄鼍，血浆。肾素活性、血管加压索和胰高血糖索含量则明显减少，且较少有副作用。(5)乙酰半胱胺酸(N a c e t y l c y s t e i n，N A C)N A C 是一种含巯基(一s H)的氨基酸，能促进还原型谷胱甘肽(G s H)的合成，具有清除自由基、抗氧化性应急反应的作用。开始剂量：l5 0 I g k g。静脉滴注，于2 h 滴完，继以维持量：1 0 0 m g(k g d)，持续静脉滴注，连用5 d。有报道认为N A C 疗法早期H R S，在提高生存率方面，优于现已报道的其他药物治疗。有作者认为该疗法至少可作为H R S 肝移植前的过渡治疗【7J。(6)去甲肾上腺素(n o m d r e n a l i n，N A)一般认为，N A 在任何情况下均是强烈的缩肾血管物质，但有作者认为，只有直接将N A 注射。肾动脉或以可产生动脉压升高的剂鼍注射机体后，N A 才表现缩肾血管效应。D u v o u x 等。8 J 对1 2 例型H R s 患者联合使用N A、白蛋白和速尿5 l O d 后。有l o 例患者肾脏功能得到改善。(7)米索前列醇(m i s o p r o s t 0 1)为口服的前列腺素E I 合成类似物，可扩张血管、改善。肾血流，但其疗效并不确定。F e v e r y 等旧j报道4 例H R S 患者u 服米索前列醇0，4 m g，4 次d，所有患者均出现尿醴增加和血浆肌酐下降，l 例患者出现尿钠增加，治疗后肾功能均改善。而G i n e s 等o J 的研究则显示，H R S 患者口服米索前列醇后肾功能无明显改善。且H R S 患者予不同类型的前列腺素均无明显疗效。(8)其他药物：内皮索是目前为止在克分子基础上最有力的血管收缩剂，肾的脉管系统对内皮素尤为敏感。内皮素拈抗剂B Q l 2 3，少数病例报道有疗效。内毒素是H R S 中另一种有肾血管收缩的因子。短期服用内毒素A 受体的特异性拮抗剂能改善H R S 患者的肾灌注。药物治疗只能作为一种过度性治疗措施。近来有作者提出H R S 与白三稀有关，目前对白三稀合万方数据成及受体结合有影响的药物z i l e u t o n，m o n l e l u ka s t 和z a f i r l u k a s t已问世，但这些药物尚未用于临床试验L I。1 4 经颈静脉肝内门体分流术(妇m j 讪i n t r a h e p f i cp o t t o s y s t e m r n i cs h u n t，T I P S)T I P S 是应用介入放射技术建立门静脉一肝静脉分流，对于提高肾小球滤过率，改善肾功能有肯定疗效，可作为肝移植前的过渡性治疗2|。T I P S 尽管日，使肾功能有所改善，f【j 未能恢复正常，生存期无明显提高，且可使肝窦血流减少，诱发肝性脑病，并发狭窄或栓塞等严莺并发症，限制其在临床的应用。1 5 肾脏替代治疗H I L S 患者如H 现高钾血症、肺水肿、难以纠正的酸中毒时，应考虑行血液透析，但究竟采取何种透析方式，其最佳方案有待确定。在临床实践中，由于H I L S 患者肝功能严重受损。凝血机制较差，行血透的H I L S患者多死于血栓、弥漫性血管内凝血(D I C)或休克等并发症。目前应用较多的是分子吸附再循环系统(m o l e c u l a ra d s o r h e n tr e c i r c u l a t i n gs y s t e m，M A R S)，它是改良的血液透析系统，其含白蛋白的透析液和活性炭一离子交换柱，可选择性的清除与白蛋白结合的各种毒素及吸收过多的水分和水溶性毒素。1 9 9 3 2 0 0 1 年欧美和亚洲的5 3 个中心的4 0 0 余例肝功能恶化者接受M A R S 治疗，6 8 h 后，血中胆红素、胆汁酸、色氨酸、短链和长链脂肪酸、芳香族氨基酸及氨明显减少，与白蛋白结合的毒素的清除率在1 0 6 0 m l m i n，H R S患者M A R S 治疗组的生存时间明显延长。目前认为M A R S过渡性治疗，可选择用于部分急性肝功能衰竭或慢性肝病并发H R S 等待肝移植的患者【J 引。1 6 肝移植生物人工肝支持系统的发展，药物对血流动力学的干预提供了治疗H R S 的很好前景。也为将来肝移植提供了桥梁。原位肝移植(o t h o t o p i cl i v e rt r a r t s p l a n t a t i o n，O L T)是目前治疗H R S 最有效的方法，远期效果良好，3 年牛存率6 0 左右引。肝移植术后近期内也可出现肾功能损害加重，需血液透析；5 的甚至发展到来期肾衰，需长期l I I L 液透析。因用环孢菌素可加重。肾功能损害，故有作者建议术后4 8 7 2 h 肾功能改善后再用。随着器官移植术的发展和术后抗排异措施的完善目f i i 肝移植术已趋向成熟，f【因供体肝源小足。使J 应用受到限制。2 预防我国的肝移植技术离国际水平尚有筹距T I P S 也开展的不多，对H R S 的治疗仍以血管活性药物和透析为主收效甚微。重症肝病患者一日合并H I L S，存活者罕见。因此，重在预防。2，1 预防细菌感染肝病易并发细菌感染。预防性应用抗生素町提高大约1 0 生存率，有食管静脉破裂出血和自发性细菌性腹膜炎(S B P)病史者可考虑预防性也用抗生素但应避免使用有肾毒性的抗生素。2 2 扩张血容量有S B P 倾向时，可考虑用2 0 自蛋白、血浆或7 0 6 代血浆扩容(1。3 d)，以预防循环障碍、肾功能不全。2 3 透析或人工肝支持疗法既是治疗手段也是预防H R S的有效措施，在患者抹董尚正常时针对重度靖疸行透析治疗有助于防止I-I l L S 的发生。2 4 预防消化道f 血消化道出血足H R s 的常见诱因，对重型肝炎患者应常规使用I E 血药物和抑酸剂。2 5 正确使用利尿刺现知腹水吸收最大速度为8()【)1 0 0 0 m l d。腹水患者过量利尿时，若非来自组织水肿液，则会引起血容量丢失，甚至诱发肾功能衷竭，但多数并不严重。停药后可逆转。因此需掌握利尿剂使用的原则：循序渐进；联合用药；综合治疗。确定每个患者的最小有效剂量叮减少不良反应。2 6 避免肾毒性药物氨基糖甙类药物可诱发肝硬化腹水患者急性肾小管坏死，非甾类抗炎药物也是诱发肾功能衰竭的蕈要因素，其机制可能是抑制肾内前列腺索合成，引起肝硬化腹水患者肾功能减退和水钠排泄障碍。综E 所述，由于l-m S 缺乏特异有效的治疗措施。及早发现和预防具有重要的临床意义。对晚期肝病患者，尤其是合并S B P 者，及时控制感染，消除内毒素血症的损伤作用；避免大量排放腹水、应用强效利尿剂，及时纠正出血，补液，保持有效血容量及平衡电解质等起重要预防价值：一旦发生H I L S，综合治疗包括应用血管活性物质、T I P S、透析等可改善患者肾功能，延长生存期，条件合适者最终应过渡到肝移植。参考文献1G i n e sP，G u e v a r aM，A l-o y oV，e la 1 H e p a t o r e n a ls y n d r o m e L a n c e t，2 0 0 3，3 6 2：1 8 1 9 1 8 7 2 2 刘建军，智红。昊晓荚等肝硬化腹水并发肝肾综合征及低渗性脑病与限钠治疗关系的研究。世界华人消化杂志，2 0 0 3，1 1(5)：6 7 l 6 7 3 3G u e v a r aM G i n e sP，F e n u r l e zE G。e Ia 1 R e v e r s i b i l i t yo fh e p a t o r e n ,ds y n d r o m eb yp r o l o n g e da d m i n i s t r a t i o no fo m i p r e s s i na n dp l a s m aV O l U l r l ee x p a n s i o n H e p a t o l o g y，1 9 9 8，2 7(1)：3 5 4 1 4M o r e a nR，D u r a n dF，P o y n a r dT，e la 1 T e r l i p r e s s i o ni np a t i e n tw i t he i r r h o s i sa n dt y p e 1h e p a t o r e n a ls y n d r o m eAR e t r o s p e c t i v em u h i e e n t e rs t u d y C a s m e n t e r o l o g y，2 0 0 2，1 2 2：9 2 3 9 3 0 5O r t e g aR，(；i n P，U r i zJ，e la 1 7 I e r l i p r e?,s i nt h e r a p yw i t ha n dv,i i h o u ta l b l l m i l lf o rp a t i e n t sw i t hh e p a t o r e n a ls y n d r o n a e：r e s u l t so fap r o s p e f l i v e n o n r a n d o m i z e ds t u d y H l 砒(，I o 科。2 0 0 2，3 6(4)：9 4 1 9 4 8 6D u m o r t k rJ，I f p r e t r eJ，&,d o n eO 融a 1 S u c c e s s f u lt r e a t m e n tf fh e p a t i ch y d n 3 t h o r a xw i t h t r e o t i d e E u rJG a s t r o e n t e r o lH e p a t 0 1 2 0 0 0，1 2(7)：引7 8 2()7D e m i r t a sS 1,z b a sA，A k b a yA，da 1 D i a g n o s t i cd u eo fs c M y s t a t i nCf o re v a l u a t i o no fh e p a t o r e n a ls y n d r o m e C A i nC h k nA c l a。2 0 0 1，3 1I(2)：8 l 8 9 8D u v o u xC。Z a n d i t e n a sD，H e z o d eC。e ta 1 E f f e c t s 0 fn o r a d r e n a l i na n da l 一 K l n l i l li np a t i e n t sw i t l lt y p eIh e p a t o r e n a ls y n d r o m e：ap i l o ts t u d y。2 0 0 2。3 6：3 7 4 3 8 0 9F e v e r yJ，V a nC u t s e mE，N e v e mF，da 1 R e v e r s a lo fh e p a t o r e w,ds y n d r o m ei nf o u rp a t i e n t sb y 雕r a lm i 8 0 p r o s t o l(p r o s t a g l a n d i nE la n a l o g u e)a n da l b u m i na d m i n i s t r a t i o n JH e p a t o l。1 9 9 0，1 1(2)：1 5 3 1 5 8 1 0G i n e sA，S a l l n e r o nJ M，G i n e sP，da 1 O r a lm i s o p r t o lo ri n t m v e n o t t sp r o s t a g t a n d i nE 2d on o ti m p r o v eH m a lf u n c t i o ni np a t i e n t sw i t hr i r r h o s i sa n da s c i t e sw i t hh y p o n a t r e m i ao rr e n a l f a i l u r e JH e v a t o l，1 9 9 3。1 7(2)：2 2 0 2 2 6 1 1C a p e l l aG L A n t i l e u k o t r i e n ed r u g si nt h ep r e v e n l i o na n d M a l n lo f万方数据浙江临床医学2 0 0 8 年1 2 月第1 0 卷第1 2 期h e p a t o r e n a ls y n 由D 盯t n t a d【a 础L e u k o tE a a o B tF a t t yA c i d s，2 0 0 3，6 8(4)：2 6 3 2 6 5 1 2B i l b a o l，O o i r o g,aJ。H e r r e r oJ I。e ta 1 T r a n s j u g i a ri n t r a h e p a l l ep o r t s y s t e m m i es h u n t(1 1 P S)：c l L r r e n t8 L q 皿ga n df u t u r ep o s s i b i l i t i e s C a d j o v a sI n t e r v e a tR M i 2 d，2 0 0 2，2 5：2 5 1 2 6 9 1 3M i t z n e rS R，S t _ m 妒J，K l a n m tS，e ta 1 E)曲a c o l l 蒯d e t o x i f i c a t i o n i r l gt h en x f l e e u l a ra d s o r b e n tr e c i r e u l a t i n gs y s t e mhc r i t i c a l l yi l lp 砒i e 啦w i t hl i v e rf a i l u r e JAS oN e p h r o l，2 0 0 1，1 2(S u p p l1 7)：7 5 8 2 1 4C,a d e A，A r l u g oV F l e p a t o r e n a ls y n d l (g l mp a t h 嘴e n e s i sa n dt r e a t-m e r i t C u r r e n tG a s t r o e n t e r o l t 唱)r e l x l n s。2 0 0 2，4(1)1 4 解脲脲原体诊断技术研究进展陈婷综述颜继忠审校解脲脲原体(U r e a p l a s m au r e a l y t i e u m，U u)是属于柔膜纲支原体目支原体科的支原体属的微生物。目前，解脲脲原体可分为两大生物群和1 4 个血清型，生物群1 或P a r v o，包括血清型1、3 6 和1 4；生物群2 或T 9 6 0，包括其余的1 0 个血清型【1 2 l。但各型与疾病关系尚未明确。u u 除可引起非淋球菌尿道炎外还与许多泌尿生殖道疾病相关。u u 的感染是绒毛羊膜炎的病因，并且和胎儿的羊膜早破、早产、围生期病态和病死率相关l3|。此外，它还是引起呼吸系统疾病和脑膜炎的重要因素【4 J。近年来，u u 作为主要病原体的报道增多，但是许多感染者临床症状不典型，因此，早期、简便、快速，特异地诊断u u，对临床的诊断、疾病的早期治疗和预防其流行等具有重要的意义。目前，对解脲脲原体的诊断方法主要有培养法、免疫学法和分子生物学法。1 培养法支原体是介于细菌和病毒之间的一类缺乏细胞壁的微生物，能在人工培养基上生长，但营养条件要求较高。一般有液体、固体和双相培养法。u u 的液体培养主要是以牛心浸出液、肉汤培养基为基础，添加1 0 2 0 小牛血清或马血清、酵母、0 1 尿素、抗生素、抑菌剂和酚红指示剂等 5】。支原体中，仅u u 在生长的过程中会分解尿素，产生N H 3，使培养基颜色变红。因此可通过观察培养基颜色的改变来判断u u 的存在。涂少华等m J 改进培养基营养组成。调整营养结构，改善抑菌能力。改良的培养基同原U u 液相培养基相比，具有分离阳性高、生长速度快及抑制杂菌能力强等优点。虽然肉汤颜色的变化在一定程度上已经提示了支原体培养可能为阳性，但是仍然存在着假阳性问题1 7 J。细菌和真菌的污染均会影响检验结果，因此还需转种琼脂固体培养基，观察典型的菌落形态和有关生化反应I s】。在接种后第1 3 天出现的圆形棕色菌落，直径在1 5 6 0 W B，判断为U u；若接种第3 4 天出现油煎蛋样菌落，直径为2 0 0 3 0 0 W n，判断为人型支原体(m y e o p l a s m ah o m i n i s，M h)。故u u的分离和鉴定要包括肉汤增菌和转种固体平板。李婷等。9 J改进固体培养基：含有多胨等基础营养成分和0 9 琼脂，增加血清含量，添加细胞培养液促进支原体生长；抑菌剂除传统的青霉素外还添加了非抗生素类抑菌成分，操作简便，污染率低。U u 的液体培养法设备简单、经济，但存在假阳性和假阴作者单位：3 1 0 0 1 4 浙江工业大学药学院微生物与生化药学专业性的结果，还需固体培养鉴定。其耗时长，操作技术高，培养基复杂等一系列因素并不利于早期的临床快速、特异诊断。2 免疫学法代谢抑制试验，根据特异性抗体能阻止支原体生长及代谢这一特性，对支原体采用发酵抑制试验进行血清抗体测定。血清中有特异性抗体存在时，加入血清的培养基中支原体的生长及代谢受到抑制，间接的阻止培养基的颜色改变训。单克隆或多克隆免疫荧光法(I F A)和酶免疫实验(E L I S A)：F e d o u a 等【1 1J 对9 r 7 株u u 进行实验，E L I S A 法则其中8 6 株可进行分型鉴定，I F A 法。则8 9 株可进行分型鉴定，8 6株两种方法都叮以，并认为E L I S A 比较合适用于临床诊断分型。如不能用E L I S A 则再用I F A 补充实验。邹先彪。1 2 J 用夹心法检测u u 抗原并与传统的培养法相比较，结果E L I S A 夹心法敏感度为9 2 6，特异度为9 7 4，最低能够检测出蛋白含基为5 1 0 n g m i 的U u 抗原。另外，国外部分文献报道了E L I S A 在U u 诊断中的应用，显示了其良好的发展前景 l 引。还有斑点测试法【1 4 J 和后来发展起来的快速检测抗原的免疫组化法J 引，即亲和素一生物素一酶复合物技术(A B C 法)检测u u 临床感染者。该法简便快速(3 h 左右)。不需要特殊的设备，标本处理后可长期保存等优点，在临床诊断中有实用价值。虽然免疫学法还未成为标准的u u 诊断技术，并且检测中也受多种因素的影响，但其快速、简便、灵敏度高、易于标准和商品化等优势，使其在临床快速检测上具有很好的发展前景并易于开发成商品化试剂盒。3 分子生物学方法虽然培养法是u u 检测的“金标准”，但耗时长、敏感性低、易污染等缺点，使得近年来聚核酶链式反应(P c R)法渐渐显现了其在检测上的优势。研究者根据U u 的M B 基因，1 6 Sr R N A 基因和脲酶基因设计了各种P C R 检测方法【1 6 1，如传统P c R、实时P C R、荧光定量P C R、反相斑点杂交、多重P C R 等。J o n g y o u n 等7J 以U u 的脲酶摹因为靶基因，设计了两个生物群的共同引物(U U 一1 5 2 4 8：5 一T I E C T C,T W,C C C a A C 嘟一3 a n dU U 一1 6 1 3 F：5 一A A G G I E A A G G T A T G G A A G A T C C A A 一3)和两个生物群的特异探针T a q M a n p r o b e s(U U p a r v o5 一F A M 一1 C A o O 口陀o G C A O C 从唧一T A M R A 一3 a n d U U T 9 6 0：5 一V l C A C C A C A A G C A C C T C,C A C G A I T I G T I C T A M R A 一3)进行实时P C R 并与传统P C R 和培养法进行比较，发现此法可以同时对临床u u 标本万方数据