中药对动脉粥样硬化斑块的干预作用_余永林.pdf

38第 1 1 卷 第 1 1 期 2009 年 11 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.11 No.11 Nov.，2009动脉粥样硬化是由多种危险因素诱发的血管内炎症反应和功能紊乱的慢性病变。冠状动脉粥样硬化斑块的不稳定性是引发急性冠脉综合征的主要原因,也是引起冠心病死亡的主要原因。因此，认识动脉粥样硬化斑块的结构、稳定因素，探讨干预动脉粥样硬化斑块的有效措施将具有重要临床意义。1动脉硬化斑块的基本结构及影响其稳定因素动脉粥样硬化是一种慢性、进行性的多发性动脉内膜疾病1-2。其基本病损就是粥样硬化,即内膜表面隆起的斑块。具体病变过程如下：脂纹：高脂血症及其他有害因子造成内皮损伤，使内膜不光滑，内皮间隙变宽。氧化LDL及氧化LP(a)可与巨噬细胞表面的清道夫受体(Scavenger receptor,SR)结合而被摄取,使巨噬细胞成为含大量脂质的泡沫细胞。大量泡沫细胞聚集即形成脂纹，内皮隆起变形。粥样斑块是内膜表面隆起的灰黄色斑块。深部为多量的黄色粥糜样物质。底部和边缘可有肉芽组织增生，外周有少许泡沫细胞和淋巴细胞浸润。外膜可见新生毛细血管，不同程度结缔组织增生及淋巴细胞、浆细胞浸润。成熟的粥样斑块通常由一个坏死的脂质核心和一层纤维性组织筑成的纤维帽所组成3-5。一般纤维帽成分超过70%,脂核仅占20%左右,但不同患者、不同斑块两种成分所占比例差异很大6。多数急性冠脉综合征患者“罪犯”血管斑块中脂核含量明显增加。尸检研究发现,破裂的冠状动脉斑块中脂核比例占32%40%,而未破裂者占5%12%,可见脂核的大小影响斑块的稳定性。另外,脂核坚固性也影响斑块的稳定,当脂核中脂质以胆固醇结晶形式存在时体温下呈胶状,斑块不易破裂;而以胆固醇酯形式存在时,正常体温下呈液态,斑块易破裂。纤维帽主要由细胞外基质及平滑肌细胞(SMC)构成。斑块的稳定性与纤维帽的厚度、强度及其胶原组织含量密切相关。纤维帽的肩部最薄，胶原组织含量少,抗破裂能力最差,故最易破裂。炎症介质在动脉粥样硬化斑块的起始、进展、最终破裂过程中起重要作用7。有研究发现,即使粥样斑块处于易损状态，如无日常活动等因素诱发和或给以适当治疗，斑块也可由易损状态(不稳定性斑块)变为稳定性斑块。血管痉挛、管壁张力增高和血流压力梯度变化对斑块产生的剪切力增加是斑块破裂的主要外部因素。剪切力的增加导致血管内皮细胞受损，分泌黏附因子和趋化因子增加，加重纤维帽的炎症反应、胶原的降解降低了斑块的稳定性8。而影响斑块稳定性的内部因素：炎性介质：（a）C反应蛋白(CRP)。（b）CD40/CD40L信号二联体。（c）白介素IL-l8,IL-10,IL-1B,IL-6家族。血清抗ox-LDL抗体水平。组织因子与因子等9-10。在不稳定性斑块继发血栓形成过程中也有重要作用。2中药对动脉粥样硬化斑块的干预作用2.1单味中药文川等从形态学角度观察几种活血中药:丹参、赤芍、川芎、三七、桃仁和酒大黄对ApoE基因缺陷小鼠动脉粥样硬化斑块稳定性的影响。结果显示经西方膳食喂养26周后,模型组小鼠主动脉根部AS斑块呈现易损斑块的病理形态学特征。与模型组相比,酒大黄组可显著降低经血管横截面积校正以后的斑块面积;丹参组、桃仁组和酒大黄组可明显减少脂质中心面积及脂质中心在AS斑块中的百分比(P0.05,P0.01);三七组亦可明显减少脂质中心在AS斑块中的百分比(P0.05)。赤芍组、川芎组、桃仁组和酒大黄组的最小纤维帽较厚(P0.05,P0.01)。提示上述活血中药可能干预ApoE小鼠动脉粥样硬化斑块的形态结构,稳定斑块,其作用与上述各味中药活血化瘀功效强弱并不完全一致。并且他们又通过检测小鼠血脂,利用免疫组化染色法观察小鼠主动脉根部CD68、单核细胞趋化蛋白2(MCP-1)及肿瘤坏死因子a(TNF-a)的表达进一步探讨上述活血中药稳定斑块的机制,结果表明其机制可能与调节脂质代谢和抑制炎症反应有关11。2.2复方中药2.2.1活血化瘀法赵玉霞等12将23只兔给予球囊损伤腹主动脉加高脂饲料喂养,12周末20只造模兔随机分为自然消退组和中药组,每组10只。24周末在腹主动脉斑块处转染携带人野生型p53基因,两周后给予中国斑点蝰蛇毒和组胺触发斑块破裂。中药对动脉粥样硬化斑块的干预作用余永林，管晓舫，陈汉跃，王琼，禹鲁民（武汉市中医医院，湖北 武汉 430051）摘 要：动脉粥样硬化斑块是引发急性冠脉综合症的重要原因，因此动脉粥样硬化斑块的基本结构、影响斑块稳定的因素及防治，是心血管疾病研究的热点，动脉实验及临床研究均证明中药对动脉粥样硬化斑块有很好干预作用。中医中药在对动脉粥样硬化斑块的防治中具有重要的地位。关键词：动脉粥样硬化；斑块；中药中图分类号：R541.4 文献标识码：B 文章编号：1673-842X (2009)11-0038-03收稿日期：2009-06-10基金项目：武汉市卫生局资助项目（WZ09D17）作者简介：余永林（1962-），男，湖北武汉人，副主任医师，学士，研究方向：心脑血管疾病。39 11 卷 辽宁中医药大学学报 于12周末和26周末分别进行血脂和血管内超声检测,并和病理及电镜检测结果对比。结果显示:治疗后中药组实验兔血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇均显著低于自然消退组(P0.05或P0.01);中药组实验兔血管外弹力膜面积、斑块面积和管腔面积狭窄百分率较造模后显著降低(P0.05或P0.01);造模后自然消退组和中药组实验兔形态学检查有明显差异。结论提示：黄芪大补元气以帅血运为君药;莪术、大黄、山楂破血通脉,化瘀泻浊,消滞散结为臣药;片姜黄辛香走串,散寒通络,领诸药直达络中为使药,诸药合用,共奏补气逐瘀、化浊通络之功。祛瘀消斑胶囊能明显增加易损斑块的稳定性。刘运芳等13研究祛瘀消斑胶囊对动脉粥样硬化斑块组织学构成的影响。80例CAS患者随机分为两组,治疗组在西药治疗基础上加服祛瘀消斑胶囊,疗程为10个月,于治疗前后进行颈动脉超声检查。结果:治疗后治疗组各型斑块声学密度值均有增高趋势,变化率最大的是脂质型斑块,纤维型斑块次之,钙化型斑块变化率最小,说明祛瘀消斑胶囊能在一定程度上改变斑块的组织学构成,增大斑块密度,起到稳定斑块的作用。2.2.2益气活血法 陈咸川等14将病例随机分为治疗组和对照组,治疗组采用益气活血化痰通络方中药(黄芪、当归、地龙、桑椹、丹参、茶树根、泽泻等组成),对照组单用氟伐他丁,疗程均为16周。观察益气活血化痰通络类中药治疗颈动脉硬化的疗效。结果显示治疗组在临床症状改善,降低动脉硬化指数,降低血纤维蛋白元及缩小颈动脉内-中膜厚度(IMT)、斑块面积方面均优于对照组。提示:该方有抗动脉粥样硬化作用。2.2.3化痰祛瘀法 王亚红等15给C57/BL-ApoE基因敲除小鼠喂饲胆固醇饲料90天,形成实验性高胆固醇血症和动脉粥样硬化斑块,同时中药组连续给复方中药喂养90天,实验结束后测量小鼠血脂,观察动脉壁的光镜改变。其结果为降脂通脉方能抑制血清总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的上升。提示降脂通脉方能治疗实性高脂血症,抑制动脉粥样硬化斑块的形成。薛长玲等16将不稳定型心绞痛83例随机分为中药组和常规组。两组均给予常规抗心绞痛治疗,中药组加用葛根素注射液及口服活血化痰通脉汤,日1剂。观察在常规治疗基础上加用葛根素注射液及口服活血化痰通脉汤对不稳定型心绞痛的临床疗效。结果显示:中药组心绞痛发作情况、心电图改善情况,均优于常规组(P0.05),且需血管重建术的患者减少。该实验提示葛根素注射液合活血化痰通脉汤配合常规西药治疗能明显提高不稳定性心绞痛的疗效。其作用机制可能与改善血管内皮功能、稳定斑块、缓解冠脉痉挛、改善微循环有一定关系。唐娜娜17选择风痰瘀阻型60例,随机分为治疗组和对照组各30例。治疗组在对照组基础上,给予熄风化痰祛瘀剂。予硝苯地平缓释片、辛伐他汀片治疗。观察熄风化痰祛瘀法治疗风痰瘀阻型高血压的临床疗效及对颈总动脉粥样斑块的影响。结果提示:熄风化痰祛瘀法治疗不仅可明显改善患者全身证候,联合硝苯地平缓释片、辛伐他汀片,降压、调脂疗效好,还可减少西药的不良反应、明显减少粥样斑块面积,延缓动脉粥样硬化的进程,达到保护患者靶器官的目的。2.2.4活血解毒法 耿立梅18治疗组口服解毒活血丸(金银花、玄参、当归、牛膝等),对照组口服心血康0.2g，每日3次均在治疗前及治疗1周后进行IL-6、CRP检测并统计疗效。结果显示，治疗组血清白细胞介素6、C-反应蛋白原水平明显低于对照组和安慰组,有统计学意义(P0.01)。提示热毒、瘀血可能是冠状动脉疾病的主要病因之一,应用活血解毒法治疗本病的机制可能是通过抑制冠状动脉疾病动脉粥样斑块的炎症反应而发生作用。王洪巨19选30只雄性健康家兔,随机分为3组:对照组，高胆固醇组，通心络组。12周后测定:血脂；主动脉内膜/中膜厚度比值及斑块面积；RT-PCR法检测主动脉中VCAM-1mRNA表达的水平。结果提示，通心络组和高胆固醇组的血清总胆固醇水平均显著高于对照组；通心络组低于高胆固醇组；通心络组主动脉内膜/中膜厚度比值、斑块面积和主动脉VCAM-1mRNA表达量均低于高胆固醇组。结论提示，通心络是由人参、水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣、赤芍、冰片等组成的中成药,通心络具有发挥解毒、活血、通络，能抗动脉粥样硬化作用,可降低血脂和主动脉组织VCAM-1mRNA的表达。3总结近年实验临床研究表明,动脉粥样硬化斑块破裂，继发血栓形成是急性冠状动脉综合征(aeute coronary Syndromes，Acs)的共同病理特征，斑块纤维帽胶原纤维降解增加与合成不足，使纤维帽变薄，是导致斑块破裂的主要原因。而经过大量实验及临床研究证实，中药能够减少斑块内脂质含量和张力、减轻炎症、改善血栓形成和纤溶活性之间的平衡。由病理学及电镜检测结果同时提供了形态学方面的证据,提示中药能显著降低血脂水平,从而增加斑块的稳定性。当然，药物配伍后如何产生增效作用?其药效变化内在的物质基础是什么?这些还有待进一步深入研究。参考文献 1 Li JJ.Enhancing anti-inflammatory cytokine IL-10 may be beneficial for acute coronary syndrome J .Med Hypotheses，2005，64：1023-1027.2 Maseri A.Inflammation，atherosclerosis，and ischemic events：exploring the hidden side of the moon J .N Engl J 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No.11 Nov.，2009医宗金鉴 是清乾隆年间，由吴谦等撰写的一部各科综合性医著。该书内容丰富，辨证详明，理法方药融为一体，辨证施治独具一格。其中 幼科心法要诀 既总结了明、清以前幼科临床成就，也汇集了作者的临床经验及医学见解，其中外治法也别有特色，笔者习后，不揣简陋，就该书的外治法作一归纳，不当之处，祈望指正。1组方选药别有特色书中所载的外治方共40首，使用的药物共88味，配伍或单味使用最多的药物依次为：麝香(9方)、冰片(7方)、黄连(6方)、葱、朱砂、芒硝(5方)、豆豉、黄柏(4方)，硼砂、生南星(3方)。胡粉、熊胆、芭蕉汁、食盐、当归、赤芍、乳汁、蛇蜕、人中白、细辛、青黛（2方)、干姜、半夏、皂角、猪肉、巴豆、水银、硫磺等(1方)，所用的基质为；芭蕉汁、茶清(茶叶水)、乳母唾、蜂蜜、生地黄汁、清水、漱口水、鸡子清、香油、猪苦胆、猪脊髓、荆芥、生姜水、黄蜡、白石蜡等。性能范围大致为：芳香走窜药(麝香、冰片等)、清热解毒泻下药(黄连、黄柏、大黄等)、镇惊安神药(朱砂等)、清宣胎毒解表药(豆豉、荆芥等)、化痰药(生南星、半夏、皂角等)、行气活血药(当归、赤芍等)、温里祛寒药（细辛，干姜等)、软坚消积药(芒硝等)、峻下药(巴豆等)、杀虫止痒外用药(水银、硫磺、硼砂、雄黄等)、食用药(大葱、生姜、猪肉、米等)。书中对豆豉尤为推崇，谓：“怯弱之儿豆豉法，宣发胎毒功最良”。基质用芭蕉汁调药治疗脐突、盘肠气痛分别书之。芭蕉汁 本草纲目 云：甘冷、无毒，有清热，止渴，解毒之功效。为我们合理选用基质提供了一个思路。书中的外治方简便精炼；单味药组成的9方，2味药组成的4方，3味药组成的8方，4味药组成5方，5味组成的6方，共32方。占全部方法的80%，同时迫求速效，提倡就地取材，如治小儿生后不啼：“气闭不通声不出，奄奄呼吸命须臾，气闭不通葱鞭背，寒逼急用火薰脐。”适应病范围专而又广书中疾病共分为：26门，有外治方的8门。分别为：初生门上、初生门下、惊风门、疳证门、水肿门、癣疾门、失血门、杂证门。其中初生门上：拭口、下胎毒法、断脐、浴儿、不啼、眼不开、不小便、不大便、大小便不通、肛门内合、噤口、脐湿脐疮、脐突、盘肠气痛。初生门下：目烂、悬痈、重龈、鹅口、重舌、木舌、赤游风、初生无皮。惊风门：急惊风。疳证门：医宗金鉴幼科心法要诀外治法探析李昀泽（南京中医药大学，江苏 南京 210029）摘 要：通过对 医宗金鉴幼科心法要诀 学习，认为该书外治法组方选药别有特色；适应病范围专而又广；种类多详而实用；不少确有简便验廉之特点，有进一步研究之价值。关键词：医宗金鉴；幼科；外治法中图分类号：R244 文献标识码：A 文章编号：1673-842X (2009)11-0040-02Primary Discussion on External Treatment of The Golden Mirror of Medicine ：Concise Comprehension of Pediatrics in VerseLI Yun-ze（Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing 210029,Jiangsu,China）Abstract：By study of The Golden Mirror of Medicine：Concise Comprehension of Pediatrics in Verse,I believe that the external treatment of the book do have characteristic to group of drugs to the election;range of indications is specific and wide;species are detailed and practicable;characteristics of many external treatment is really simple,convenient,effective and economical.It deserve further study.Key words：The Golden Mirror of Medicine;Pediatrics;External treatment收稿日期：2009-06-21作者简介：李昀泽（1990-），男，江苏连云港人，本硕连读生，研究方向：中西结合内科疾病。unstable angina pectoris J .Am J Cardiol，2003，91(2 )：133.10 Perez Fernandez R，Kaski JC.Interleukin 10 and coronary disease J .Rev Esp Cardiol，2002，55(7 )：738.11 文川，徐浩，黄启福，等.活血中药对ApoE缺陷小鼠血脂及动脉粥样硬化斑块炎症反应的影响 J .中国中西医结合杂志，2005，25(4 )：345-348.12 赵玉霞，刘运，刘艳.祛瘀消斑胶囊对易损斑块的稳定作用 J .中医杂志，2006，47(11 )：857-858.13 刘运芳，赵玉霞，于会明，等.祛瘀消斑胶囊对动脉粥样斑块组织学构成的影响 J .中医杂志，2003，44(4 )：280-281.14 陈咸川，谢吟灵，吴晨，等.益气活血化痰通络方治疗颈动脉硬化30例 J .陕西中医，2003，27(2 )：187-190.15 王亚红，秦建国，郭维琴，等.降脂通脉方抗高脂血症及动脉粥样硬化的实验研究 J .中华中医药杂志，2006，21(2 )：98-100.16 薛长玲，苗华为，孙福军，等.中西医结合治疗不稳定型心绞痛临床研究 J .山东中医杂志，2004，23(10 )：609-610.17 唐娜娜.中药治疗高血压病的疗效及对颈总动脉粥样斑块的影响 J .辽宁中医杂志，2007，34(12 )：1667-1670.18 耿立梅，陈分乔.解毒活血丸对急性冠脉综合症白细胞介素6、C-反应蛋白的影响 J .陕西中医，2006，27(11 )：1320-1322.19 王洪巨，黄元伟，章黎苹.中药制剂通心络抗家兔动脉粥样硬化实验研究 J .科技通报，2004，20(1 )：66-72.20 Falk E.Why do plaques rupture?J .Circulation，1992，86(6 Suppl)：30-42.21 Davies M J.Pathophysiology of acute coronary syndromes J .Indian Hear J，2000，52(4 )：473-479.