支气管哮喘治疗的准则和药物治疗现状及未来战略.pdf

1 1 1 场尸叫“.尸叫”“.护1 11 1 1”尸 川知声二场rl ll l l.尸内1 1 1州户.11 1 1.洲诩川l.护帅1 1 1二泌I ll l f州I l fl.户闷1 1 1.鬓攀薰黝藻黝黔癖 毒支气管哮喘治疗的准则和药物治疗现状及未来战略何权流(北京医科大学人民医院,北京10 0044)摘要简要地介绍了支气管哮喘治疗的准则和药物治疗现状及问题,强调了恰 当应用肾上腺皮质激 素的重要性。气道炎症是支气管哮喘持久性的原因。因而,应强 调长期抗炎治疗,特 别是对长期患哮喘的病人。关键词支气管哮喘;治疗指南;临床用药.姗口嘴暇口.EGui由!in efo rtheManagementofBronehialAsthma,Cu rr e ntDrugT heraPie sandtheFutureStrategyH eyuan一丫in g(I坛plesH“f,it al,T heZndC linic a l反h田l,压i ji眼Me diealUniv哪ity浅iji明100044)A BS下 RAC TA no utlineo fthec u r re ntelinic al即i击lin eand dnlgtherapi已intheman日ge ll l f,Itof b肋ehialasth nl a杭ths t眼o nthernp已ru s eofo r习1a ndinhal记以兀丈i姗te r o ld s,an de o ntr olr el仁。锹l一f yllin sispt司.儿r-w ayinf latio n15aP e花istentfe atu r eJbr o nehi习a s th l na.T hus,long一tant广inna r n m ato ryth e r叩y15吹-(盯u l l e 门de d,四t ic ula rlyf o rt鲡e朔t飞pe r si、t即、a sth ma.Th ear tic le滋劝d叹u1pr o blino urpr aetiee,创记th ef utu r estmteg yf o rthePntl o na ndt卿土me nto fbr o ne沁习韶th n讯inChln a.K曰WDR I万B n)n ehial怂th il la;1支气管哮喘的定义和本质支气管哮喘简称哮喘,是 由嗜 酸性粒细胞、肥 大细胞和T淋巴细胞等多种 细胞参与的气道慢性 炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性,并可引起气道缩窄,表现为复发性喘息、呼吸 困难、胸闷或 咳 嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,出现广泛多 变 的可逆 性气流受限,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。2支气管哮喘治疗中的重大进展近年来,随着对哮喘本质的认识逐步深化,相应在哮喘的治疗上 出现两项重大进展:2.1应用糖皮质激素控制气道炎症到目前为止,仍旧认为肾上腺糖皮质激素是 最有效的控制气道炎症的药物。因此已经公认糖皮质激素是治疗、预防哮喘的一线药物,是治疗哮喘最基本 的 主要药物。2.2用药方法过去多通过口服、注射方式给药,近几年提倡吸人给药。这是因为吸人用药可以较高浓度迅速到 达病变部位。因 而起效迅速,且因所需药物剂 量小,全身副反应较轻。定量雾化吸 人器(Nn 1)便于携带,使用方便,但部分体弱或重症患者,尤其是老年人和幼儿难以掌握吸人技术。对此可应用各种类型的储雾器(Spa c er),使Ml 1释出 的药雾暂时停留于储雾器内,然 后病人从容地 吸人药雾。采 用碟式或干粉吸人器更易为患者掌握,且 可避免Ml 1中所含氟利昂对呼 吸道 的刺激和对大气环境的 影 响。目前,大多数用于治疗哮喘的药物均可吸人 用药。3哮喘治疗原则由于气道慢性非特异性 炎症是 哮 喘发病的病理生 理学基础,是气道高反应性和气道 阻塞的 主要 原因。因此,根本 的治疗原则是抗炎,而且应当贯彻 在哮喘治疗的全过 程。在这个过程 中辅以民一激动剂和茶碱类药物舒张气道平滑肌,减轻症状。在 尽快控 制症状,稳定病情基础 上,采取各 种 有力措施,减少 哮喘复发,保证机体状态稳 定,提高生 活质量。4哮喘的治疗目标(l)尽快控制哮 喘症状至 最轻,乃至无症状,包括夜间无症状;(2)使哮 喘 发作次数减至最少,甚至不发作;(3)民一激动剂用 量减 至最少,乃 至不用;(4)所用药物副作用最 少,乃 至没有;(5)活 动不受任何限制,与正常人一样生活、工作、学习。5常用药物简介5.1糖皮质激素(糖皮质类固醇)皮质激素系最有效的抗炎药物。主要作用机制包括 干扰碳四烯酸代谢,如 白三烯及前列腺素合成;黝翼翼黯翼翼翼黝馨瓢m 加甲川1 1 1”沪目骊.护叫I I.产朋1 1 1.训1 1 11 1 1 尸叫1 1 1尸产1 1 11 1 1 洲目峋.,甲俐1 1 11.目叫1 1 1叫产:门l 矛:I1 1 1.甲.I帕1 1 1.尸峋卜州:晰减少微血管渗漏;抑制细胞因子生成;抑制炎症细胞趋化和激活;促进嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞凋亡;增加气道平滑肌对 民一激动剂的反应性。吸入:目前用 于吸人治疗 的皮质激素有:丙酸培氯米 松和布 地 奈 德。借助 MD I或 干粉 剂吸入(4 00 一1600陀d一)可提高疗效,但长期应用可能对 肾上腺皮质功能产生轻度抑制。口服:急性发作病情较重 的病人应早期口服皮质激素,以防病情恶化。一般使用半衰期短的皮质激素,如 泼尼松、泼尼松龙。也可用于皮质激素吸人治疗无效的患者,可采用高剂量、短疗程,病情控制后 及时减量、停药,以减少全身副反应及发生皮质类固醇依赖的机会。对持续口服皮质激素应慎重,只有对其他方法无效且已证实口服皮质激素能减轻病情或减少严重发作次数的情况下方可考虑。少数患者需要长期口服皮质激素维持量者,可采用每日清晨顿服或隔日顿服方式用药,以减少皮质激素对 脑垂体一肾上腺轴 的抑制作用,泼尼松的维持剂量 最好2 0陀乃爪1,则毒性反应明显增多。最好在用药一开始即监测血药浓度,当患者应用常规剂量治疗出现副作用,或疗效不明显,或有其它 影响茶碱代谢的原因时(如发热、妊娠、肝脏疾患、充血性心力衰竭、合用 西 米替丁、喳诺酮类或大环内醋类药物),更应监测 血药浓度。喘定(二 经丙茶碱)作用与氨茶碱相同,但副反应较轻。5.3压一受体激动剂(氏一激动剂)民一激动剂可舒张气道平滑肌,增加粘液纤毛清除功能,降低血管通透性,调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放。吸人:短效 民一激动剂,如 沙丁胺醇(s albu ta-nlol),特布他林(t et hu ta l in)通过Ml 1或干粉剂吸入(20 0一40 0拼g)后,通常5一1 0分钟即可见效,疗效维持4一6个小时。全身性副作用(心悸、骨骼肌震颤、低血钾)较轻,可用 于治疗轻度哮喘。若急性发作或每天使用 短效民一激动剂的次数、剂量需 增加方 能控制病情,提示哮喘加重,需要合用皮质激素。新一代长效民一激动剂沙美特罗(s alm et er o l)和福莫特罗(f ot er ol)吸人后药物作用持续8一1 2小时,适用于 防治夜间和清晨哮 喘发作和加剧者。哮喘急性发作患者呼 吸困难而 不能有效地使用 Ml1时,可将沙丁胺醇溶液(0.sml)加人1 一 1.5ml生理盐水 中,以压缩空气(同时给q)或压缩q为动力吸人给药。口服:有多 种短效民一激动剂供口服,常在服药后巧一30分钟 起 效。沙丁胺醇 一般用 量2 一2.SI n g,每日3次,疗效 维持4一 6小时,但心悸、骨骼肌震颤等副反 应 较 多。民一激动剂的缓释型及控释型制剂疗效维持时间较长,用 于防治反复发作性哮 喘和夜间哮喘。长期应 用民一激动剂(包括吸 人和口服)可造成民一受体功能下调,药物疗效下降。注射用药:哮喘严重发作时由于气道阻塞,吸人用药效果较差,可以通过肌肉注射或静脉注射途径紧急给药,如沙 丁胺醇,一次用 量一般为0.sr n g,滴速2一8拜g/mi n,全身副反应 发 生率较高,故尽 量少用。5.4抗胆碱药吸人抗胆碱能药物,如异丙托嗅钱,氧托嗅按可.圈幽毯嘴.E黝翼熬翼黝薰撇薰!.赚口幽目圈.阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷 走神经张力而舒张支气管,尚可防止 吸人刺激物引起的反射性支气管收缩,其治疗哮喘的作用较民一激动剂弱,起效也较缓慢,但副反应很少。可与民一激动剂联合吸人治疗,使支气管舒张作用增强并持久。某些哮喘患者应用较大剂量民一激动剂副反应明显时可换用此类药物,尤其适用 于夜间 哮喘及痰多 的哮喘 患者。5.5白三烯受体拮抗剂已有充分证据表明,白三烯(LTs)在哮喘发病中起着重要作用。目前已开发出包括安可来(A cc o-f at e)在内的多种强效口服半胧氨酸L Ts受体拮抗剂。安可来作为 一种强效选择性L Ts受体拮抗剂,主要作用 于L TE瞬受体,可以减少肺内炎性细胞和介质数量,减轻变应原,以及其它刺激,如运动、冷空气、(从引起的支气管收缩作用,缓解运动诱发的哮喘和抗原激发 的速 发及迟发哮喘 反应,每日最小的有效剂量为40r n g。有报告显 示,与安慰剂相比安可来可 显著减轻哮 喘症状,减 少夜间憋醒次数,提高P EF、F EVI,减少民受体激动剂用量,相对比较安全,国内已上市应用。此外,研制成的5一脂 氧合酶抑制剂可减少白三烯合成,具有类似疗效。5.6其他抗炎药物和抗组胺药物色甘酸钠是一种非皮质激素类抗炎制剂,可抑制I薛诱导的肥大细胞释放介质,对其它 炎症细胞释放介 质 也 有 选择 性抑制作用。采用 干粉型或Nl l)1方式吸人用 于 预 防哮 喘发作,包括预 防由于运动、吸人冷空气、Cq引起的急性气道收缩,尤其是适用 于季节性哮喘发作的预防。亦可先吸人民一激动剂然后吸人本药。本药在体内无蓄积作用,少数病例吸人后感咽 喉不适、胸 闷,偶见皮疹,孕妇忌 用。也可用作用更强 的奈 多罗米钠(Ne do cn,xli-u m),每日4次,每次l欺(4r n g/欺)。其它药物,如曲尼 司特、酮替酚、氯雷他定也可应用。6哮喘急性发作期治疗方案(如表1所示)7哮喘患者非急性发作期长期治疗方案(如表2所示)裹1急性发作期治疗方案分度可供选择的治疗方案轻度中度重度一危重度按需吸人民一激动 剂,效果不佳时口服 几一激动剂控 释片口服小剂量控释茶碱每日定时吸人糖皮质 激素(2 00一60 0阳)夜 间哮 喘可 吸人长效民一激动剂或加用抗胆碱药规则吸人民一激动剂或口服长效民一激动剂,必要时持续雾化口服控释茶碱或静脉点滴氨茶碱应用抗胆碱药物吸人大剂量糖皮质激素(60 0陀d一l)或口服糖皮质激素持续雾化吸人民一激动剂,或静脉点滴 沙丁胺醇静脉点滴氨茶碱静脉点滴糖皮质激素,病情控制后改 为口服用药,乃至吸人用药注意维持水电平衡纠正酸碱失衡氧疗有指征时进行 机械辅助通 气发生下 呼吸道感染时选用病原体对其敏感的抗菌药物8哮喘患者用药中的几个问题总体来说,目前国内外哮喘患者治疗中主要倾向是治疗不足 和治疗不当,突出表现为肾上腺皮质激素应用仍旧不够普遍。许多患者仍旧单用民一激动剂,其主要原因是患者用药依从性差,医生对于糖皮质激素在哮喘治疗中的作用缺乏 足够认识也是一个重要原因。8.1肾上腺枪皮质激素长期以来,人们对于 哮 喘治疗中糖皮质激素的作用和地位的基本认识是,在应用各种措施(如民-激动剂、茶碱)后治疗无效时才被迫口服或静脉应用糖皮质激素,即将糖皮质激素的应用作为最后 一招。由于用药常为时过 晚,错过了治疗良机,加之用药剂量大,全身副作用严重,因而应用糖皮质激素历来为哮喘患者担优和恐惧。近几年形 势发 生 了巨大 变化,由于 强调早期应用糖皮质激素,尤其是普遍提倡黝戮默翼攫撰瀚嘿翼州州1 1 1 尸叫枷讨川1 1 1二丫川1 1 1二沪叫饰沪1 1 1 1二尸叫l I.沪叫I I.户叫肠声叫I l l.闭叫I I.口叫伽沪阳,二叫l I 沪川川洲叫呱r,1 1 1曰叫l I.砂1 1 11 1 1沪叫l h沪1 1 1 1吸入用药,而吸人用药剂量小,副作用极少,因而使得长期应用激素控制哮喘患者气道炎症成为可能,这在哮喘治疗史上是一个里程碑。裹2哮喘患者长期治疗方案的选择分度可选择的方案间歇发作一轻度中度严重按需吸人民一激动剂,或口服民一激动剂口服小剂量控释茶碱可考虑每日定量吸人小剂量糖皮质激素(6 00四d一)联用抗胆碱药物据我们调查(包括 门诊和住院哮喘患者),目前哮喘患者吸人糖皮质激素的依从性还不令人满意。其中一个原因就是,相当大一部分患者对于 吸 人激素的作用、优点缺乏 了解。相反,在他们头脑中已经根深蒂固地形成了一种观念,一提到激素马 上 就会反射性地 产生 一系列顾虑。其次,一些患者对于 吸人激素的作用机制、特点缺 乏清楚的认识。吸 人激素后至少7天后才逐渐起效,一些 患者将吸人激素与吸 人民一激动剂进行比较,以至错误地认为 吸人激素无效,不如吸 人民一激动剂那样“立竿见影”,因而不愿吸人。再者,还有一 些哮喘患者在哮喘缓解后自认为疾病已痊愈,自行停止吸人激素,结果导致哮喘复发。哮喘是一 种容易反复发作的慢性疾病,吸人激素只能 抑制、控制气道炎症,还不能彻底消除这种炎症。因此治疗过程 中即使哮喘病情缓解后还 需要继续 吸人 维持量 的糖皮质激素,至少3一6个月。8.2茶碱应用中的问题控释型茶碱应用 还 不够普遍。因此,应当特别强调和提倡应 用控释型茶碱。这 是 因为应用控释型茶碱(如舒弗美、优喘平)可使茶碱昼夜血药浓度稳定,作用持久、平 稳。而口服普通氨 茶 碱(0.1 一0.29,tid),或静脉滴注氨茶碱(0.259,bid),用药后白天血药浓度很快达峰,但由于氨茶碱可以很快地从肾脏排泄,因而夜间血药浓度很低,容易造成夜间哮喘。在应用各种控释型茶碱时医生一定 要向患者交代清楚,不应将药片嚼碎或研碎后服用,因为那样就破坏 了药物赖以稳定、定量释放的有效结构,从而失去了控释 的作用和优点。8.3民一受体激动荆使用中存在的问题片面地强调民一激动剂有利的一面,对其有害的一面认识不 足。一些哮喘患者至今仍旧单独应用伪一激动剂 治疗哮喘,这是不科学的,而且可能是有害的。长期单独尤其是大剂量应 用民一激动剂治疗哮喘有许多弊病,如 长期应用造成民一受体数量下调,药物与受体亲和力下降,因而疗效迅速降低;长期应用民一激动剂还 可以减弱 内源 性糖皮质激素的作用。因此,目前认为如 果 应用民一激动剂 最 好同时给予适量 的糖皮质激素。一些患者在哮喘加 重或 应 用民一激动剂疗效不佳时,没有仔细分析原因,而是盲目地增加用药剂量、次数,甚 至加用不同类型、不同名称的民一激动剂,这是十分危险的,这样做非但不能有效地缓解哮喘,反而会带来一些严重 的副作用,如心律失常。9哮喘防治的未来战略支气管哮喘是一种病因和发病机理十分复杂 的疾病,尽管目前尚无根治办 法,但是只要 及早 并坚持正规治疗,还是可以收到 良好效果 的。目前在肾上腺糖皮质激素应 用中主要存在两个问题:一 是需要确定适合于中国人的 最适剂 量 到底多大,寻找既能达到最好疗效,而副作用 最小 的剂量问题;二是解决吸人激素疗程到底多长为好的问题。尽管应 用糖皮质激素可以很好地控制气道 炎症,降低气道高反应性,但是并不 能从根本上消除炎症和气道高反应性,我们还必须寻找更有效的消除气道 炎症的办 法。为了从根 本上解决哮喘的发病,必须明确哮喘高危人群,即哮喘易感因素,在此基础上才能使哮喘预 防更有的放矢。现在已知哮喘是一 种 多基因遗传疾病,如能弄清其遗传规律,将基因治疗用 于哮喘的防治,可望为哮喘的防治开辟一个新的途径。.暇穆暇圈目-