噻唑烷二酮类药物在2型糖尿病中的临床应用.pdf

特 别 关 注 TEBI EGUANZHU 噻唑烷二酮类药物在2 型糖尿病中的临床应用 华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科张丹余学锋 噻 主 萎 药物主要是通过增加肝脏和外周胰岛素敏感性来降 低空腹血糖(F P G)和糖化血红蛋 白(Hb A，)的水平，同时T Z D 还能保护胰 岛B 细胞功能。目前在市场上 销售的T Z D 类药物是罗格列酮和吡格列酮，二者 自 2 0 0 0 年上市以来，总的来说患者的耐受性 良好，体 重增加和水肿是该类药物最常见的不 良反应。针对 T ZD类药物的临床试验发现，无论是单药治疗，还 是结合其他降糖药物联合治疗，T ZD类药物都能够 良好地改善血糖和血脂，而在心血管风险方面，两 种T Z D 类药物表现出对其不同的影响。本文综合了 近几年的相关文献，论述了T Z D类药物在2 型糖 尿 病 中的临床应用及其不良反应。T Z D 类药物是一类能够降低糖尿病人群F P G；IJ Hb A 。的口服降糖药，该类药物通过选择性激动核 受体P P A R Y，增加胰岛素敏感性，并对人体的B 细 胞功能、脂代谢以及血管内皮功能有改善作用，同 时，大量的临床观察也表明，T Z D 具有一系列的不 良反应，包括潜在心血管风险(主要为罗格列酮；而 吡格列酮具有心血管保护作用)、水钠潴留、体重增 加及其对骨代谢的影响等。最早的T ZD类药物 曲格列酮】，由于严重的肝毒性 已经撤市，目前正 在使用的T Z D 主要为罗格列酮和吡格列酮。针对不 同的糖尿病患者而言，T Z D 既能单药使用，也能与 磺脲类、双胍类等 F I 服药联合，还能和胰 岛素联 用，均能有效地控制血糖水平。2 型糖尿病的病理生理学机制 2 型糖尿病的发病机制十分复杂，主要病理生 理机制是胰岛素抵抗和B 细胞功能受损。胰岛素抵 抗与肥 胖密切 相关，研究表 明，脂肪沉积和人体 脂肪分布异 常导致 了骨骼肌 和肝脏 对胰岛素的敏 感性 降低，其 中内脏 和骨骼 肌的脂肪分布在胰岛 素抵抗的发展过程 中起着至关重要的作用口】。为 了 维持糖代谢的平衡，胰 岛B细胞需要分泌更多的胰 岛素。随着病情 的进展，血糖水平开始升高，慢 性高血糖尽管能刺激更 多的胰 岛素分 泌，以对抗 胰岛素抵抗，但高血糖对胰 岛B 细胞长期持续的刺 激会造成B 细胞功能受损，高血糖还会导致脂质代 谢的异常。糖毒性和脂毒性会进一步加重B 细胞功 能受损和衰竭。T Z D药理作用机制 过氧化物酶体增生体激活受体(P P A Rs)是一个 包括4 8 个核受体的超家族，通过与受体结合调控基 因表达。许多脂肪酸都是P P AR 超家族的内源性配 体。P P A R v是P P A R 超家族的一 员，在脂肪组织 中 表达最为丰富，在胰腺B 细胞、血管内皮细胞和 巨 噬细胞 中也有表达。罗格 列酮和吡格 列酮通过 结 合P P AR Y，改善肝脏、脂肪和骨骼肌的胰岛素抵 抗。P P A R y受体激活后，人体内大量靶基因发生 改变，作用脂肪组织后使(前)H R 肪细胞发生分化，脂肪组织能够更加易于摄取甘油三酯，血浆中的游 离脂肪酸水平降低，这也间接地促进了骨骼肌的葡 萄糖摄取，从而减轻了胰 岛素抵抗。T Z D 药代动力学 T Z D 在 IZ l 服时生物利用率较高，9 9 以上与血 浆蛋白结合。罗格列酮和吡格列酮主要通过 甲苯磺 丁脲羟化酶CYP 2 C 8 代谢，一小部分通过C YP 2 C9 代谢。肝功能正常时，罗格列酮的半衰期为3 4 4,时，而吡格列酮为5 6 小时。罗格列酮单药服用 时，血浆中药物浓度1 小时即可达到峰值，其代谢 产物对血糖没有影响。临床研究发现，罗格列酮 日 剂量为4 mg 时，4 mg q d 与2 mg b i d 的药效没有明显区 别，但当日剂量为8 mg 时，4 rag b i d 的药效优于8 mg qdl 4。吡格列 酮药物本 身和活性产物均有 降糖作 20 药品评价 2 o 1 0 年第7 卷第1 3 期 用，两种活性 代谢产物的半衰期则为2 6 2 8 小时，吡格列酮药物作用时间更长，因此吡格列酮一般建 议一天服用一次。T Z D治疗2 型糖尿病 按照2 0 0 9 年1 0 月AACE(美国临床内分泌医师学 会)H ACE(美国内分泌学会)发表的联合声明，T Z D 已成为2 型糖尿病患者治疗的一线用药。T Z D 可以 单药治疗那些饮食和运动控制效果不佳的胰岛素抵 抗患者及不适于使用二甲双胍的患者，也可以和其 他 口服降糖药、胰岛素或D P P 一 4 抑制剂联合治疗。1 单药 治疗 T ZD对2 型糖尿病患者的降糖作用 已经有大量 的循证 医学证据，并且 与其他 口服降糖药相 比，T ZD也有其明显的优势：P R0a c t i v e(P R0s p e c t i v e p i o g l i t Az o n e C l i n i c a l T r i a l I n ma c r o V a s c u l a r E v e n t s)研究是一项观察吡格列 酮对比安慰剂在降低新发 大血管事件和死亡率方面的研究。该研究纳入 了 5 2 3 8 名2 型糖尿病患者。这些糖尿病患者都有大血 管病史，如心肌梗死、卒中等。在维持已有治疗方 案的基础上，患者随机分为吡格列酮组(n=2 6 0 5，剂量从1 5-4 5 mg 不等)和安慰剂组(力=2 6 3 3)。经过平 均3 4 5 个月的随访，吡格列酮组的血糖控制优于安 慰剂组，Hb A 平均下降0 5，而且吡格列酮组的 主要终点事件发生率下降了1 0，总死亡率、非致 死性心 肌梗死和卒中这三者的总的发生率下 降了 1 6。虽然该研究显示了吡格列酮对于2 型糖尿病患 者具有心血管益处，但也应该看 U T Z D 在本研究中 显示出的不良反应，如周围性水肿、充血性心力衰 竭和普遍的体重增加(平均体重增j J N 4 k g)。ADOP T 研究综合 比较 了马来酸 罗格 列酮和 二 甲双 胍及格 列本脲单药控制2 型糖尿病患者血糖的情况。经过 长达5 年的随访，与二 甲双胍和格列本 脲相比，马 来酸罗格列酮单药应用，其有效控制血糖 的作用 更加 持久，该药不仅能增加外周组织对胰 岛素 的 敏感性，还能改善B 细胞功 能】。另外一项吡格列 酮和格 列齐特长达5 2 周 的临床研究也发现，吡格 列酮组(4 5 mg)与格列齐特组均能同等程度地降低患 特 别 关 注 TEBI EGUANZHU 者 的Hb A。水平(均下降1 4)，但吡格列酮降低F P G 的作用要明显优于格列齐特(2 4 V S 2 0 m mo l L)。在 一项长达2 4 周的D P P-4 抑制剂V i l d a g l i p t i n(1 0 0 m g d；n=5 1 9)和罗格列酮(S mg d；n=2 6 7)的随机双盲对照 研究中发现V i l d a g l i p t i n 与罗格列酮具有 同等的降 糖效果(Hb A 1 1 V S 1 3)，但 罗格列酮组的 F P G较Vi l d a g l i p t i n 组的下降更为明显(2 3 mmo l L V S 1 3 m mo l L)9】o 2 联 合 治疗 T ZD与胰岛素和其他口服降糖药联合治疗均能 良好地控制血糖。吡格列酮与胰岛素联合治疗不仅 能够 显著改善2 型糖 尿病患者 的血糖控制，而且能 够降低胰 岛素的用量。吡格列酮与二 甲双胍 、瑞格列奈、磺脲类促泌剂 1 3 1 等的联合应用也能进 一步改善2 型糖尿病患者的血糖控制。值得注意的 是，如果 罗格列酮联合胰岛素应用，会加重周围性 水肿和增加心力衰竭的发生率。此外，TZ D类药物 也经常用于降糖药物的三联治疗，如罗格列酮可与 二 甲双胍、磺脲类药物联合。以罗格列酮为基础的 三联疗法的效果通常优于二联疗法。如罗格列酮联 合二甲双胍、胰 岛素的疗效比二 甲双胍加磺脲类药 物或者二甲双胍加胰 岛素这种双药联合治疗方案的 降糖效果更好。安全性及不良反应 虽然大量的临床研究证明了TZ D在血糖、血脂 代谢及血管内皮功能方面有着明显的改善作用，但 是这类药物的不 良反应也是不容忽视的。自从上市 以来，T ZD的安全性就一直受到质疑，主要不 良反 应有水钠潴留所导致的水肿和心衰、体重增加、脂 代谢异常、心血管风险、骨折等。1 体 重增加 T Z D 对体重的影响具有剂量依赖性，在与胰岛 素联用时体重增加效应最为显著，而与二 甲双胍联 用时，二甲双胍似乎减弱了T ZD H 关的体重增加。在一项安慰剂对照的临床研究中，吡格列酮单药治 疗组患者体重增加0 9 2 6 k g，而安慰剂组体重减 轻1 3 1 9 k g。尽管总的来说体重增加对2 型糖尿病 药品 评价2 0 1 o 年第7 卷第1 3 期21 特 别 关 注 TEBI EGUA NZHU 患者不利，但有证据表 明T Z D 优先增加皮下脂肪蓄 积，减少内脏脂肪的蓄积”，T ZD对脂肪分布的这 种影响改善了肝脏和外周组织对胰岛素的敏感性。2 周 围性 水肿 周 围性水肿是T Z D常见的不 良反应，与体重 增加 同样是剂量依赖性的，当T Z D与磺脲类促泌剂 或胰 岛素联用时水肿的发生率更高。服用T Z D 发生 水肿的原因至今未完全明确，血容量增加是已经确 定的发生机制之一。T z D 能够减少肾脏对钠盐的排 泄，并改变肠道的离子转运，促进 了水钠潴 留；并 且T Z D 促进了血管内皮生长因子的生成，导致微血 管渗透性降低，最终导致水肿形成；另外，T Z D 具 有类似钙离子通道阻断剂的作用，抑制 了血管平滑 肌细胞对钙的吸收，也能够导致周围性水肿。TZ D 相关性水肿主要是通过该类药物作用于肾小管上大 量的P P AR Y受体而造成的，安体舒通对于这种水 肿具有拮抗作用。5 心 力衰竭 心力衰竭是2 型糖尿病患者常见的致死原因，发生率高达 1 2 2 0。T zD相关的心力衰竭主要 与血容量增加、水肿的发生率上升有关。老年、女性、长期糖尿病史、缺血性心脏病、高血压、高血肌酐水平都是糖尿病患者发生心 力衰竭的独 立危险 因子。T Z D与2 型糖尿病患者的心力衰竭密 切相关，服用T ZD 的患者大概有 1 5 0 会发生心 力 衰竭，F D A也针对这一问题发出了警告。但是，T Z DS H 关的心力衰竭并没有增加患者的死亡率，P R Oa c t i v e 研究发现，吡格列酮能够导致患者的心 力衰竭发 生率升 高，但 是心力衰竭相关的死亡率 并没有升高。另外一项 回顾性的2 型糖尿病心力衰 竭研究(力=I 6 4 1 7)也证 实了这一结果，在该研究 中，服用T Z D的2 型糖尿病患者心力衰竭发生率高 于对照组(P：0 0 2)，但是一年死亡率显著低于对照 组(3 0 1 V S 3 6，P 0 0 0 0 1)。对此，美国心脏病 学会(AH A)H 美国糖尿病学会(AD A)联合发表了一 篇关于T Z D 1 心力衰竭的声明【】，声明指出，临床 医师应在 使用药物前仔 细评估患者是否具 有潜在 的心脏疾病，NYHA分级I l l 级和I V级成为T ZD类 药物的禁忌证，而N Y H A 分级I 级和I I 级要慎重使用 T Z D，但是欧洲药品管理局(E ME A)将NY HA 各级 均列为T Z D 的禁忌证。4 脂代谢异常 2 型糖 尿病患者特征性的血脂异常包括高甘油 三酯(T G)、高密度脂 蛋白(H DL)水 平降低、低密 度脂蛋 白(LDL)轻度升高。T ZD类药物可以持续地 升高HDL水平，降低TG，但一些临床研究发现，T Z D 也可以升高L DL 水平(1 0 1 5 )。P R O a c t i v e 研究中吡格列酮组比安慰剂组的L DL 水平上升明显(7 2 V S 4 9；P=0 0 0 3)。尽管T Z D 对2 型糖尿病患 者的L D L 水平的升高作用有害，但通过对L D L 的分 析发现，服用T ZD的患者LDL 大小发生 了变化，导 致患者发生动脉粥样硬化的几率降低，能够引起动 脉粥样硬化的小而密的L D L 水平降低”。在一项长 达2 4 周的临床试验 中，研究者入组了8 0 2 名伴随有 血脂异常的2 型糖 尿病患者，分别使用吡格列酮和 罗格列酮将血糖控制到相同水平后，发现吡格列酮 组的T G平均降低5 1 9 mg d l，而罗格列酮组的T G平 均升高1 3 1 mg d l(P0 o o 1)。另外，吡格列酮组的 HDL C 水平升高明显(5 2 V S 2 4 mg d 1，P0 o o 1)，而罗格列酮组LDL c水平升 高更为明显(1 2 3 V S 2 1 3 mg d，P0 0 0 1)，说明在这项研究中，罗格列 酮和吡格列酮对于血脂的影响不 同。这种区别可能 是 由于吡格列酮对P P AR 降低T G IJ 升高H D L 的作 用有一定程度的拮抗效应。5心 血 管 风 险 众所周知，2 型糖尿病患者 的心血管事件风险 是正常人群的2 4 倍，T Z D 对于心血管风险的争议 主要是来源于 罗格列酮。一项包括4 2 项 临床实验 的荟萃分析结果显示，罗格 列酮能够 增J J n,O肌梗 死的风险 ，并且使用罗格列酮的人群致死性心血 管疾病 的风险也有上升趋 势。另外一项荟萃分析 也证实了这一结果，罗格列酮组(n=1 4 2 9 1)的心肌 梗死率较高，然而 心血 管疾病的死亡率两组没有 显著差别。R E C O R D 研究也发现，经过3 7 5 年的随 22药品 评价2 0 1 o 年第7 卷第1 3 期 访，罗格列酮组心血管疾病 的入院率和死亡率上升 了1 1，心肌梗死的发生率 比对照组升高了2 3。VI C T OR Y研究评价 了罗格列酮对动脉粥样硬化的 影响，1 9 3 名1 0 年内有冠脉搭桥手术史的2 型糖尿病 患者被随机分为 罗格列酮组(8 mg d)和安慰剂组。在试验开始前和1 2 个月后使用血管内超声检查患者 的动脉粥样硬化情况，发现 罗格列酮组和安慰剂组 的动脉粥样硬化进程没有明显的区别。相反，大量 临床试验证实吡格列酮对于心血管风险具有保护性 因素。一项评价在2 型糖尿病患者(力=1 6 3 9 0)叫 中使 用吡格列酮对心血管事件 发生率 影响的荟萃分析 指 出，吡格列 酮组 的心血 管风 险比对照组下降 了 1 8 =O 0 0 5)。近年来，关于T Z D 对心血管风险的 影响一直争论不休，欧洲药品管理局(E ME A)认为 应在缺血性心脏病患者和 或患有外周动脉疾病的患 者中禁用 罗格列酮，并且将急性冠脉综合征列为罗 格列酮的禁忌证，因此在对患者使用罗格列酮之前 应该详细评估患者是否有缺血性心脏病。6 骨折 TZD的 另外一种主要 的不 良反应是能够 降低 骨 密度从而 使骨折的 风险升 高。2 型糖尿病 本身 就是骨折的独立危险因子，而T ZD可能从以下几 个方面增加2 型糖尿病患者骨折的风险：T ZD激活 P P AR Y，促进 了骨髓脂肪生成，同时减少成骨细 胞的形成，导致骨形成的减 少；另外一个原因可 能是T Z D使2 型糖尿病患者的体重增加；T Z D 降低 了血浆胰 岛素水平，而胰岛素能够促进成骨细胞形 成，增加骨形成。与年龄相关性骨折的部位不同，大部分TZD4(H 关的骨折主要集 中于上肢和 下肢 的 远端。ADOPT 研究中所有使用罗格列酮的人群有 9 3 发生骨折，在5 年的观察 中，罗格列酮组女性 的骨折率持续上升05 1)，约是二甲双胍组和格列 本脲组的2 倍。因此，临床医师在对2 型糖 尿病患者 使用T Z D类药物时，应定期观察是否有骨密度的下 降并及时为患者补钙。7 其他不 良反应 T Z D对2 型糖尿病患者还有一些其他 的不 良反 应，如对肝功能的影响、黄斑性水肿、贫血等。目 特 别 关 注 TEBl EGUANZHU 前有研究发现T Z D 具有一定的抗肿瘤作用，但具体 机制仍然需要进一步研究。小 结 目前T ZD作为治疗2 型糖尿病的药物之一 已经 得到了广泛的应用，大量的临床试验 已经证 明了 T Z D 对于2 型糖尿病的降糖作用。对于初发的2 型糖 尿病患者，一般建议在饮食和生活方式难以控制的 情况下加 用二 甲双胍，对其 中二 甲双胍耐受不 良 或者单 用二 甲双胍仍不能 良好控制血糖的患者，可加用一种或多种其他 口服药，3 N TZ D、磺脲类促 泌剂、非磺脲类促泌剂、DP P 一 4 抑制剂、糖苷酶 抑制剂等，甚至加用胰 岛素或者G L P 一 1 激动剂。由 于磺脲类药物 和胰 岛素的低血糖反应，AD A推荐 TZ D(主要是吡格列酮)和艾塞那肽作为首选。但是 T ZD的不良反应也不可忽视，因此，当临床医师面 对2 型糖尿病患者选 择药物时，应充分考虑患者的 具体情况，权衡利弊，选择适宜的降糖药物。参考文献 I】G a le E A Di a b e t o l o g i a,2 0 0 6，4 9：I-6 f2 B a y s H，Ma n d a r in oL，D e F r o n z o R A J C l in E n d o c d n o l Me ta b，2 0 0 4，8 9：4 6 3 47 8 3】S e m p l e R K,C h a t te rj e t V K,O R a h il ly S J C lin h v 2 0 0 6，1 1 6：5 8 1-5 8 9 4 J P h il l ip s L S，G r u n b e r g e r G，Mil le r E，e t a 1 D i a b e t e s C a r e，2 0 0 1，2 4：3 0 8 3 1 5 【5】R o d b a r d H W,J e ll in g e r P S，D a v i d s o n J A,e t a 1 E n d o c r P r a c t,2 0 0 9，1 5：5 4 0-5 5 9 【6 E r d m a n n E，D o r m a n d y J，W i l c o x R e t a 1 V a s c H e a l thR i s kMa n a g,2 0 o 7 3：3 5 5，3 7 0 【7 K a lm S E，H a ff n e r S M，H e i s e MA,e t a l N E n g l J Me e l,2 0 0 6，3 5 5：2 4 2 7-2 4 4 3 8 C h a r b o n n e l B H,M a tt h e w s D R,S c h e m th a n e r G e t a 1 D ia b e t M e a,2 0 0 5，2 2：3 9 9-4 0 5 9 R o s e n s t o c k J，B a r o n M D e j a g e r S，e t a 1 D i a be t e s C a r e，2 0 0 7，3 0：2 1 7 2 2 3 1 o ,PL,：t it O 0、l E c k l a n d D 、v i d e l M，e t a 1 C l in T ber,2 0 0 5，2 7：5 5 4-5 6 7 1 l】Ma tt h e w s D R,C h a r b o n n e l B H，H a n e f e ld e t a l D i a b e t e s Me t a b R e s R e v,2 0 0 5 2 1：】6 7 1 7 4 【1 2 J o v a n o v i c L，Ha s s ma n D R Go o c h B，e t a 1 Dia b e t e s Re s C l in P r a c t,2 0 0 4，6 3：1 2 7 1 3 4 1 3 H a n e f e l d M，B r u a e tti E S c h e m t h a n e r GH，e t a 1 Dia b e t e s C a r e，2 0 0 4，2 7：1 4 1 1 4 7 1 4 R o s e n s to c kJ,s u g i mo to S tr a n g e e t a 1 Dia b e te s C a r e,2 0 0 6，2 9：5 5 4-5 5 9 1 5 Ad a ms M，Mo n ta g u e C T,P r in s J B，e t a 1 J C l inln v e s L 1 9 9 7，1 0 0：3 1 4 9-3 1 5 3 1 6 Ma s o u d i F A，I n z u c c h i S E，Wa n g Ye t a 1 C i r c u l a t i o n,2 0 0 5，l 1 1：5 8 3 5 9 0 1 7 Ne s toR W,B e l l D，Bo n o wR O，e t a 1 C i r c u l a t io n,2 0 0 3，1 0 8：2 9 4 1-2 9 4 8 1 8 G 0 l d b R B，K e n d a ll D M，D e e g M A，e t a 1 D i a b e t e s C a r e,2 0 0 5，2 8：1 5 4 7-1 5 5 4 1 9 Nis s e n S E，Wo ls k i K N E n g l J Me d，2 0 0 7，3 5 6：2 4 5 7-2 4 7 1 2 0 L in c o ff A M，wo l K N i c h o ll s S J，e t a 1 J A MA，2 0 0 7,2 9 8：1 l 8 o _ l 1 8 8 药品评 价2 0 1 0 年第7 卷第1 3 期 23