复发性阿弗他溃疡的局部药物治疗现况.pdf

作者单位:116011 大连 大连医科大学附属第一医院口腔科(樊瑞斌、崔君霞、张虹);宁夏师范学院医学院口腔医学教研室(樊瑞斌，硕士研究生)通讯作者:张虹，E-mail:dlzhanghong ，电话:[phone]-3208复发性阿弗他溃疡的局部药物治疗现况樊瑞斌崔君霞张虹【摘要】复发性阿弗他溃疡是常见的口腔黏膜病之一，发病原因仍不十分清楚，因而还没有根治的特效疗法，临床现有的治疗只能缓解溃疡疼痛、促进溃疡愈合，预防溃疡复发。我们就复发性阿弗他溃疡的局部药物治疗现况加以综述，为临床工作提供参考。复发性阿弗他溃疡(Recurrent Aphthous Ulcers，RAU)又称为 复 发 性 阿 弗 他 口 炎(Recurrent aphthous stomatitis，RAS)，是常见的、发生在口腔黏膜非角化区的、圆形或椭圆性的浅表溃疡，具有灼痛、复发、自限等特点，发病率约为20%，在某些特定人群中可高达 66%。复发性阿弗他溃疡根据其临床特点，可分为轻型、重型和疱疹样溃疡 3 种，其中轻型最多见，约占 80%以上1。复发性阿弗他溃疡的发病原因可能与免疫功能紊乱、创伤、精神压力、系统疾病、营养缺乏、感染等因素有关，但其根本病因及发病机制尚未完全明确，所以目前仍无根治方法，局部用药仅限于轻型溃疡的治疗及重型溃疡、疱疹样溃疡的对症治疗，以消炎止痛、防止继发感染、促进愈合为原则，常用的剂型有贴片、膜剂、软膏、糊剂、凝胶、含片、含漱液、喷雾剂等，本文就此现况加以综述，为临床工作提供参考。贴片或膜剂贴片是用聚丙烯酸、羟丙基纤维素、粉剂有效成分混合压模制成，与口腔黏膜具有生物粘附的特性，易于给药，副作用小，安全可靠。可作为贴片的有效活性成分较多，多具有消炎、抗过敏、止痛、收敛等作用。氨来呫诺作为新型局部抗炎、抗过敏的药物，因其可抑制肥大细胞、中性粒细胞和单核细胞中组胺、白三烯的形成和释放，拮抗白三烯引起的平滑肌收缩反应，开始用于轻型阿弗他溃疡的治疗1，2。Murray等1，2 先后对 5%氨来呫诺糊剂(AphtheaTM)、新开发的氨来呫诺口腔贴片(OraDiscTM)进行临床研究，结果显示氨来呫诺能够明显减轻溃疡疼痛、促进溃疡愈合，如在溃疡前驱期使用，则能有效阻止溃疡的发生。Liu 等3 也通过随机、双盲、安慰剂对照实验观察氨来呫诺口腔贴片治疗轻型RAU 的效果，结果显示氨来呫诺口腔贴片能够减轻 RAU 的红斑和渗出，明显缩小溃疡面积，减轻疼痛。Mizrahi 等4 报道用加有柠檬油和镁盐的口腔贴片治疗 RAU 248 例，结果显示该贴片能够明显减轻溃疡疼痛，缩短溃疡愈合时间。另外，Takahashi 等5 用乳铁蛋白生物粘附片治疗口腔溃疡亦取得很好效果;该贴片包含牛乳铁蛋白、果胶、罗望子胶、羧甲纤维素和木糖醇，黏着力较高，口味好。使用牛乳铁蛋白贴片能明显减轻溃疡周围肿胀，促进溃疡愈合。还有学者报道大蒜素贴片6、甘草贴片7 及仙人掌贴片在治疗阿弗他溃疡方面均取得很好的疗效。膜剂是以羧甲基纤维素纳、山梨醇为基质，加入金霉素、氯己定及皮质激素，镇痛麻醉药等制成药膜，贴于溃疡局部，起到保护溃疡表面的作用，已经用于临床的口腔溃疡膜有复方氯己定地塞米松膜等。氨来呫诺口腔膜是在原贴片的基础上改进的新剂型，临床实验发现该剂型治疗轻型 RAU，疗效肯定、使用方便、安全舒适8。软膏或凝胶软膏是凡士林、植物油加蜂蜡或动物脂肪为基质配成的剂型。常用的软膏有激素类软膏如 0.1%去炎松软膏、0.025%曲安奈德软膏。凝胶是以高分子化合物和有机溶剂如丙二醇、聚乙二醇为基质配成的剂型，外用后可形成一薄层，凉爽润滑，无刺激性，近年来报道的有透明质酸凝胶、多西环素凝胶、芦荟凝胶、粒-巨噬细胞集落刺激因子凝胶、碱性成纤维细胞生长因子凝胶、表皮生长因子凝胶等。透明质酸凝胶:透明质酸是细胞外结缔组织基质成分，在胚胎生长发育、组织修复方面有很重要的作用，其存在于很多组织和体液中，尤其在结缔组织和皮肤中更多。多种细胞具有合成透明质酸的能力，透明质酸的主要功能是促进组织愈合、减轻炎性反应、促进细胞增殖、趋化和血管生成。Nolan 等9 用 0.2%透明质酸凝胶治疗 RAS，每天涂敷 2-3次，能够立即减轻症状，促进溃疡愈合。Lee 等10 局部用0.2%透明质酸凝胶治疗 33 位 RAS 患者，每日 2 次，用药 2周，57.6%患者溃疡数目减少，78.8%患者溃疡面积缩小，炎症体征明显改善，治疗期间没有发现明显副作用。多西环素凝胶:多西环素是基质金属蛋白酶最好的抑制剂。基质金属蛋白酶可促进溃疡组织的破坏、加重炎性反应。多西环素及其诱导药可抑制基质金属蛋白酶，促进溃疡愈合。Skulason 等11 报道用多西环素凝胶治疗 RAU 第 3天，68%患者溃疡完全愈合，对照组只有 25%。多西环素凝胶能快速减轻溃疡疼痛。芦荟凝胶:芦荟是百合科草本植物。芦荟干粉为去皮芦811北京口腔医学2011 年第 19 卷第 2 期Beijing Journal of StomatologyApril 2011，Vol.19，No.2荟经冷冻干燥制得，其中含有大量芦荟多糖，主要药理作用为促进伤口愈合及组织修复、保护黏膜、增强免疫力，抗炎、抗菌、镇痛等作用。张向宇等12 配制的芦荟凝胶治疗儿童复发性口腔溃疡 59 例，取得良好的临床效果。复方苯佐卡因凝胶(立蒂诺):其含苯佐卡因、苯扎氯铵、氯化锌等成分，具有止痛、抗菌消炎、收敛及保护溃疡面的功效。根据溃疡面大小取本品适量，用棉签或干净手指均匀涂于溃疡面上即可。表皮生长因子凝胶:国产商品有易孚凝胶等，主要成分为重组人表皮生长因子，主要用于皮肤浅度至深度烧烫伤创面、残余创面、供皮区创面及慢性溃疡创面的治疗，也可用于 RAU 的治疗。生理盐水或淡盐水漱口后，取本品适量，均匀涂于患处，每日 3 4 次，可促进溃疡愈合。陈嵘等13 以医用胶、表皮生长因子和芦荟液联合制成复合凝胶，观察其对大鼠实验性口腔黏膜溃疡愈合的促进作用，结果溃疡愈合速度和效果明显优于对照组，用药后局部渗出减少，坏死程度减轻，创面肉芽组织显著增生，用药 1 周，部分溃疡完全愈合，为进一步的临床应用提供实验室依据。重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用凝胶:主要成分为碱性成纤维细胞生长因子，能促进与创伤修复有关的所有细胞迅速增殖和分化，从而加速创面愈合。国产商品有贝复新、贝复舒等。罗成14 用贝复舒凝胶局部涂擦治疗 RAU 55例，每日 6 次，1 周为 1 疗程;1 周后有效率 83.6%，治疗 3 疗程后，6 个月复查，有效率 92.7%。含漱液含漱液是治疗口腔溃疡，尤其是疱疹样溃疡的常用辅助剂型，可起到消炎、止痛的作用。常用的含漱液有 0.12%复方氯己定漱口液、0.25%金霉素溶液、3%硼酸溶液以及某些中药含漱液。疼痛明显时可加入 2%盐酸利多卡因适量，止痛效果明显。Gorsky 等15 报道 0.2%米诺环素漱口液能够明显减轻 RAS 的疼痛，明显缩短疼痛时间。Scully 等16 报道用倍他米松-17-戊酸酯含漱液、盐酸苄达明漱口液，亦能暂时缓解溃疡疼痛。Gallagher17 用美沙酮嗽口水为口腔溃疡患者止痛，75%患者反映效果明显。该漱口水由抗组胺药、激素、抗真菌和抗生素组成，可治疗口腔内的任何炎症和过敏反应，同时可清除继发性的真菌和细菌感染。另外有报道 3%双氯酚酸钠含漱、局部涂敷较利多卡因能更有效的减轻口腔溃疡疼痛18。喷雾剂、雾化吸入喷雾剂可局部喷涂以消炎、止痛、消肿、促进愈合。由于喷涂方便，用于疱疹样型 RAU 有独特优势。近年来报道的用于治疗口腔溃疡的喷剂有外用重组人表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及某些中药喷剂等。表皮生长因子喷剂(金因肽):金因肽的活性成分是外用重组人表皮生长因子衍生物，具有促进皮肤与黏膜创面组织修复过程中的 DNA、RNA 和羟脯氨酸的合成，加速创面肉芽组织生成和上皮细胞增殖，从而缩短创面的愈合时间19。淡盐水漱口后，将该药喷洒于溃疡面，每日 4 次，用药至溃疡愈合为止。碱性成纤维细胞生长因子喷剂(贝复济):是多功能细胞生长因子，对来源于中胚层和外胚层的多种组织细胞(如上皮细胞、真皮细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞等)具有促进修复和再生的作用。张莹等20 用贝复济治疗复发性口腔溃疡 68 例，有效率 95.59%(P 0.01)。彭玉梅21 也通过动物口腔溃疡模型实验，再次证实贝复济喷剂能明显促进口腔溃疡愈合。中药喷雾剂:中医及中西医结合治疗 RAU 是我国口腔粘膜病治疗学的重要内容。王建滨等22 用金喉健喷雾剂(成分有艾纳香油、大果木姜子、冰片等)局部治疗 RAU 40例，近期疗效较好;使用时将其直接喷于患处，每次 2 3 喷，每日 4 次，连用 5 天。荣刚等23 用自制的朴兰口腔喷雾剂(主要成分为厚朴、板兰根、薄荷、海螵蛸及冰片提取液)治疗 RAU 36 例，直接将药喷于患处，每天 4 次，用药至溃疡愈合或 2 周，疗效满意。富生长因子:其来源于自身血浆，富含多种生长因子且具天然的协调比例，能够促进伤口愈合、组织修复和再生作用。将其 1ml 加入 10%氯化钙，在凝固前将此溶液涂在溃疡部位，治疗口腔溃疡效果较好24。雾化吸入适用于溃疡散在多发、病情较重患者如疱疹样溃疡。可将地塞米松注射液 2 5mg、庆大霉素注射液 8 万单位及 2%利多卡因 5ml 加入生理盐水 500ml，雾化吸入，每日 1 次，每次 15 20min，5 天为 1 疗程。其它剂型治疗阿弗他溃疡的其他剂型还有散剂、含片等。对经久不愈、溃疡较重、疼痛明显的溃疡如腺周口疮，可做黏膜下局部封闭治疗。常用地塞米松注射液、醋酸泼尼松龙混悬液、复方倍他米松注射液或醋酸曲安奈德注射液加等量 2%利多卡因，溃疡局部多点注射，炎症明显时，可加入适量庆大霉素注射液。综上所述，阿弗他溃疡的局部用药种类较多，临床上可根据溃疡大小、数目、部位、症状及复发频率来合理选用。局部用药只限于轻型溃疡的治疗及重型溃疡、疱疹样溃疡的对症治疗，虽可促进溃疡愈合，减轻溃疡疼痛，但不能阻止溃疡的复发。因此，对于溃疡症状重、复发频繁或伴有免疫功能低下者必须配合全身用药、系统治疗。近年来，在阿弗他溃疡的病因研究和治疗方面虽然取得很大的进展，但对溃疡发病的确切机制仍不明确，从而溃疡的有效治疗受到限制。今后，进一步探索病因，研究根治方法，开发新型、高效、低廉药物仍是我们努力的方向。参考文献1 Murray B，McGuinness N，Biagioni P，et al.A comparative study of911北京口腔医学2011 年第 19 卷第 2 期Beijing Journal of StomatologyApril 2011，Vol.19，No.2the efficacy of AphthealTM in the management of recurrent minoraphthous ulceration.J Oral Pathol，2005，34(7):413-419.2 Murray B，Biagioni PA，Lamey P.The efficacy of amelxanoxOraDiscTMon the prevention of recurrent minor aphthous ulceration.JOral Pathol，2006，35(2):117-122.3 Liu J，Zeng X，Chen Q，et al.An evaluation on the efficacy andsafety of amlexanox oral adhesive tablets in the treatment of recurrentminor aphthous ulceration in a Chinese cohort:a 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