对妊娠期用药的评价.pdf

药物与临床 对妊娠期用药的评价郭晓昕，颜敏，王兰明，李少丽（国家药品监督管理局药品评价中心，北京!#!）摘要 目的：探讨妊娠期用药分级制度。方法：介绍和分析了国外妊娠期用药分级制度和在妊娠期用药评价方面积累的经验。结果：少量经评价后的药物可广泛用于孕妇，而大多数药物还有待于进一步评价。结论：为促进临床合理用药，我国应建立妊娠期用药分级制度。关键词 妊娠期用药；妊娠中图分类号$%#%&文献标识码(文章编号!)*+!（+）)!#,)+随着药物的广泛应用，药物的不良反应也逐渐受到人们的重视，如抗肿瘤药物的不良反应人们早已知晓，但药物对胎儿的影响可能不同于成年人。反应停灾难使人们认识到对成年人相当安全的药物也许会引起严重的胚胎损害，出现严重的先天畸形婴儿，并曾一度引起医药界的恐慌，之后人们对妊娠用药认识逐渐成熟。实际上，我们对妊娠期用药的认识一部分来自上市前的动物实验，另一部分来自于人体。新药上市时尽管进行了审慎的动物研究，这些数据外推到人群还是经常受到怀疑，动物实验显示阳性未必会对人产生致畸作用，而动物实验结果阴性也许会对人产生严重问题。所以上市药物不能绝对保障新的类似反应停事件等罕见的不良反应的出现，而妊娠期妇女迟早会用到这些新药。由于上市前动物安全性评价的局限性，国外许多发达国家在妊娠期用药的监测和评价方面做了大量工作，以正确评价妊娠期用药的安全性。!妊娠期用药的分级制度为了妊娠期安全合理用药，许多国家实行了妊娠期用药分级制度。最早实行这个制度的国家为瑞典，时间为!%-.年。稍后美国于!%-%年引入了该制度，澳大利亚参考瑞典和美国，于!%.%年建立了这种制度；欧洲许多国家如荷兰、瑞士、德国、丹麦等也先后引入了妊娠期用药分级制度。孕妇用药一般分为,至*级，(类为动物数据和临床数据未显示对胎儿有危害的药物，/类为药物对胎儿有风险或怀疑药物对胎儿有害，利可能大于弊，0 类为禁用于孕妇的药物，12 3 类一般为灰色区，没有充分的临床数据来说明妊娠期是否适宜用这类药。瑞典、美国、澳大利亚 国的药物具体分类见表!&+。表!瑞典、美国、澳大利亚三国对妊娠期用药的分类456!789:;5;58;?;:5AA?B?9G9;，CH9 I;?C9G FC5C9A，5;G(JAC85?5国家分类药品说明书对妊娠期用药的分类瑞典(无风险数据1临床数据不充分1!动物数据显示对胎儿无作用1+动物数据不完整1动物数据显示对胎儿有作用3对胎儿有药理作用/对胎儿可引起或怀疑引起损伤美国(对照研究显示无风险1没有对人体存在风险的证据3风险不能排除/有风险证据，但潜在利益大于潜在的弊0孕妇禁服澳大利亚(2/与瑞典相同0不应在妊娠期服用以瑞典为例：如果药物在临床应用很长时间，没有任何关于胎儿风险的报道，即使缺乏系统研究，这类药也归到(类，如洋地黄。1!类适合许多动物特殊毒性实验为阴性的新药，动物数据不充分、在孕妇中使用有限的老药也归到 1!类。一些上市的新化合物，由于临床特殊需要没有完成动物特殊毒性研究，这类新药归到 1+类，并处于动态管理，随着临床数据的不断积累，有可能划到(、1!类或划到 1、3 或/类。1 类药物为动物的毒性数据与人的胎儿没有明确的相关性，如口服避孕药、甲氧苄啶、KJD8DLJ?;DD;9A、地西泮、氯喹M羟基氯喹、糖皮质激素吸入剂等。一大部分药因其药理作用对胎儿有潜在影响，被归到 3 类，此类药理作用可能小到干扰新生期适应性，大到灾难性事件如小脑出血。3 类药如钙拮抗剂、!)肾上腺阻滞剂、双香豆素、皮质类甾醇、抗甲状腺药、利福平、非甾体抗炎药、类鸦片、水杨酸盐、麦角碱、抗精神病药、苯并二氮艹卓类抗抑郁药。/类包括对人体可产生永久伤害的药物，也包括那些动物实验有胚胎毒性，根据临床适应症也可能对人胚胎产生毒性的药物。典型例子如细胞生长繁殖抑制剂。归入/类的药物通常是基于回顾性或前瞻性流行病学研究结果，对于生殖毒性发生率低的药物就需要暴露于大样本人群来获得证据，如锂和抗癫痫药苯妥英、丙戊酸、卡马西平。有时为数不多的报道就能为做判断提供充分的依据，如灰黄霉素在妊娠期服用该药致婴儿骨骼和心脏畸形，由此将灰黄霉素从 1 类转到/类。又如血管紧张素转换酶抑制剂卡托普利、依那普利、赖诺普利，高血压妇女服用这类药后，下一代会出现颅骨和其他缺陷，于是这几个药也就从 3 类转到/类。在药物分级制度中，药品上市后再评价发挥着重要作用，瑞典政府一直在对妊娠期用药进行不断的再评价。如抗精神病药和苯并二氮艹卓类可干扰新生期适应性，于.年代从(类降为 3 类。氯喹因!%#.年的!例畸胎报道被划入/类，此后就没有新的信息出现，于是瑞典又将氯喹转为 1类。借助药物分级制度对妊娠期用药进行评价瑞典政府为了对妊娠期用药做出正确评价，以指导临床合理用药，对妊娠期用药实行了严密的监测，所有孕妇都被纳入到监测范围。在妊娠!N!+周孕妇用药都要如实记录，婴儿出生后的检查记录也要保留，据此便可以了解和掌握妊娠期用药情况分布和药物致畸的可能性，为妊娠期用药再评价提供依据。通过上述监测方法所得结果，为妊娠期用药的评价提供了重要参考。表+详细列出了瑞典!%#年妊,#!中国医院药学杂志+年第+卷第 期 3H?;ODAP 7H58E Q，+R58，SD+，TD&万方数据娠期用药情况分布!。表!瑞典#$年妊娠前%个月用药情况分布#$!%&()&$*(&+,+-.)*/*0.*)&,/(10-&)()&20(0)3)0/4,#,56&,70.0,&,899:分类用药数在用药总数中所占比例;妊娠期暴露数暴露百分数?8A:B:CD8:AA8!AC:8D!C:88A8B9DE:88!88B9F8!?8!B9B8E:%:AAE99!E总数EB?8BB!8!A8BB由表!数据我们可以了解到，=类用药占?AC 位孕妇服用了 D 类药物，而这中间的:B 类药物，也就是说!8 位孕妇使用了动物数据表明对胎儿有害、但临床数据不足的药物。通过药物监测，统计出妊娠期前三个月服用 D 类药物的畸形婴儿比例为:。需要说明的是 E 个婴儿暴露于 4羟4 甲基戊二酸辅酶=还原酶抑制剂，!个婴儿出现畸形，但情况轻微：8 例为多指，8 例为非特异心脏缺陷。而 C9 例服用甲氧苄啶的孕妇中，!例婴儿出现严重畸形。表%婴儿暴露于 D%药物的数目和畸形胎儿数#$G*2$0)+-&,-#,(0H3+0.7&(1.)*/I#$0I0.D：#,.(10)#(0+-2#I-+)2#(&+,.*)&,/(10-&)()&20(0)用药婴儿暴露数畸形胎儿数用药婴儿暴露数畸形胎儿数苯丁哌胺?E叠氮胸苷!B红细胞生成素:B细胞活素!B抑制剂!E!异丙安宁!B8氯贝丁酯8BJJKL 抗抑郁剂!8?9特拉唑嗪8B溴吡斯的明EB维=酸8B氯喹CB特康唑8B替硝唑B口服避孕药!99甲氯喹?8氯米芬8C?乙胺嘧啶8B甲氧苄啶C9!甲苯哒唑8EB甲红霉素9B皮质类甾醇MI*+)+N*&,+O吸入剂9!EBI+,088?氯雷他定!9!88无环鸟苷:B!氟康唑!8注：!为 4羟44甲基戊二酸辅酶=还原酶抑制剂。在妊娠头 个月暴露于%类药物的 E99 例胎儿，情况如何？表 E 列出了具体情况。孕妇服用最多的是四环素和抗癫痫药，妊娠第 E 个月以后服用四环素被认为有害，前 个月没有问题。!例孕妇使用了孕激素，孕激素被认为可能会干扰女性胚胎的性别分化，8 例胎儿患有道氏综合征。!E例暴露于细胞毒的药物有!例畸形，但表现并不严重，8 例为翻足，8 例为非特异性心脏缺陷。:例暴露于法华林的婴儿有 8 例出现脑积水。表&妊娠头%个月暴露于%类药物的胎儿情况#$EG*2$0)+-&,-#,(0H3+0.7&(1.)*/I#$0I0.%#,.(10)#(0+-2#I-+)2#(&+,.*)&,/(10-&)()&20(0)用药婴儿暴露数畸形胎儿数维生素=8B894去甲睾酮8B法华林:8血管紧张素转换酶抑制剂8EB孕激素!8炔睾醇8B四环素898:氨基糖苷类!B风疹疫苗8B抗肿瘤药!E!抗癫痫药8AB8B锂盐CB奎宁B磺胺乙胺嘧啶8B异维=酸!B%对妊娠期用药评价工作的思考尽管国外对妊娠期用药的评价做了大量工作，但存在的问题不容忽视。据报道，899!年版的 医生案头参考 的8B 个药品中，?的药物被列入 P 类，另外?的药物归到 D 类，大部分药归为 F 类，仅有 B?。最早实行妊娠期用药分级制度的瑞典，在其所批准上市的药物中!:B归入 F 类，888 个机构通过欧洲致畸信息服务网络进行了成功合作。由于妊娠期的特殊性，获取药物对胎儿影响的数据相对较困难，所以我们应充分利用国外的监测信息来评价妊娠期用药。在城镇医院范围内对妊娠期用药实行登记监测制度，充分利用人口大国的优势，在妊娠期安全用药方面获取更多的信息。考虑到医生的长期开药习惯和孕妇的因素，我国的妊娠期用药分级制度还需逐步开展，并需有关部门的配合。参考文献：8 FI#&-&5#(&+,+-Q0.&5&,#I R)+.*5(-+)S0%*)&,/R)0/,#,56#,.T#5(#(&+,10 J70.&1 J6(02 J(+511+I2：TLGMU，899!M)&0.2#,VQ K03+)(+-(10 0)#(+I+/6 J+5&0(6 R*$I&5=-#&)F+22&(00 J623+&*2+,M%=5I#&-&5#(&+,+-.)*/V 0)#(+I4+/6，899，EA：C 0)#(+I+/6 J+5&0(6 R*$I&5=-#&)F+22&(00 M%=FI#&-&5#(&+,+-%)*/-+)0)#(+/0,&5 K&W V 0)#(+I+/6，899E，E9：EE:E=IX#,Y，T*,.$+)/R FI#&-&5#(&+,+-%)*/-+)0)#(+/0,&5K&W V Z*)V FI&,R1#)2#5+I，899C，EA：8?收稿日期!BB84BC4!AC:8中国医院药学杂志!BB!年第!卷第 期 F1&,+3 R1#)2 V，!BB!Q#)，+I!，G+万方数据对妊娠期用药的评价对妊娠期用药的评价作者：郭晓昕，颜敏，王兰明，李少丽作者单位：国家药品监督管理局药品评价中心,北京,100061刊名：中国医院药学杂志英文刊名：CHINESE JOURNAL OF HOSPITAL PHARMACY年，卷(期)：2002,22(3)被引用次数：5次 参考文献(4条)参考文献(4条)1.Alvan G;Lundborg P Classification of Drugs for Teratogenic Risk 19952.Teratology Society Public Affairs Committee FDA Classification of Drugs for Teratogenic Risk外文期刊 19943.Friedman JM Report of the Teratology Society Public Affairs Committee Symposium on FDAclassification of drug外文期刊 19934.Classification of Medicinal Products for Use During Pregnancy and Lactation The Swedish Systems1993 引证文献(5条)引证文献(5条)1.李林.王玉霞 保妇康栓治疗妊娠合并慢性宫颈炎的疗效观察期刊论文-齐齐哈尔医学院学报 2010(8)2.易洁梅.曾毅.谢伟乾.黄旭美.郑志海 妊娠妇女用药安全性研究进展期刊论文-实用药物与临床 2008(4)3.刘滔滔.钟小斌.陈龙英.杨玉芳.唐双意.林玲.廖莺 妊娠妇女安全用药知识、态度、行为的调查期刊论文-中国药物警戒 2006(1)4.沈璐 妊娠期用药评价浅期刊论文-中国处方药 2005(9)5.廖伟坚 妊娠期中药应用的安全性评价期刊论文-中医药临床杂志 2005(4)本文链接：http:/