糖尿病血管病变的药物治疗进展.pdf

四川生理科学杂志2 0 0 8；3 0(1)3 51 8T s u ts u iS，O h n oS，M u r a k a m iS，e ta 1 P r o g n o s t i cv a l u eo fC e r b B 2e 印r e s s i o ni nb r e a s tc a n e e r J JS u r gO n o o l，2 0 0 2，7 9(4)：2 1 6 2 3 1 1 9R u d l a n dP S，P l a t t-H i g g i n sA，E t-T a n a n iM，e ta 1 P r o g n o s t i cs i g-n i l l c a n e eo ft h em e t a s t a s i s-a s s o c i a t e dp r o t e i no s t e o p o n t i ni nh u m a nb r e a s tc a n e e r _ J C 6 i n c e i g c s 2 0 0 2，6 2(1 2)：3 4 1 7-3 4 2 7 2 0X uI。，T a l l gWH S y s t e m i cp 5 3 g e n et h e r a p yo fc a n c e rw i t hi m-m u n e-l i p o p l e x e st a r g e t e db ya n t i-t r a n s f e r r i nr e c e p t o rs e F v 口 M o l-M e d，2 0 0 1，7(1 0)：7 2 3 7 3 4 2 1C o s t aC，S o s r e sR，R e i s-F i l h oJ S，e t a 1 C y c l o-o x y g e n a s e2e x p r e s s i o ni sa s s o c i a t e dw i t ha n g i o g e n e s i sa n dl y m p hn o d em e t a s t a s i si nh u m a nb r e a s tc a n c e r D J-C l i w P a t h 0 1 2 0 0 2。5 5(6)；4 2 9-4 3 4 2 2S e i 堰e rH。h l l w i c n e rD。K r a e m e rE，e t a 1 C o m p a r i s o no fp o s s i b hc a r c i n o g e n i ce a t r a d i o lm e t a b o l i t c a：e f f e c t so np r o l i f e r a t i o n，a p-o p t o s i sa n dm e t a s t a s i so fh u m a nb r e a s ta 磺rc d l s E I M a t u r i t a s，2 0 0 6，5 4(1)：7 2 7 7 2 3G u p t aA，I n s b aS，W o f l g0 K，e ts 1 B r e a s tc a n c e r 2s p e d f i cg e n e li n t e r a c tsw i thth em i t o t i cc h e c k p o i n tk i n a s eB u b R l J O n c o e 嘶，2 0 0 3，2 2(4 8)：7 5 9 3 7 5 9 9 2 4G u p t aA，G o d w i nA K V a n d e r v e e rL，e ta LH y p o m e th y l a t i o no fs y n u c l e i ng a m m ag e n eC p Gi s l a n dp r o m o t e si t sa h e r r a n te x p r e a s i o ni nb r e a s tc a r c i n o m aa n do v a r i a nc a r c i n o m a J c 明c e rR e a。2 0 0 3，6 3(3)：6 6 4-6 7 3 2 5I，uA，G u p t aA，1 iC，e ta 1 M o l e c u l a rm e c h a n i s m sf o ra h e r r a n te x p r e s s i o no ft h eh u m a nb r e a s tc a n c e rs p e c i eg e n t l。i nb r e a s tc a n c e re e l l s：o o n t r o lo ft r a n s c r i p t i o nb yD N Am e th y l a t i o na n di n t r o n i c 静q u e o c c a 口 O n c o g e n e，2 0 0 1，2 0(3 7)；5 1 7 3-5 1 8 5 2 6I mA，Z h n gF，G u p t aA，e ta l。融k n d eo fA P lT r a n s a c t i v a t i o nA b r o g a t e sth eA b n o r m a IE x p r e s s i o no fB r e a s tC a n c e rs p e c i f i cG e n e li nB r e a s tC a n c e rC e l l s J J 残o lC h e m，2 0 0 2，2 7 7(3 5)：3 1 3 6 4 3 1 3 7 2 2 7B r u e n i n gW，G i a s s o nBl，K i e i n 2 S z a n t oAJ，e ta 1 S y m m u c l e i n sa r e-e x p r e s s e di nt h em a j o r i t yo fb r e a s ta n do v a r i a nc a r c i n o m a sa n di r ip r e-n e o p l a s t i cl e s i o n so ft h eo 垤r y D (k l o e r，2 0 0 0，8 8(9)：2 1 5 4-2 1 6 3 2 8A M u lR a s o o lS，K i d s 矗SH。P a n i e r iE，e ta LA ne v a l u a t i o no fm o l e c u l a rm a r k e r sf o ri m p r o v e dd e t e c t i o no fb r e a s tc a n c e rm e t a s t a s i ns e n t i n e ln o d e sJ o u r n a lo fa i n i c 8 lP a th o l o g y J JC I i nP a t h o l。2 0 0 6。5 9(3)：2 8 9 2 9 7 2 9Z h uI。L a mCK。C h o wLW S e n t i n e IL y m p hN o d eb i o p s yo rd e-t e c t i o no fm i c r o m e t a s t a s i si nb o n em a r r o w 1w h i c hm i g h tb ea na l t e r n a t i v el y m p hn o d ed i s s e c t i o ni nb r e a s tc 射l e e rI t i e n ts 口 A s i a nJS u r g，2 0 0 4，2 7(4)：2 7 9 2 8 3 3 0P a r k e rC。R a m p a u lR S D c a d h e r i n,m sap r o g n o s t i cl a d i c a t o ri np r i m a r yb r e a s tc a n c c r J B r-J-C a n e e r 2 0 0 1。8 5(1 2)；1 9 5 8 1 9 6 3 3 1Wl f i n gP，Gt t eM，S o n n t a gB，e t a 1 O v e r e x p r e s s i o no fE n d o t bl i n-A-r e c e p t o ri nb r e a s tc a n c e r lr e g u l a t i o nb ye s t r a d i o la n dc o b a I t-c h l o r i d ei n d u c e dh y p o x i a J I n t-J-O n e o l，2 0 0 5，2 6(4)：9 5 1 9 6 0 3 2 Wl r i n gP。D m I l oR，K e r s t i n gC。e l：a LE x p r e s s i o no fe n d o t h e l i n-l，e n d o t h e l i n-A。a n de n d o t h e l i I 卜Br e c e p t o ri nh u m a nb r e a s tc a n c e ra n dc o r r e l a t i o nw i t hl o n g-t e r mf o l l o w-u p J C l i n-C a n c e r-R e s 2 0 0 3，9(1 1)：4 1 2 5-4 1 3 1+3 3G l o n d uM，1 i a u d e t-C o o p m a nE tD e r o c qD，e ta LD o w n-r e g u l a t i o no fc a t h e p s i n-De x p r e s s i o nb ya n t i s e n s eg e n et m n s f e ri n h i b i t st u m o rg r o w t ha n de x p e r i m e n t a ll u n gm e t a s t a s i so fh u m a nb r e a s tc a n c e re e l l s J O n c o g e n e。2 0 0 2，2 1(3 3)l5 1 2 7-5 1 3 4 3 4W o l fM，C l a r k-1 e w i sI，B u r；C，e ta i C a t h e p s i nDs p e c i f i c a l l yc l e a v e st h ee h e m o k i n 鹤m a c r o p h a g ei n f l a m m a t o r yp r o t e i n-Ia l p h a m a e r o p h a g ei n f l a m m a t o r yp r o t e i n-1b e t a。a n dS I t h a ta r ee x-p r e s s e di nh u m a nb r e a s tc a n c e r J A m-J P a t h o l，2 0 0 3，1 6 2(4)l1 1 8 3-1 1 9 0、3 5l s o l aJ，W e i t zS。V i 钮k o r p iT，c ta 1 C a t h e p s i nDe x p r e s i o nd e t e e-t e db yi m m u n e-h i s t o c h e m i t yh a si n d e p e n d e n tp r o g n o s t i cv a l u ei na x i l l a r yn o d e-n e g a t i v eb r e a s tc a n c e r J J d i nO n c 0 1 1 9 9 3，1 1 l8 6 3 8 7 7 糖尿病血管病变的药物治疗进展*谢伟蓉曹阳(综述)肖顺汉刘明华(审校)(泸州医学院药理学教研室，四川泸州6 4 6 0 0 0)(收稿日期：2 0 0 7-1 2-1 0)d r u g st r e a t i n gd i a b e t i cv a s c u l o p a t h yX i eW e i-r o n g，C a oY a n g，X i a oS h u n-h a n(D e p a r t m e n to fP h a r m a c o l o g yL u z h o um e d i c a ls c h o o lL u z h o uS i c h u a n6 4 6 0 0 0)摘要目的：糖尿病血管病变是糖尿病的特征性病变，是糖尿病人致死致残的主要原因。治疗糖尿病血管性痛变的药物主要有醛糖还原酶抑制荆、糖基化终产物抑制荆、血管紧张素转换酶抑制刺、多聚聚合酶(P A R P)抑制荆、蛋白激酶e(P K c)抑制荆、过氧化亚硝酸盐抑制荆和趋化因子抑制荆等。本文将对糖尿病血管病变的药物治疗最新进展作一综述。关键词：糖尿病血管病变；糖基化终产物抑制剂；多聚聚合酶(R 啵P)抑制剂；过氧化亚硝酸盐抑制剂；趋化因子抑制剂*基金项目：泸州医学院自然科擘科研项目(N o 2 0 0 6 9 1)、作者简介：谢伟蓉，女。在读研究生通迅作者。刘明华。男，硕士，副教授研究方向：中药新药及分子靶点研究。E m a i l ll i u m h v i p 1 6 3 c o m糖尿病(d i a b e t e sm e l l i t u s，D M)是一种常见病、多发病，是由多种因素联合作用引起的以糖代谢紊乱为特征的内分泌系统疾病。糖尿病血管病变是糖尿病主要的并发症，是糖尿病并发多种器官(肾脏、眼、心脏、皮肤)损伤的病理基础，是糖尿病 万方数据3 6四川生理科学杂志2 0 0 8；3 0(I)人致死致残的主要原因。糖尿病血管病变的发生率比非糖霖病病人高1 7 倍，欧美国家发病率占糖尿病人的4 0，我国的发病率随年龄的增加呈增高的趋势，6 0 岁以上病人可达5 0 以上。糖尿病血管病变是国内外关注的疑难病症和函待解决的一个重要课题。当今世界各国仍在大力研制治疗糖尿病血管病变药物，寻求新的作用靶点。本文将对糖尿病血管病变的药物治疗最新进展作一综述。1 醛糖还原酶抑制剂(A R I)糖尿病血管病变的发病原因之一与糖代谢多元醇通路的激活有关，此通路由醛糖还原酶(A R)和山梨醇脱氢酶(S D H)共同调控。A R 是该通路的关键限速酶，当血糖浓度维持在正常水平时A R 不被激活，而在高血糖状态时A R 被激活促使体内过量的葡萄糖转化为山梨醇，但此时S D H 的活性并未伴随对应的增加。山梨醇为强极性物质，不易通过细胞膜，其在细胞内的大量蓄积，会造引起细胞渗透性水肿，改变细胞膜的通透性，也会使N a 十一K+一A T P 酶活性下降，细胞中肌醇流失，从而导致细胞代谢与功能的损害，进而出现糖尿病并发症等器官病变。A R 抑制剂可抑制A R 的活性，有效预防和延迟糖尿病血管病变的发生和发展。现在正在开发的A R I 主要有非达司他，依帕司他和A S-3 2 0 1。试验证明!，非达司他可抑制糖尿病大鼠肾脏和高血糖患者肾小球膜细胞硝硫氰酯和多聚核苷酸聚酶活性，减缓或逆转糖尿病肾病进展。已证实，非达司他几无明显皮疹、粒细胞减少和肝毒性等毒副作用。依帕司他可有效预防和改善糖尿病并发末梢神经障碍、振动感觉异常等症状，其渗透性和生物利用度都很高r 3 4 J。化合物A S-3 2 0 1 1 是一种新型、强效、安全的A R I，能完全而持续地抑制糖尿病人体内的多元醇通路的激活。2 糖基化终产物抑制剂(A G E s I)在正常人体内，随着年龄增长，A G E s 形成和积聚逐渐增加。但在糖尿病患者，因高糖环境加速A G E s 形成和积聚其血浆及组织蛋白中A G E s 含量均明显高于正常人。A G E s 交联结构在器官和组织上形成积累，使蛋白质的酶敏感性降低、组织致密性增加、弹性降低导致血管及其它组织硬化并产生功能障碍。A G E s 在组织器官上的形成和积聚造成血管内皮细胞损伤是导致糖尿血管病变发生的重要因素。A G E s 与R A G E 结合产生的主要效应是诱导细胞氧化应激，导致胞内氧自由基增多，氧化还原状态失衡，引起一些信号传导通路关键因子，如N F-K B、p 2 1 r a s、p 4 4 P 4 2 丝裂原激活蛋白酶(M A P K)等的激活。据文献报道，内皮细胞中，野生型N A D P H 氧化酶的巨噬细胞在A G E s 作用下组织因子表达增加，而N A D P H 氧化酶中心亚基g p 9 1 p h o x 缺陷型的细胞无此现象，表明N A D P H 氧化酶的激活在A G E-R A G E 介导的活性氧中问体的形成中起核心作用L 5 。A G E S 与R AG E 结合，通过激活N F-K B，使血管细胞黏附因子-1(V C A M-1)、细胞间黏附分子一1(I C A M-1)表达上调 6 。这些因子与其相应的配体结合后，使血流中的细胞与血管内皮细胞发生黏附，并进入内皮下间隙。有研究显示A G E s还诱导p 选择素的表达L 6 7】。故A G E s 及其交联结构可作为治疗糖尿病血管病变的潜在靶点。氨基胍(a m i n o)是发现最早的A GE s 抑制剂，也是目前最有前景的药物。可抑制A G ES 的形成，还具有抗蛋白交联、抗氧化的作用。动物实验表明，氨基胍能有效降低包括肾上腺皮质渖 经细胞及视网膜等多种组织中的A G E s 水平，对糖尿病引起的许多并发症都有一定预防作用，如可以改善糖尿病引起的肾脏病变【8。；防止d b d b 小鼠坐骨神经传导速度的减慢嘲；在心血管病变中，能明显降低链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的主动脉硬化程度，通过抑制A G E s在血管壁胶原上的积聚来改善血流动力学特征 1 0 j；此外，其对果糖引起的A G E s 积聚导致的血管硬化也有着明显的改善作用c l l l。3 血管紧张素转换酶抑制剂(A C E I)英国前瞻性糖尿病研究(U K P D S)证实，A C E I 和p 受体阻滞剂(控制血压 1 5 0 8 5m m H g，1m m H g=0 1 3 3kP a)均能减少糖尿病微血管并发症的发生，且降压效果无显著差异 12。然而，有研究认为A C E I 除降压外还能通过阻断血管内皮生长因子(V E G F)的表达、减少视网膜内葡萄糖积聚等途径发挥有益作用 1 引。卡托普利和依那普利可使肾功能得到恢复，同时可使蛋白尿减少。卡托普利含有巯基，具有自由基清除作用，与自由基有关的心血管损伤有防治作用。培哚普利(p e r i n d o p r i l)能抑制糖尿病患者的胰岛素抵抗，减少动脉粥样硬化的危险，对早期糖尿病的肾功能也具有保护作用。此外还有雷米普利、赖诺普利(1 i s i n o p r i l)、泉多普利(t r a n d o l a p r i l)1“。4 多聚聚合酶(P A R P)抑制剂P A R P 是二种大量存在于真核细胞的核酶，具有蛋自修饰和核苷酸聚合作用。P A R P 过度活化是氧化应激引起的组织损伤的重要机制【l 引。P J 3 4 是一种水溶性、口服即具有生物活性的特异性的P A R P 抑制剂，无抗氧化作用。S u g a w a r a 等一6 J发现P J 3 4 可减少白细胞在视网膜微血管的聚集，减少视网膜微血管的内皮细胞死亡，从而抑制糖尿病视网膜病变的发展 J，还可使糖尿病鼠血管反应性恢复正常，显著增强心肌功能，这种保护作用甚至在停用P A R P 抑制剂后几周持续存在u 引。X i a o 等 1 9 使用P A R P 抑制剂I N O-1 0 0 1 使糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤后梗死范围显著减少，并观察到I N O-1 0 0 1 抑制了梗死区凋亡诱导因子由线粒体向细胞核迁移。最近有实验显示，P A R P 抑制剂3-a m i n o b e n z a m i d e 和1，5-i s o q u i r ro l i n e-d i o l，抑制视网膜血管内皮细胞过度表达V E G F【刎。5 蛋白激酶C(P K C)抑制剂P K C 的j 3 异型体主要在血管内皮细胞上表达，其过度激活是糖尿病视网膜病变微血管缺血、渗漏和血管生成的基础 1“。L Y 3 3 3 5 3 1 抑制P K C 的活性，可阻断V E G F 所致的内皮细胞的增殖、新生血管的形成和血管通透性的改变；P K C 及丝裂原活化蛋白激酶(，I A P K)激酶(M E K)的抑制剂可通过阻断P K C 等通路来抑制E j r _ 1m R N A 和P I)G R B 表达水平的增加。然而P K C 抑制剂只能部分抑制P D C-F-B 诱导的V E G F 表达增加 2“。同样，P o u l a k i 等 z 2 研究发现，P K C 抑制剂不能抑制动物模型中由胰岛素诱发的视网膜缺氧诱导因子(H I F)一l a、V E G F 和相关的血视网膜屏障的破坏。6 过氧化亚硝酸盐抑制剂。促进过氧化亚硝酸盐分解的药物F P l 5 治疗造模8 周的I型糖尿病小鼠，用药l 周后葡萄糖、多元醇途径中问产物在神 万方数据四川生理科学杂志2 0 0 8；3 0(1)3 7经组织蓄积情况下仍可抑制P A R P 活化，纠正了坐骨神经及后肢趾部感觉神经传导速度的异常，并未引起对照组正常小鼠的相应改变n 6 。最近有实验证明，FeTMPyP 四(N-甲基一4-一毗啶)卟啉氯化铁可逆转糖尿病引起的内皮细胞依赖的血管舒张功能减弱及自主神经功能异常m 。7 趋化因子抑制剂(C F I)糖尿病合并微血管病变时，趋化因子表达与病变的发生、发展有关。糖尿病患者高血糖、蛋白尿、血管紧张素、糖基化蛋白等因素影响趋化因子的表达，如M C P-I 可引起单核巨噬细胞、T 细胞浸润肾组织，并释放细胞因子、生长因子等，促进细胞增殖及细胞外基质积聚，从而导致糖尿病肾病(D N)及糖尿病视网膜病(P D R)的发生、发展 2 引。随着对趋化因子研究的深人，针对趋化因子及其受体的治疗措施已成为糖尿病血管病变治疗的新靶点。8 结语随着人们对糖尿病血管病变发病机制认识的不断深入，其药物治疗方面也在不断地发展，如P A R P 抑制剂、过氧化亚硝酸盐抑制剂和A G E s I 抑制剂等。这为糖尿病血管病变的药物治疗带来了新的希望，同时国内外在治疗糖尿病及其血管病变方面逐渐向微量元素、受体类药物，基因药物、中药活性成分及介入治疗等发展。参考文献lD r e lV R。P a c b e rS t e v e n sM J e ta 1 A l d o s er e d u c t a s ei n h i b i t i o nc o u n t e r a c t sn i t r o s a t i v es t r e s sa n dp o l y(A I)P r i b o s e)p o l y m e r a s ea c-t i v a t i o ni nd i a b e t i e r a tk i d n e ya n dh i g h-g l u c o s e-e x p o s e dh u m a nm e-s a n g i a lc e l l s 口 F r e eR a d i oB i o lM e d，2 0 0 6。4 0(8)：1 4 5 4 1 4 6 5 2K u r o n oM，F u j i iA，M u r a t a 札e ta 1 S l e r e o s p e c m er e c o g n i t i o no fa s p i r o s u c e i n i m i d et y p ea l d o s er e d u c t a s ei n h i b i t o r(A S-3 2 0 1)b yp l a s m ap r o t e i n s,as i g n i f i c a n tr o l eo fs p e c i f i cb i n d i n gb ys e n l ma l b u r a i ni nt h ei m p r o v e dp o t e n c ya n ds t a b i l i t y J B i o c h e mP h a r m a c 0 1 2 0 0 6，7 1(3)：3 3 8 3 5 3 3M i 翘w aS，K u w a b a r aS，K a n a iK e ta 1 A l d o s er e d u c t a s ei n h i b i t i o na l t e r sn o d s lN a+c u r r e n t sa n dn e r v ec o n d u c t i o ni nh u m a nd i a b e t i e sD N e u r o l o g y，2 0 0 6。6 6(1 0)：1 5 4 5-1 5 4 9 4S t u r l nK，L e v s t i kL，D e r n o p o u l o s I V e ta 1 P e r m e a b i l i t yc h a r a e t e r i s-t i e so fn o v e la l d o s er e d u c t a s ei n h i b i t o r su s i n gr a tj u n u mi nv i t r o 口 E u rJP h a r m S c i，2 0 0 6。2 8(1-2)：1 2 8 1 3 3 5W a u t i e rMP。C h a p p a yO C o r d aSe ta 1 A c t i v a t i o no fN A D P Ho x i d a s eb yA G El i n k so x i d a n ts t r e s st oa l t e r e dg e n ee x p r e s s i o nv i aR A G E 刀A mJP h y s i o lE n d o c f i n o lM e t a h，2 0 0 1，2 8 0(5)：E 6 8 5-E 9 4 6K u n tT，F o r s tT，H a r z e rQ。e ta 1 n ei n f l u e n c eo fa d v a n c e dg l y-e s t i o n e n dp r o d u c t s(A G E)o nt h ee x p r e s s i o no fl r o m a ne n d o t h e l i a la d h e s i o nm o l e c u l e s J E x pC l i nE n d o c r i n o lD i a b e t e s，1 9 9 8，1 0 6(3)：1 8 3 1 8 8 7H i g a iK，S h i m a m u r aA，M a t s u m o t oK A m a d o r i-m o d i f i e dg l y c a t e da l b u r a i np r e d o m i n a n t l yi n d a c e sE-s e l e c t i ne x p r e s s i o no f fh u m a nu m-b i l i c a lv e i ne n d o t h e l i a lc e l l st h r o u g hN A D P Ho x i d a s ea c t i v a t i o nD c l i n C h i mA c t a，2 0 0 6，3 6 7(1-2)：1 3 7 1 4 3 8A z a l0，Y o n e mA，G u l e rS，e ta 1 E f e e t so fa m i n o g u a n i d i n ea n dt o l r e s t a to nt h ed e v e l o p m e n to fo c u l a ra n dr e n a ls t r u c t u r a lc h a n g e s i ne x p e r i m e n t a ld i a b e t i cr a t s J D i a b e t e sO b e sM e t a b，2 0 0 2，4(1)：7 5 7 9 9C h a n gZ。1 uY。1 iL e ta LS t u d yo na me l i o r a t i o no fa m i n o g u a n i-d i n eo nd i a b e t i cn e u r o p a t h ya n di t sm e c h a n i s m J C h i n P h a r m a c o lB u l l，2 0 0 5，2 1(I)：1 0 3 1 0 5 l OK u o-C h uC。K w a n-I i hH，C h u e n-D e nT。e ta 1 A m i n o g u a n i d i n ep r e v e n t sa r t e r i a ls t i f e n i n ga n dc a r d i a ch y p e t r o p h yi ns t r e p t o z o t o c i n-i n d u c e dd i a b e t e si nr a t s J B rJP h a r m a c o l，2 0 0 6。1 4 7(8)t 9 4 4 9 5 0 1 11 i nYT。、T s e n gYZ，C h a n gK C A m i n o g t m n i d i n ep r e v e n t sf r u e-t o s e-i n d u c e da r t e r i a ls t i f f e n i n gi nW i s t a rr a t s：a o r t i ci m p e d a n c ea-n a l y s i s J E x pB i o lM e d，2 0 0 4，2 2 9(1 0)：3 8 4 5 1 2U KP r o s p e c t i v eD i a b e t e sS t u d y(U K P D S)G r o u p R i s k so fp r o-g r e s s i o no fr e t i n o p a t h ya n dv i s i o nl o s sr e l a t e dt ot i g h tb l o o dp r e s s u r ec o n t r o li nt y p e2d i a b e t e sm e l l i t u s。U K P D S6 9 A r c hO p h t h a bm o l，2 0 0 4 1 2 2：1 6 3 1 1 6 4 0 1 3周薇薇，王卫庆糖尿病视网膜病变的药物治疗进展 J 国际内分泌志杂志，2 0 0 6，2 6：s 3 1 4黄展华血管紧张肤转换酶抑制药和糖尿病 J 中国新药与临床杂志2 0 0 3，2 2(6)：3 6 4-3 6 7 1 5时乐，黎蕾糖尿病J 衄管并发症线粒体氧化损伤机翩及药物治疗进展 J 中华老年医学杂志，2 0 0 6，2 5(3)：2 2 9-2 3 0 1 6S u g a w a r aR，H i k i c h iT，K i t a y aN，e ta 1 P e r o x y n i t r i t ed e c o m p o s i-t i o nc a t a l y s t，F P l 5，a n dp o l y(A D P-r i b o s e)p o l y m e r a s ei n h i b i t o r，4P J 3 4，i n h i b i tl e u k o c y t ee n t r a p m e n ti nt h er e t i n a l m i c r o c i r c u l a t i o no fd i a b e t i cr a t s J,C u r rE y eR e s，2 0 0 4，2 9：1 l 一1 6 1 7Z h e n gI，S z a b oC，K e r n 倦P 0 1 y(A D P r i b o s e)p o l y m e r a s ei si n-v o l v e di nt h ed e v e l o p m e n to fd i a b e t i cr e t i n o p a t h yv i ar e g u l a t i o no f：n u c l e a rf a c t o r-k a p p aB J D i a b e t e s，2 0 0 4，5 3：2 9 6 0 一2 9 6 7 1 8P a e h e rP，I。i a u d e t I。，S o r i a n oF G，e ta 1 T h er o l e o fp o l y(A D P-r i h o s e)p o l y m e r a s ea c t i v a t i o ni nt h ed e v e l o p m e n to fm y o c a r d i a l l a n de n d o t h e l i a ld y s f u n c t i o ni nd i a b e t e s J D i a b e t e s，2 0 0 2。5 1：5 1 4 一5 2 1 1 9X i a oC Y。C h e nM，g s e n g e l l e rZ，e ts 1 P o l y(A D 弘r i h o s e)p o l y m e r-a s ec o n t r i b u t e st ot h ed e-v e l o p m e n to fm y o c a r d i a li n f a r c t i o ni nd i a b e t i cr a t sa n dr e g u l a t e st h en u c l e a rt r a n s l o c a t i o no fa p o p t o s i s-i n d u d o gh c t o r U 3 JP h a r m a c o lE x p F h e r，2 0 0 4，1 0 l4 9 8-5 0 4 2 0O b r o s o v aI G。M i n c h e n k oA G，F r a n kR N，e ta 1 P o l y(A D P-r i b o s e)p o l y m e r a s ei n h i h i t o r sc o u n t e r a c td i a b e t e sa n dh y