原发性胆汁性肝硬化.pdf

291AASLD 临床指南原发性胆汁性肝硬化Keith D.Lindor,1M.Eric Gershwin,2 Raoul Poupon,3Marshall Kaplan,4Nora V.Bergasa,5and E.JennyHeathcote6该指南获得了 AASLD 的许可，并代表该研究会的立场。导言这些建议为原发性胆汁性肝硬化（PBC）的治疗提供了一种数据支持性研究方法。它们的依据包括：（1）对全世界新近发表的相关文献进行正式审阅和分析（Medline 检索）；（2）美国医师协会卫生实践评估手册（Assessing Health Practices and DesigningPractice Guidelines）1；（3）指导方针，包括美国肝病研究会(AASLD)关于建立和使用防治指南及美国胃肠病学会对指南的政策说明2；以及（4）该指南的作者在该专业领域内的经验。由于主要是用于内科医生，因此这些建议提出的是诊断、治疗以及预防方面的一些首选方法。这些方法尽可能做到灵活，这点和治疗标准不同，后者是一些刚性的政策，所有病例都要遵循。具体的建议是基于所发表的缩写：AASLD,美国肝病研究协会；Alhl,自身免疫性肝炎；ALT，丙氨酸氨基转移酶；AST，天冬氨酸氨基转移酶；LALH-G,国际自身免疫性肝炎组评分表；Ig，免疫球蛋白；PBC，原发性胆汁性肝硬化；PDC-E2，丙酮酸脱氢酶复合物；UDCA，熊去氧胆酸。美国肝病研究协会版权所有 Copyright 2009From the1Division of Gastroenterology and Hepatology,Mayo Clinic,Rochester,MN;2Division of Rheumatology,Allergy and Clinical Immunology,University of California,Davis,Davis,CA;3Gastroenterology and Hepatology,HospitalSt.Antoine,Paris,France;4Division of Gastroenterology,TuftsMedicalCenter,Boston,MA;5DepartmentofMedicine,Metropolitan Hospital Center,New York,NY;and6TorontoWestern Hospital,University of Toronto,Toronto,Ontario,Canada.Received December 19,2008;accepted February 5,2009.Address reprint requests to:Keith D.Lindor,M.D.,Division of Gastroenterology and Hepatology,Mayo Clinic andFoundation,200 First Street SW,Rochester,MN 55905.E-mail:lindor.keithmayo.edu;fax:.Copyright.2009 by the American Association for the Studyof Liver Diseases.在 线 发 表 于WileyInterScience()DOI10.1002lhep.22906可能的利益冲突：未见报告所有美国肝病研究会（AASLD）临床指南均每年更新一次。如果您查看的实践指南出版已超过 12 个月，请访问www.aasld.Org 获取最新材料。相关资料。为了更全面的了解这些证据支持性建议的特征，AASLD 的临床指南委员会要求每一条推荐（表 1，摘自美国心脏病协会和美国心脏协会实践指南3）都要指定并报告类别（反映效益/风险）和级别（评估强度或可信度）。原发性胆汁性肝硬化的病因学PBC 通常被认为是一种典型的自身免疫性疾病，因为其有标志性的血清学标记：抗线粒体抗体（AMA）及特异的胆管病理学。4，5PBC 的病因学被认为是遗传因素和环境因素共同作用的结果。6虽然其遗传因素比较清楚，但主要组织相容性复合物（MHC）的相关性变化不一。7已完成的几项大型流行病学研究显示，其与泌尿道感染、生殖激素的替代治疗、指甲油、既往吸烟史和有毒废物弃置地及 PBC 动物模型中的外源性化学物质有关。8-10PBC 一个重要且独特的特征是，其对肝内小胆管的累及有着高度的特异性。用线粒体自身抗原单克隆抗体染色小胆管显示胆管上皮细胞顶端面有强染色。11，12PBC 的特征性血清学标记 AMA，是一个高度疾病特异性的自身抗体，见于 90-95%的患者，而正常对照少于 1%。13疾病特异性的抗线粒体应答的靶位是一个家族酶，2-氧酸脱氢酶复合体的所有成员，而且包括丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2）、支链 2-氧酸脱氢酶复合体和 2-酮戊二酸脱氢酶复合体。这些酶催化酮酸底物氧化脱羧，定位于线粒体内膜。14，15在一项研究中，仅不到 5%的 PBC患者 AMA阴性。16免疫荧光检测法及目前更为常用的酶联免疫吸附检测方法被用于 AMA 的检测。PBC 患者肝脏和局部淋巴结中自体反应性PDC-E2 特异性 CD4 T 细胞较血液中增加 100 倍到150 倍，肝脏中浸润的自体反应性 PDC-E2 特异性CD8 T 细胞较血液中增加 10 倍到 15 倍。这些数据强烈提示抗线粒体反应或者直接与病理学变化相关，或者与病因学侵害密切相关。17，18Create PDF with GO2PDF for free,if you wish to remove this line,click here to buy Virtual PDF Printer292LINDOR ETAL.HEPATOLOGY,2009 年 7 月表 1.推荐分级系统等级描述Class I对于该疾病状况，有证据和/或共识认为某给定的诊断性评估，处理过程或者治疗是有益的、有用的以及有效的。Class II对于该疾病状况，就其诊断性评估，处理过程或者治疗的有用性/有效性存在冲突性证据和/或意见分歧。Class IIa权衡证据/意见，偏向于有用性/有效性。Class IIb根据证据/意见不能很好地断定有用性/有效性Class III对于该疾病状况，有证据和/或共识认为某给定的诊断性评估，处理过程或者治疗无用/无效，而且对于某些病例可能有害。证据级别描述Level A源于多项随机化临床试验或荟萃分析的数据Level B源于一项随机性试验或者非随机性研究的数据Level C仅仅是专家共识、病例研究或者治疗标准血清碱性磷酸酶活性升高排除其它肝病病因（包括酒精和药物）肝脏断层成像排除胆道阻塞考虑实施肝活检，特别是在 AST5x 正常值或者AMA?图 1.对于 PBC 疑似患者的建议诊断思路 AMA，抗线粒体抗体；ANA，抗核抗体；ASMA，抗平滑肌抗体自然病史PBC 是一种慢性胆汁郁积性疾病，病程呈进行性，可延续数十年。不同患者之间进展的速度变化巨大。过去的十余年间，PBC 诊断和管理方面发生了很多变化。更多的患者于早期即被确诊，这些患者有许多对内科治疗反应良好。欧洲和北美因 PBC而行肝脏移植的人数正在下降。19-20熊去氧胆酸出现前的临床疾病模式和自然病史肝功正常的无症状患者血浆中即可检测到AMA。根据一项小型研究的结果，据信许多患者可能最终会出现异常的肝功检验值和症状。在这项研究中，从第一次检测到 AMA 阳性到出现持续的肝功异常间平均随访时间为 6 年（1-19 年）。不过，在随访期间，没有患者出现肝硬化。21据估计一般人群中 AMA 阳性率为 0.5%，这意味着不到 10%的AMA 阳性患者将发展成为 PBC。22来自英国、北美和瑞典的几项研究，就随后会出现 PBC 相关症状的无症状患者（其定义多变）的比例进行了调查。23-28这些研究均提供了进行性进展患者的比例，在平均 4.5-17.8 年的随访期间，36%到 89%的患者出现症状。最近的两个研究中，27，28发现从诊断到出现症状的平均时间为2年和4.2年。在熊去氧胆酸（UDCA）治疗方法出现以前，早期患者不论有无症状，与健康人群相比生存时间缩短。27，28当代的三项研究中，无症状患者 10 年生存率为 50%-70%；而有症状患者从症状出现开始平均生存间期为 5-8 年。27，28美国过去一项 279 例患者的研究中，24有症状患者平均生存时间为 7.5 年，明显短于无症状患者16 年的平均生存时间。来自英格兰东北部的研究没有发现这种生存上的明显差异，也许这可以用无症状患者有较多死于肝脏不相关疾病来解释，而他们平均要多活 10 年。29瘙痒抗组胺药消胆胺利福平纳洛酮/纳曲酮舍曲林骨病钙VitD阿屈膦酸盐干燥症人工泪液西维美林眼用环孢素图 2.PBC 治疗Create PDF with GO2PDF for free,if you wish to remove this line,click here to buy Virtual PDF PrinterHEPATOLOGY,Vol.50,No.1,2009LINDOR ETAL.293293已发现组织学分期可以预测生存情况。30，31在没有有效的治疗药物时，对三大组患者的组织学进展速度进行了评估。发展到广泛纤维化的平均时间为 2 年。4 年后，维持在疾病早期的概率为 29%（可信区间：15%-52%），开始时只有界面性肝炎而没有纤维化的患者 50%被诊断为肝硬化。只有少数（20%）处于肝硬化早期的患者显示组织学上稳定。总体来说，组织学分期每 1.5 年进展一个级别。英格兰东北部的 770 例基于社区的大型研究中27，随访 5 年期间出现肝衰竭（腹水、出血、肝性脑病或高胆红素血症6mg/dL）估计为 15%，而欧洲咪唑硫嘌呤试验中登记的 236 例患者为25%。30在对 256 例患者（28%为肝硬化）平均观察 5.6年进行的前瞻性研究中，对食管静脉曲张出现的速度及其对生存的影响进行了评估。34共有 31%的患者出现了食管静脉曲张。出现静脉曲张后，3 年生存率为 59%，而出现第一次出血后则为 46%。UDCA 应用后的自然史(1990 年左右)UDCA 是目前唯一批准用于 PBC 患者治疗的药物。几项随机化试验、联合分析和长期观察研究显示，该药在不进行肝脏移植的情况下，不仅可以改善生化指标而且可以延迟组织学进展、改善生存率。32，35-46因此大多数患者目前使用 UDCA 治疗。在一项早期的研究中，组织学进展到肝硬化的速度在 UDCA 组明显低于对照组（13 对 49%）。35在一项有 192 例患者参加的试验中，平均随访 3.4年后，UDCA 治疗明显延迟了组织学分期的进展。39在法国进行的 UDCA 试验中，从 I-II 期进展到III-的风险，在 UDCA 组为 7%2%，而安慰剂组为 34%9%。32发展成肝硬化的预测因子包括血胆红素1mg/dL、肝活检有中至重度的淋巴细胞碎片坏死。47在180例接受UDCA和安慰剂的患者进行的前瞻性研究中，对患者观察了 4 年，发表了 UDCA 治疗方案对食管静脉曲张出现的影响。48139 例患者没有静脉曲张，41 例患者开始时有静脉曲张。4 年后出现静脉曲张的风险对 UDCA 治疗患者为 16%，而接受安慰剂的患者为 58%。不过，UDCA 不会减少较低的出血率。生存期为克服临床试验在评估治疗长期有效性方面的不足，采用 Markov 模型研究了 UDCA 对 PBC 自然史的影响。46研究包含有 262 例患者，服用UDCA13-15mg/kg/d 平均 8 年（1-22 年），患者生存情况明显好于根据该模型的预测。没有进行肝脏移植的患者总体生存率分别为 10 年 84%，20 年 66%。生存率好于根据更新的 Mayo 模型预测的自然生存率（相对风险：0.5，P0.01）。预测早期患者 10年后有 6%进展到需要肝脏移植或死亡，20 年有22%。这些患者的生存率与对照人群相似。与此相比，在疾病晚期治疗的患者其死亡或需肝脏移植的可能性明显增加(相对风险；2.2，P0.05)。虽然胆红素水平是最佳的生存预测因子，也是PBC 预后全部数学模型中最重要的内容，但 PBC的几项临床、生化及组织学特征也有预测意义。49，50这些模型中的一部分在预测UDCA治疗患者生存情况时同样有用(http:/www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel1.html)。原发性胆汁性肝硬化的诊断慢性胆汁淤积在排除其它原因的肝脏疾病后需要怀疑 PBC。肝功示胆汁淤积要考虑 PBC，大部分以 AMA 检测确诊。必要时肝活检可用于进一步证实诊断。肝脏生化检测大部分 PBC 患者肝功异常，包括碱性磷酸酶升高、转氨酶活性(丙氨酸转氨酶ALT或天冬氨酸转氨酶AST)轻微升高及免疫球蛋白升高(主要是免疫球蛋白 MIgM)。有些 PBC 患者可能存在高 ALT或 AST 活性以及高球蛋白血症(IgG 升高)。生化试验改变在一定程度上与疾病分期及组织学损害严Create PDF with GO2PDF for free,if you wish to remove this line,click here to buy Virtual PDF Printer294LINDOR ETAL.HEPATOLOGY,2009 年 7 月重度有关。30，51，52没有肝硬化的患者，碱性磷酸酶升高程度主要与肝内胆管缺失和炎症严重度有关；转氨酶活性及 IgG 升高，主要反映汇管区及小叶坏死和炎症的程度；高胆红素血症反映肝内胆管缺失和胆管碎片样坏死程度。血胆红素、球蛋白及透明质酸的升高及血白蛋白和血小板记数的下降是肝硬化及门脉高压出现的早期指标。51，52至于其它胆汁淤积性疾病，血胆固醇水平常常升高。53个别患者血胆汁酸水平会升高但并非常见。自身抗体约 95%的 PBC患者可发现 AMA。5约一半 PBC患者会发现 ANA 和抗平滑肌抗体。5采用免疫荧光技术约5%-10%患者AMA抗体阴性或仅低度(1/80)阳性。抗体的出现或消失较抗体水平的高低更为重要。有些患者的抗酸抗体尤其是抗 GP210 和/或抗SP100 阳性，可能与预后有关54；其它一些 AMA阴性的患者中，应用酶联免疫吸附测定或蛋白印迹技术可发现存在针对主要 M2 成分（PDC-E2、2-酮戊二酸脱氢酶复合体）的抗体。组织学PBC 以慢性、非化脓性胆管炎为特征，主要累及小叶间及间隔胆管。如果局部损害显示胆管周围明显的炎症改变和坏死，则常用“花绽样胆管病变”一词描述。炎性浸润主要包括淋巴细胞和单核细胞，与坏死的胆管细胞基膜紧密相关。浸润细胞包括浆细胞、巨噬细胞、多形核细胞（尤其是嗜酸性细胞），有时出现类上皮肉芽肿，后者更多见于疾病早期。5很少（如果有的话）出现动脉损害。相对来说，门小静脉常被炎症反应所压迫、闭塞。随着纤维化有时甚至是肝硬化的进展，终末肝小静脉常在其中央部位被保留。胆管缺乏或胆管发育不良通常被定义为包含胆管的肝门束低于 50%。肝活检标本的大小很重要。观察到胆管炎和胆管损害的概率随肝门束的数量而增加，因为损害为典型的斑片状分布。至少应该有 10-15 个门脉束并且要进行多个切面观察以便(有充足的理由)证实或排除胆管炎及胆管缺乏。观察内容包括门脉周围/隔周铜沉积、门脉周围/隔周羽毛状变性伴或不伴Mallory-Denk 小体及淤胆型花结。在出现失代偿期肝病以前不会出现真正的胆汁淤积。经典的组织学损伤分为四期。I 期以汇管区炎症为特征伴或不伴花绽样胆管病变，炎症局限于汇管区。在此阶段，炎症仍局限为门脉三征。疾病进展特征是以汇管区周围损害逐渐增多，并扩展到肝实质，称为界面性肝炎（II 期）。汇管区周围损害局部不规则，损害以细胞坏死或凋亡、肝细胞被炎症细胞分隔及巨噬细胞为特征。主要有两种界面性肝炎。第一种为淋巴细胞性碎屑样坏死，肝细胞坏死或凋亡与淋巴组织细胞有关，这与自身免疫性肝炎（AIH）中所见的损害相似。第二种为胆管性碎屑样坏死，有显著的胆管反应，有时有胆管增生，伴有水肿，中性粒细胞浸润、胆管周围纤维化及肝细胞坏死，后者与胆汁郁积有关。法国的研究显示界面性肝炎的严重度高度预示着广泛纤维化的形成。47，55III 期以肝结构扭曲变形为特征，伴有较多的纤维性隔膜形成。再生结节广泛存在的肝硬化为期。结节再生性增生为众所周知的 PBC 的并发症，应与肝硬化进行鉴别。由于阳性 AMA 检测的有高度疾病特异性，在ALP 正常 1.5 倍及 AST正常 5 倍的情况，肝活检诊断 PBC 的作用是有疑问的。56肝活检在 AMA 阴性患者可以推荐并用于排除其它伴发症如 AIH 和非酒精性脂肪性肝炎。46，47，55影像学的作用肝脏和胆管的无创影像学检查在有胆汁郁积生化证据的所有患者都是必需的。如果诊断不确定，那么可能需要优先进行 MRI 胆管造影检查或内镜检查，以排除原发性硬化性胆管炎或其它胆管疾病。瞬间弹性成像检查（Fibroscan;Echosens,法国，巴黎)是一种新的评估肝纤维化程度的无创工具，已在 PBC 患者进行了研究，57但该方法尚未获得美国FDA 批准。Create PDF with GO2PDF for free,if you wish to remove this line,click here to buy Virtual PDF PrinterHEPATOLOGY,Vol.50,No.1,2009LINDOR ETAL.295诊断方法PBC 的诊断一般基于下列标准：（1）胆汁郁积的生化学证据 ALP 升高；（2）AMA 阳性；及（3）如果进行活检，有非化脓性胆管炎及小或中等胆管破坏的组织病理学证据。鉴别诊断包括药物引起的胆汁郁积反应、胆道阻塞、结节病、AIH 及原发性硬化性胆管炎。建议：诊断：1.如果符合下列三个标准中的两项则 PBC的诊断即可成立：胆汁郁积的生物化学证据:主要基于碱性磷酸酶升高。存在 AMA.非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据（I 类，B 级）。PBC 的临床表现症状疲乏，疲乏是 PBC 最常见的症状，见于 78%以上的患者。56-62疲乏没有特异性，除了 PBC 以外可见于许多情况。疲乏与 PBC 的严重度、组织学分期或病程无关。严重的疲乏可影响 PBC 患者的生活质量61，62，可能与总体生存率降低有关。63其病因学尚不清楚。最近的研究发现，自主性神经病学可能与 PBC 患者的疲乏有关。64疲乏不会随着抑郁的治疗而改善，常常持续存在，65并且常与白天明显的困倦有关，可能是甲状腺功能减退未治疗的一个表现，后者见于约 20的 PBC 患者。65-66瘙痒，瘙痒是较疲乏更为特异的 PBC 症状，以前见于 20-70的 PBC 患者。目前其较少见，因为PBC 患者通常在没有症状时即得以诊断。59，67，68瘙痒可为局部或全身，通常于晚间卧床后较重，因接触羊毛、其它纤维制品、热或怀孕而加重。PBC出现瘙痒后，其严重程度可随时间而减轻。67不过，如果不治疗不可能会完全消失，除非患者出现肝硬化和肝功能衰竭。引起 PBC 瘙痒的原因不明。69，70胆汁淤积引起的瘙痒包括继发于 PBC 者，推测至少部分由于阿片神经传递增加引发，而其它的研究支持胆汁的某些成分起作用。71其它症状。干燥综合征(眼干和/或口干)常见。皮肤钙化、雷诺现象及吞咽困难不常见。体格检查体格检查通常正常。偶尔会有黄斑瘤和黄色瘤。蜘蛛痣和脾大见于有门脉高压时。黄疸是进展期肝病患者较晚期的表现。门脉高压与其它肝病相似，门脉高压最常见于 PBC 晚期，此时患者已明确诊断为肝硬化。不过，与其它肝病相比，门脉高压也可以见于早期即肝硬化之前PBC。这些患者可以有食管静脉曲张、胃静脉曲张或门脉高压性胃病出血，即便其肝脏合成功能正常或接近正常。结节再生性增生与门小静脉的消失有关，在某些患者可导致门脉高压。72，73没有进行肝脏移植的患者静脉曲张出血后可以存活多年。72，74腹水和肝性脑病可见于组织学晚期 PBC 或肝硬化。骨病骨质疏松是 PBC 最常见的骨骼疾病75，见于超过 1/3 的患者。76，77与年龄和性别相匹配的健康人群相比，PBC 骨质疏松的相对危险度为 4.4。76通常没有症状，实验室检查均正常，通过骨密度检测可以发现。数十年前可以见到衰弱骨病，常伴发多发性骨折，现在则不常见。78-80PBC 骨质疏松的原因不明确。PBC患者看起来有“低转换”的骨质疏松，其内部骨质形成受抑制，重吸收低或正常。78，81-82除了有黄疸及临床呈进展性疾病之外，PBC 患者维生素 D 代谢正常。83-85Create PDF with GO2PDF for free,if you wish to remove this line,click here to buy Virtual PDF Printer296LINDOR ETAL.HEPATOLOGY,2009 年 7 月高脂血症PBC 患者血脂可以明显升高。86，87PBC 高脂血症的机制与其它疾病不同。高密度脂蛋白胆固醇通常升高，少见的脂蛋白颗粒如脂蛋白 X 可以积聚。88两项 PBC 患者研究中平均胆固醇水平为 370 和265mg/dL，个体变化为 120-1775mg/dL。88，89与低密度脂蛋白胆固醇相比，高密度脂蛋白胆固醇不成比例地升高，PBC 患者并不因动脉粥样硬化而增加死亡风险。87，89，90维生素缺乏虽然 PBC 患者胆酸分泌可能会减少，导致脂类吸收不良，但临床上重要的脂溶性维生素 A、D、E和 K 的缺乏不常见。83，91-93多数患者包括骨质疏松患者的维生素 D 代谢正常，25-羟维生素 D 和 1-25二羟维生素 D 血浆水平往往正常。94而等待肝脏移植的严重黄疸患者例外，也可存在骨质软化症。维生素 A、D、E 和 K 水平可能被降低，分别导致夜盲、骨质减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低。95，96特别病例：AMA 阴性 PBCAMA 阴性 PBC 的患者是指那些 AMA 阴性，但临床表现、肝脏组织学及自然史基本与典型AMA 阳性 PBC 一致的患者。这些患者差不多全部有抗核抗体和/或抗平滑肌抗体。97-102AMA 阳性与阴性人群之间在组织病理学、免疫学及 HLA 状态方面存在轻微的差别。线粒体抗原表达于个别AMA阴性及阳性PBC患者胆管上皮细胞的顶侧膜，提示其发病机制相似。103AMA 阴性 PBC 的诊断需要肝活检，证实有PBC 典型的胆管损害特点。如果存在肉芽肿则确认诊断。最近日本的一项大型回顾性研究显示，AMA阴性的 PBC 病例较少出现瘙痒，但存在较多的非肝脏性自身免疫性疾病（例如风湿性关节炎和硬皮病）。104相较于 AMA 阳性的 PBC 患者，AMA 阴性者 IgM 水平较低。99最近的一项荟萃分析了已发表的 AMA 阴性PBC 患者的治疗报告105，一共仅有 52 位患者。在对 AMA-阳性和 AMA 阴性的 PBC 患者进行对比，可以发现这些作者针对 UCDA 的生化反应上的结论并没有差别。AIH 与 PBC 的重叠对于 PBC 和 AIH 间的重叠综合征没有一个正式的定义。PBC 的重叠特点通常是指诊断为 AMA-阳性 PBC 的患者同时存在 AIH，而不是 AIH 患者同时存在 AMA。到目前为止的研究报告并不足以说明，与 AIH 重叠的 PBC 诊断与非并发症性 PBC之间有什么区别。有限的观察性数据说明，PBC/AIH 重叠对于使用 UDCA 治疗的反应与单纯PBC 患者中见到的并无区别。PBC/AIH 重叠综合征也指那些 PBC 后出现 AIH 的患者，这是在最近一份病例系列中描述的106；较少见的情况是 AIH后出现 PBC。PBC/AIH 重叠综合征的诊断有两种评分系统用于评估 PBC 患者同时存在重叠性 AIH。两种评分系统均较随意，它们依据的是专家意见，而且没有提供长期随访结果。第一项是国际自身免疫肝炎组（IAIH-G）评分表，该评分表的初稿在两个独立的诊断患有 AIH 的患者群体进行了验证。随后对该评分表进行了修改，107最近几项研究便采用这种评分表来鉴别可能存在的PBC/AIH重叠。但是这种IAIH-G评分表是针对AIH所设计，而且缺少与 PBC 诊断无关性因素的时候，会针对 AIH 给出正分数，例如病毒性肝炎以及酗酒。而且，IAIH-G 还会针对 AMA 以及/或者胆管疾病的生化/组织学特征给出负分数。第二个评分表是通过检查下列 3 项特征中的 2 项是否存在来支持PBC/AIH：（1）ALT 活性5 倍的正常值上限；（2）IgG 2 倍的正常值上限和/或抗平滑肌细胞抗体阳性；以及（3）肝活检显示中度或者重度的肝门或者间隔周围的炎症。108曾有一些 PBC 个案在给出了 PBC 诊断之后，又通过这两种方法中某一种而评估为存在“AIH 特征”。109-111然而，还不清楚是否在收集肝脏组织学Create PDF with GO2PDF for free,if you wish to remove this line,click here to buy Virtual PDF PrinterHEPATOLOGY,Vol.50,No.1,2009LINDOR ETAL.297数据的同时也收集了生物化学、血清学以及免疫学的数据。而且，诸如药物反应或者并存疾病这些外部因素也会影响到任何以及或许全部的测量指标。“重叠”综合征的临床过程一些小型研究报告了同时存在 PBC/AIH 重叠的患者结果。平均随访 5-6 年的 26 位 PBC/AIH 重叠患者与 135 位经典 PBC 患者进行了对比。112这项研究显示，存在 PBC 以及“很可能”或者“明确性”IAIH-G 评分结果的患者中，对于门静脉高压、死亡或者需要肝脏移植方面存在着较差的结果。然而，两组中各估计有 50%的患者曾接受过 UDCA 治疗，而且两组中有一些患者还曾接受过各种其它治疗。曾对这些患者使用过 UCDA 伴或不伴免疫抑制剂的治疗，但是在他们中间并没有一个明确的最佳治疗方案共识。110-113对于这些被认为存在PBC/AIH重叠的患者，没有随机，对照性数据提示一种最佳治疗方法。顺序性 PBC/AIH有报告称114，115AMA 阳性的 PBC 患者其生化指标显示，对 UCDA 治疗有反应，而后来出现了AIH 的临床特征。这些患者可能不再存在 AMA 血清学阳性指标，其肝脏组织学显示为较典型的 AIH特征，并对免疫抑制治疗有反应。PBC 患者可能存在花绽样胆管病变，而且几乎所有患者都存在胆管损伤的证据，通常伴有胆汁淤积的特征。对长期随访的 289 例 PBC 进行回顾，发现 4.3%同时存在PBC 和 AIH，2.4%在 PBC 基础上发生了急性 AIH。116这些作者提到了 5 例 AIH 后来发生了 PBC 的患者。最近，从 1400 多例 PBC 患者中找到 8 例多年稳定性 PBC 患者后来出现了 AIH。116AMA 阳性的 AIH对于另外存在典型 AIH 特征的患者，很少有关于他们的血清 AMH 检测的流行病学数据。这些数据可从 AIH 患者的组织学回顾中找到，这些患者在AIH 背景上存在小胆管病理。117对于这一系列病例，在 AMA 检测阳性的 5 例病例（一共 166 位患者）中，没有一例肝脏组织学检测时出现胆管变化。对显著性 AIH 患者的病例报告称，虽然 AMA 检测为阳性，118，119（但是未经长期随访），这些患者并没有出现 PBC。120很明显，对于 PBC 和 AIH 两者的自然病史，仍需要进行更有效的长期随访。治疗对于 IAIH-G评分及其各个部分的作用需要进行对照研究，而且只有这样才能了解这些重叠特征的临床意义。原发性胆汁性肝硬化的治疗剂量为 13-15mg/kg/天的 UDCA 是唯一获得美国食品和药品监督管理局批准的治疗药物及其用药方案。该药物开始时可逐渐加量，总体上分两次给药。很多研究显示了 UDCA 对此疾病的好处。37-42个别研究一致显示该药具有改善肝脏生化指标的效益。一些有长期随访的研究还显示该药可改善生存率。38，41，42其它资料来源于汇总数据组，目的是增加样本量以便于评估这种药物治疗的效应。42一些荟萃分析对这些结果提出了疑问。121这些荟萃分析常常包括一些短期研究以及一些采用现在认为是不充分的 UCDA 剂量的研究。122USDA 已被广泛采用，并显示其能够降低该疾病对于肝脏移植的需要。123这种药物可用于任何阶段的 PBC，只要他们的肝脏生化指标异常即可。很多情况下，不需要为 PBC 的诊断进行肝活检，而活检并不能决定是否应当使用 UDCA，但是会对治疗策略的制定产生影响。111处于较早期组织学阶段的患者通常对 UDCA 的反应也较好，但是晚期患者也通过使用这种药物，获得生存率的改善并可避免对肝脏移植的需要。42UDCA 的用药剂量很重要。一项研究对比了 3种不同的 UDCA 剂量，结果显示，在生物化学反应性以及成本上，13-15mg/kg/天的剂量显然优于较低的 5-7mg/kg/天的剂量，或者较高的 23-25mg/kg/天的剂量。124那些表现为生存率改善的研究几乎都是采用的 13-15mg/kg/天的剂量。尚未在 PBC 患者中对不同的药物剂型进行直接对比研究。在正常志愿者中进行的短期药代动力学研究显示，各种剂型在生物利用度上有着实质性差别。125考来烯胺或者其它胆酸结合螯合剂可能会干扰 UDCA 治疗。一些抗Create PDF with GO2PDF for free,if you wish to remove this line,click here to buy Virtual PDF Printer298LINDOR ETAL.HEPATOLOGY,2009 年 7 月酸剂可以和胆酸结合，因此应在不同的时间服用这些药物。对于肝脏或者肾脏疾病，无需调整剂量。可利用生化指标值进行监测，但不需要采用肝活检来监测。一般在几周内便可见到肝脏检测指标的改善，而且 90%的改善通常出现在 6-9 个月内。大约20%的患者在 2 年后生化指标恢复正常126，而且 5年后，会再有 15%或者 35%的患者恢复正常。这种治疗效应可根据血清碱性磷酸酶或者 Mayo 风险评分表的响应结果来评价，后者与年龄、白蛋白、胆红素、凝血酶原时间以及是否存在液体驻留都有关。49，127UDCA 的使用与血清低密度脂蛋白胆固醇水平的降低有关，使得血管曲张的发生风险降低，并可减缓组织学进展。然而，UCDA 治疗不会改善疲乏、瘙痒、相关性骨病或者 PBC 相关性自身免疫性疾病特征。48，55，128，129对于响应性欠佳的患者，应当考虑患者依从性问题，是否存在重叠性肝病或者合并服用了胆汁螯合剂，例如消胆胺或者降脂树脂 2 号。UDCA 的副作用极少。曾有报告称用药第一年体重增加 5 磅，而病情未再进展。130时有稀便和/或毛发稀疏的报告。曾检测过其它药物，但是没有一种作为单剂而具有效益。这些药物包括苯丁酸氮芥、青霉胺、环孢菌素、皮质类固醇、咪唑硫嘌呤、霉酚酸酯、镇静剂、甲氨蝶呤、马洛替酯以及秋水仙碱。131-141其中很多药物曾与 UDCA 联合使用，以观察是否可以进一步使肝病改善。倍增 UDCA 剂量以及添加秋水仙碱、甲氨蝶呤或者水飞蓟素并不能产生超越单用 UDCA 的效益。144-146布地缩松可能有所帮助，当仍有争议。147贝特类药品也处于评价中。148具有治疗作用的食物和草药患者常常问及一些可以使用或者需要避免的特别食物。根据临床证据，对于应当加以避免或者对疾病有益的食物，并没有特别的建议。对于肥胖的患者以及那些可能叠加了脂肪性肝炎的患者，应当保持正常（理想）体重。没有针对于同期饮酒或者用药的风险的资料。较少检测那些营养品或者替代药物。水飞蓟素曾与 UDCA 一起使用并进行检测，结果发现仅可有较少的增效。146对于其他草药制剂的临床安全性和有效性，还未见其它临床证据。建议：2.建议肝酶检测值异常的 PBC 患者，无论组织学分期如何，口服 13-15mg/kg/天的UDCA（I 类，A 级）。3.对于需要使用胆酸螯合剂的患者，应当在进食后前或者进食后 2-4 小时给予 UDCA（I 类，C 级）。症状管理疲劳的管理疲劳的可由多种因素引起；还应当考虑 PBC 以外的原因。这些原因包括贫血、甲状腺功能减退、抑郁以及睡眠障碍。尚未见到使用 UCDA 治疗对PBC 患者疲乏程度有影响的报告。5-羟色胺神经传递的变化可能是慢性肝病中导致疲乏的原因。149然而，5-羟色胺受体 3 拮抗剂奥坦西隆并不能缓解疲劳。150氟西汀，一种选择性 5-羟色胺再吸收抑制剂，也不能改善疲乏状况。151曾有报告称 PBC 患者的疲乏与睡眠改变有关，特别是过度的日间睡眠。152莫达非尼是一种用于治疗轮班引起日间瞌睡的药物。153在一项非盲法研究中，初步观察显示莫达非尼可以缓解 PBC 患者的疲乏。154根据 PBC-40 调查问卷，发现相较于基线参数，剂量为 100-200mg/天的莫达非尼与疲乏部分评分改善有关。而且，莫达非尼还与显著降低的日间瞌睡有关。155当下，对于 PBC 引起的疲乏，还没有推荐的治疗方法。瘙痒的管理UCDA 通常不会缓解瘙痒；因此，需要给予专门的抗瘙痒治疗。对于继发于胆汁淤积的瘙痒，其治疗可根据预定介入目标来分类处理。从体内清除引发瘙痒物质的治疗药物据信引起瘙痒的物质由肝脏生成，分泌到胆汁中，由于胆汁淤积而在组织中累积。消胆胺是一种不可吸收的树脂，可用于治疗高胆固醇血症；其它树脂类药物还包括降脂树脂号和考来维仑。一致认为消胆胺与很多PBC患者的瘙痒改善有关。156-157消胆胺的推荐剂量是每次 4g，最大剂量为每日 16g，Create PDF with GO2PDF for free,if you wish to remove this line,click here to buy Virtual PDF PrinterHEPATOLOGY,Vol.50,No.1,2009LINDOR ETAL.299在使用 UDCA 前/后 2-4 小时内给药。最好选择早晨用药。消胆胺通常可很好地耐受，但是某些患者曾报告胃气胀、便秘和腹泻。尚未在对照研究中评价降脂树脂号和考来维仑用于治疗胆汁淤积造成的瘙痒。158严重瘙痒并对口服药物治疗没有响应的患者，可以实施一些治疗过程从血浆中分离引起瘙痒的物质，这包括体外肝支持系统。159-161利福平利福平，是一种酶诱导剂，在几项临床研究中曾被用于治疗 PBC 患者的瘙痒。162-165在一项研究中，所给予的剂量是每日 150mg（如果胆红素低于3mg/dL）以及 150mg 每日两次的剂量（如果胆红素超过 3mg/dL）。两项已发表的荟萃分析曾报告服用利福平与胆汁淤积引起的瘙痒缓解有关。158，166一项荟萃分析包括了 4 项临床试验，一共有 57 位不同性质的患者参与了这项研究。158，167另一项荟萃分析包括了共 61 位患者，来自于 3 项双盲随机前瞻性研究以及两项随机对照交叉试验。166相比较于对照组，利福平有较高比例缓解患者的瘙痒，比数比为 15.2（可信区间：5.2-45.6，P=0.001）。利福平的副作用仍是一个严重问题，因为肝炎和肝脏衰竭、溶血、肾脏损伤以及药物代谢的变化均与服用这种药物有关，67，164，168因此，如果给予利福平，就必须定期进行血液检查随访，包括肝功能检查和血细胞计数。利福平会取消 5-羟色胺再吸收抑制剂的抗抑郁作用，因此这些药物不可同时使用。169阿片拮抗剂药理学上阿片源性张力的增加170与瘙痒有关，并可被阿片拮抗剂缓解，说明这是一种阿片肽-受体介导的现象。171有证据显示胆汁淤积中阿片源性张力增加172；因此，神经传递的改变可能导致了瘙痒，而阿片拮抗剂，如纳洛酮，可减轻瘙痒。173-178一项荟萃分析包括了