放射性肺损伤.pdf

放射性肺损伤丁 文1 综述,郭 岩2 审校(1.泰山医学院2003级研究生 山东 泰安 271000;2.山东省泰安市中心医院影像中心 山东 泰安 271000)【摘 要】放射性肺损伤是胸部肿瘤放射治疗引起的并发症,一般有两种表现形式,早期急性放射性肺炎和后期放射性纤维化。发病机理研究主要为病理学观察,归纳起来主要有分子生物学机制、肺 型上皮细胞损伤、血管内皮细胞受损和自由基等。损伤的发生与照射野、放射剂量、分割方式等有关。总照射剂量低于36GY无放射性肺炎发生,低于40GY无纤维化发生。其病理改变随着照射后时间延长逐渐加重,肺泡是主要受损部位。基本病变为肺充血、水肿、肺间质增厚纤维化。CT、X线是临床最常用检查方法,表现为毛玻璃样斑片状高密度影,与正常组织分界清。放射性肺损伤不可逆转,预防比治疗更为重要。本文综述了近几年放射性肺损伤各方面研究进展。【关键词】放射治疗;放射性肺损伤中图分类号:R734;R815 文献标识码:A 文章编号:1006-9011(2005)09-0813-04Radiation induced lung injuryDING Wen,GUO Yan.Departement of Radiology,Taishan Medical College,Shandong271000,China【Abstract】Radiation induced lung injury is a kind of complication by radiotherapy of thoracic region tumour.There are two patterns ofmanifestation in general,early stage of acute radiation pneumonia and later stage of radiation fibrosis.Pathogeny investigation is mainlywall pathology observation,which include molecular biology mechanism、lungepithelial damage、vascular endothelial cell damage、free radical and so on.The damage is related with exposure field、radiation dose、dissection modality and so on.There is no radiationpneumonia while total irradiation dose is lower than 36Gy,and no fibrosis lower than 40Gy.The pathology change aggravate gradually withpostradiation time extension,pulmonary alveolus is the main damage location.Fundamental pathological changes are pulmonary congestion、edema、lung interstitial tissue thickening andfibrosis.CT、X2ray are the most frequently used examination method,whichfindings are ob2served with ground2glass opacity,patchy high densityfibrosis,and demarcation is clear with normal tissue.Induced lung injury can not bereversed,so to prevent beforehand is more important than to treat.This article overviews all around investigation advancement in recentseveral years.【Key words】Radiotherapy;Radiation2induced lung injury 放射性疗法是现代治疗肿瘤的常用手段之一,肺癌、乳腺癌、食道癌等胸部肿瘤均需接受胸部放射治疗。肺是辐射中度敏感器官,放射治疗可使肿瘤临近的肺组织因受到的放射剂量超过其发生生物效应的域值而产生不同程度的肺损伤。一般认为放射性肺损伤有两种表现形式,即早期的急性放射性肺炎和后期的放射性纤维化。RTO(美国放射肿瘤治疗协作组)放射性损伤评价标准中将发生放疗开始后90天内者称为急性放射性损伤,发生在90天以后者称为后期放射性损伤,放射性肺炎通常发生在放射治疗后13个月。目前由于化疗的广泛应用,在化疗后进行放射治疗即将结束的时候,放疗后进行化疗的患者,可在化疗过程中,因为化疗的应用可诱发放射性肺炎的发生,临床称之为“回忆效应”(recall effect),实际上是化疗和放疗共同造成损伤的表现。1 发病机制 发病机理的研究现状对放射性肺损伤发病机理的研究作者简介:丁文(1976-),女,湖南省溆浦人,泰山医学院在读研究生,主要从事医学影像学诊断工作始于20世纪50年代,当时多为病理形态学观察。80年代集中于“关键靶细胞”的研究。归纳起来有几种学说:肺泡上皮损伤;肺血管内皮细胞损伤;肺泡巨噬细胞生长因子;免疫反应;淋巴管受累;巨细胞病毒参与1。分子生物学机制:可能致纤维化的细胞生长因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF)、表皮生长因子(EGF)、白介素1(IL1)、白介素6(IL6)、血小板源性生长因子(PDGF)、巨噬细胞生长因子(MFGF)和纤维连接素(fibronection)2。这些细胞因子可能由肺泡细胞、纤维细胞、肺泡巨噬细胞产生和分泌。肺受放射后立即有许多生长因子和抑制因子的合成和分泌并持续至放射后数周至数月,巨噬细胞在放射后至少产生12种不同的生长因子,刺激成纤维细胞的增生。有人认为放射性肺纤维化有一个前炎症因子和前纤维化因子链锁反应过程,这些因子刺激成纤维细胞增生,促进胶原基因启动,从而形成纤维化。肺 型上皮细胞与放射性肺损伤:肺 型上皮细胞是肺组织细胞中对射线最敏感的细胞之一,它在肺受放射后最早出现形态学变化,并在放射后6个月内持续存在损伤变化。肺受318医学影像学杂志2005年第15卷第9期 J Med Imaging Vol.15 No.9 2005 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/1030Gy放射后1个月内即可观察到 型上皮细胞坏死脱落,放射后23个月 型上皮细胞明显增生,增殖指数升高,而在放射后6个月 型上皮细胞数目明显减少。放射后肺表面活性物质分泌异常是射线对肺 型上皮细胞的直接作用。型肺泡上皮细胞在肺中至少有两个重要功能:合成和分泌肺泡表面活性物质,对于维持肺泡稳定性起作用;是肺泡上皮的干细胞3。多数学者认为表面活性物质早期增生是肺对放射的一种应激性保护作用。正常肺 型上皮细胞分泌前列腺素E2(PGE2),PGE2对成纤维细胞的生长起抑制作用,放射后肺 型上皮细胞的异常变化可能使PGE2水平降低,对成纤维细胞的抑制减少,从而使成纤维细胞增生1。血管内皮细胞受损:毛细血管内皮细胞是放射性肺损伤最重要的靶细胞之一。亚致死量照射后早期即可出现微血管的形态改变。血管内皮细胞的形态变化主要是血管内皮细胞空泡化1,随着放射剂量增加与时间延长,空泡扩大成囊状,把细胞膜推挤至对侧的毛细血管壁上,以致阻塞管腔,细胞破裂、脱落,在细胞脱落的内皮损伤部位有血小板附着,造成毛细血管的栓塞。可见胶原纤维在管腔内堆积,造成阻塞和纤维化。血管内皮细胞能合成前列环素2(PGI2)、血管紧张素转换酶(ACE)、血浆素源激活因子(PLA)、凝血恶烷(TXA2),照射后PLA和ACE降低,能直接削弱纤溶能力,ACE下降还可以加重血管通透性的增加,使血液中的细胞和体液成分渗出,造成肺间质水肿和炎性细胞浸润而导致放射性肺病。PLA能激活血浆素原使之转变成血浆素,血浆素能水解多种蛋白质如纤维蛋白和纤维蛋白原。PLA降低使积聚的纤维蛋白不能被溶解,刺激成纤维细胞侵入纤维蛋白凝块并分泌胶原而造成纤维化。自由基与放射性肺损伤:吞噬细胞受炎性分泌物刺激后产生的过量自由基是导致肺组织脂质过氧化损伤和刺激成纤维细胞增殖的重要原因。氧自由基能增加肺泡%毛细血管膜的通透性,放射后早期渗出液中含溶解的纤维蛋白,该物质持续刺激成纤维细胞增生并分泌胶原蛋白,导致胶原化的形成。活性氧可以通过调节脯氨酰羟化酶活性影响胶原合成而导致纤维化的形成。放射性损伤还可能受炎症介导物、补体、干扰素和淋巴细胞活素等的影响。2 影响发病因素 损伤的发生与照射野、放射剂量、计量率、分割方式、照射部位、治疗前原发病、治疗时是否使用化疗药物等有关。肺的放射耐受剂量 目前RTOG和我国放射肿瘤学会推荐的组织常规分割放疗(每日1次,每次1.82Gy,每周照射5次)中最小耐受剂量(TD5/5)为:全肺照射为17.5Gy,2/31/3的肺体积受照射为30Gy;1/3肺体积受照射,耐受量为45Gy;最大耐受剂量(TD5/5)为:全肺照射为24.5Gy,2/31/3的肺体积受照射为40Gy;1/3肺体积受照射,耐受量为65Gy。放射性肺损伤的发生率与照射野面积及总照射剂量成正比。肺照射体积是放射性肺损伤发生的决定性因素。30Gy时1/4肺体积照射很少有症状性肺损伤发生,而同样剂量的双肺照射有可能致命4。Emami总结了文献中有关肺放射损伤和照射体积、照射总量的关系,推测如全肺照射24.5Gy,2/31/3肺体积照射40Gy,1/3肺体积照射65Gy,则在放疗后5年内将有50%的患者出现放射性肺损伤。Cox等分析了超分割放射间隔时间与放射性肺损伤的关系,显示间隔时间越短损伤越重。每日剂量超过2.67Gy,放射性损伤发生率就高;而每日总剂量相同,切分2次照射,可降低放射性损伤。肺门或纵隔放射易发生放射性肺损伤,可能与纵隔淋巴管阻塞有关。第2次进行胸部放射时,放射性肺炎的发病率为首次放疗的3倍以上,且起病更早。在同样放射剂量条件下,肺底部照射的放射敏感性高于肺尖部.Muller等认为总照射剂量是最重要的因素,当照射低于36Gy时无放射性肺损伤的发生,而低于40Gy时无纤维化的发生。程文芳等分析了放射性肺损伤与照射总量、照射面积的关系,认为放疗剂量 70Gy,放射性肺损伤发生率为15.38%,5070Gy为9.32%,50Gy为1.33%,呈剂量反应效应;照射野面积180cm2放射性肺损伤发生率为4.19%,面积 180cm2发生率为11.76%。肺部原有慢性疾病或其他疾病时更易导致肺部的损伤。一般认为患者年龄越大,肺损伤的可能性就越大。放疗同时使用干扰素可加重放射性肺损伤。随着化疗在肿瘤治疗中发挥的作用越来越大,化疗药物对肺的毒性也逐渐得到认识,化疗药物主要损伤 型细胞,进而引起 型细胞的损伤。3 病理变化 放射性肺损伤的病理改变是一个动态发展过程,随着照射后时间的延长逐渐加重,肺泡是主要损伤部位,基本病变为肺充血、水肿、肺间质增厚及肺泡腔萎陷变小5。后期肺损伤以肺泡间隔的进行性纤维化为特征,逐渐出现肺泡萎缩并由结缔组织填充。把放射性肺损伤的病理改变分为渗出期、肉芽生长期、纤维增生期和胶原化期。渗出期 见于放射后1个月内,电镜下可见肺泡 型、型上皮细胞脱落到肺泡腔,肺毛细血管内皮细胞吞噬小泡增多,间隙增宽,血浆蛋白呈伪足状向肺泡腔内及肺泡壁渗出。肉芽生长期 肺泡腔变小,肺泡壁中度增厚,壁内成纤维细胞和毛细血管数目增多,并可见多种细胞,电镜下见 型肺泡上皮细胞数目增多,板层小体体积增大,型肺泡上皮细胞内线粒体肿胀、膜破裂、嵴断裂、空化,巨噬细胞内溶酶体颗粒增多,浆细胞聚集,肥大细胞增多。纤维增生期 见于放射后36个月,肺泡壁增厚,肺泡腔明显变小,纤维细胞及成纤维细胞较多,电镜下肺泡 型上皮细胞板层小体形状各异、数量多,肥大细胞数增多,可见“脱颗粒”现象,扫描电镜示肺泡腔内有纤维蛋白样物质出现。胶原化期 发生于放射后6个月以后,局部肺泡壁可完全被胶原组织代替,肺泡腔极度萎缩甚至消失,细胞数目减少。电镜下见肺泡 型上皮细胞、肥大细胞等细胞数量减少。有资料显示损伤病理变化过程也可分为3期 急性炎症期(照后1月内),肺泡腔可见渗出液和出血,支气管上皮细胞坏死脱落;增生期(照后13月),支气管和血管周围可见以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润;纤维化期(照后6月),局灶性肺泡腔消失,成纤维细胞增生和肺组织局灶418医学影像学杂志2005年第15卷第9期 J Med Imaging Vol.15 No.9 2005 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/性实变。4 临床表现 临床上将肺的放射性损伤分为急性放射性肺病和后期放射性肺纤维化。放射性肺病过去曾称为“放射性肺炎”。因为“放射性肺炎”不是由细菌、病毒或其它病原体引起的一种炎性反应。典型者多发生于放疗开始13个月,放射性肺纤维化发生于放疗后9个月或更晚。急性放射性肺病的症状和体征与一般肺炎无特殊,可能有低热、刺激性咳嗽、咳少量白色粘液样痰、胸痛、气短等非特异性呼吸道症状。严重病例有高热、胸闷、呼吸困难、不能平卧、剧烈咳嗽、咯血痰。胸部体征可有局部实变征,湿性音、胸膜摩擦音和胸水体征。晚期有杵状指和慢性肺心病体征。严重病例可并发急性心功能衰竭而致死。急性期症状持续时间相对较短,急性期过后可表现为潜伏期。后期放射性纤维化一般由急性放射性肺病发展而来,一小部分患者也可无急性放射性肺病症状而由隐性肺损伤发展为放射性肺纤维化。临床表现为进行性呼吸困难,严重患者可发展为慢性呼吸衰竭。散发型放射性肺炎6(一种由免疫介导引起的双侧淋巴细胞性肺泡炎,是由于大量T淋巴细胞受到激活,发生免疫应答反应所致。)出现于少数病人,在放射性肺炎病人中只占5%10%。临床表现为呼吸困难的程度与肺照射体积不符,症状消退后常常不继发纤维化为特征。此类病人类似于过敏性肺炎,对皮质激素敏感710。5 影像学表现CT和X线是临床上最常用的放射性肺损伤的检查方法,MRI有利于检测肿瘤的复发。X线表现 急性放射性肺炎:发生于放疗近结束时至放疗后2个月之内。见肺放射野内呈现片状均匀密度模糊阴影,多发,边界不清的小斑片状阴影病灶边缘与放射治疗野一致,和正常肺组织有明显分界,此为放射性肺炎的特征表现。放射性肺纤维化:开始肺放射野内为较纤细的网状或细索条阴影,1个月后可逐渐增多,密度增高,病变范围扩大,可融合成致密的块状影。X线表现归纳起来主要特点:纤维索条影:长短不一,粗细不等,中间伴有点状密度增高影,肺纹理紊乱,胸壁胸膜肥厚;片状阴影:肺上照射野片状阴影,近侧边缘清晰;胸膜肥厚及胸腔积液:胸膜肥厚粘连,肋膈角变钝,胸腔积液;肺不张:可表现为段,叶肺不张;纵隔移位:表现向左、右移位,有时仅表现为气管扭曲移位。CT分辨率明显高于普通X线胸片,敏感性也高,可发现同期X线不能明确轻微渗出性病变。主要有:毛玻璃样改变主要发生在48周为放射性肺损伤急性期改变。放射肺野内片状均匀絮状模糊影,病变密度淡,内可见肺纹理。与正常组织分界不清。周围胸膜无改变。如病变发生在肺尖或锁骨下区,应该与结核区别。结核病灶多样化,密度高低不均。斑片状高密度影 为放射野内斑片实变区。密度较毛玻璃征象高,边缘较清,应与肺部感染性病变区别。炎症一般按肺段分布,边缘模糊,密度较淡,内可见支气管充气征。而放射性肺炎密度较高,与正常组织分界清楚,可跨段分布。纤维索条影 为慢性期表现。主要见于放疗半年后。此期病变趋向稳定,包括含气不全征和浓密纤维化。含气不全征表现为照射野内跨肺叶段分布的条形或三角形致密影,边缘整齐,内可见支气管充气征。浓密纤维化 放射野内正常肺和照射野之间常形成锐利的边缘,出现“刀切样”改变,肺容积缩小,内可见支气管扩张伴同侧胸膜肥厚及支气管、肺门和纵隔的牵拉移位。对侧肺野出现代偿性肺气肿。与肿瘤复发的鉴别是 肿瘤复发出现在放射肺野之外,肿块内可有空洞,无支气管充气征,肿块不断增大。放射性肺炎分布和照射野一致,而无肿块影。6 防治与预防 放射性肺损伤严格意义上来讲应该是无菌性炎症,但一旦发生无菌性放射性肺炎往往不可逆转,预防比治疗更为重要。预防主要是正确使用肺组织吸收剂量,尽可能缩小照射野面积。预防感冒,减少吸烟,治疗肺部慢性疾病,放疗期间应定期检查。放疗中要严密观察,这一点是极其重要的。首先,肺对放射线的耐受性存在个体差异。所谓的耐受剂量在临床上是一个参考值,部分病例在这一参考值之内就会出现放射性肺炎的表现。第二,是对放射性肺炎的认识,RTOG急性放射性肺炎的分级标准:级 轻度的干咳或用力时呼吸困难;级 持续性咳嗽,需要麻醉性镇咳药,轻微用力时呼吸困难;级 严重咳嗽,麻醉性镇咳药无效,安静时呼吸困难,临床及影像学有急性放射性肺炎的证据,间断吸氧或激素治疗;级 呼吸功能不全,持续吸氧或辅助通气1113。从放射性肺炎的分级可以看出,放射性肺炎最早和最常见的症状是咳嗽和呼吸困难,并且症状是渐进的。注意放射性肺炎的早期症状和早期诊断,并给以及时和恰当的处理,把放射性肺炎控制在12级内,避免升级至34级。放线菌素D具有改善肺纤维化作用。非甾类消炎药阿司匹林、乙胺嗪、布洛芬、消炎喜定等可降低放射性肺损伤的死亡率。但这些药物大多仍限于动物实验。急性放射性肺损伤及时给予大剂量肾上腺皮质激素治疗能减少肺实质损伤的程度。有人治疗放射性肺纤维化最有效的方法,是雾化吸入二苯亚枫溶液并配以肺部有关区域的药电泳,此法目前已在临床试用。丹参制剂具有抗血小板聚集,改善肺内循环、增加肺血流量、抑制自由基产生,防止细胞膜的脂质过氧化、保护脂质等细胞成分,维护了细胞膜的完整性,并且对肝肾功能及血象情况无特殊不良影响1315。阿米福汀(amifostine)在分次放射治疗时,能增加肺组织对放射性损伤的耐受,对肿瘤无保护作用。随着影像诊断的不断发展,期待更早的发现放射性肺损伤,并早治疗及早期预防,以及现代化放疗设备的不断更新,来减少放射性肺损伤的发生。参考文献:1 吴开良.放射性肺损伤J.实用癌症杂志,2001,16:110-112.2 白蕴红,王德文.放射性间质性肺炎研究新发展J.中华放射518医学影像学杂志2005年第15卷第9期 J Med Imaging Vol.15 No.9 2005 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights 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患者,男,56岁。因原发性肝癌2个月前在外院行肝动脉介入治疗后留置导管,置入化疗泵,后经化疗泵灌注化疗一次(具体方案不详)。现右上腹发现搏动性肿块,伴有明显的疼痛和触痛来诊。体检:右上腹部有一搏动性肿块,呈圆形,直径约8cm,表面光滑,其搏动呈膨胀性,与心脏跳动一致,体表可听到收缩期吹风样杂音。影像学检查:B超示右上腹部动脉瘤,与腹腔动脉关系密切;腹部透视见右上腹肝区内下方有一卷曲的导管状异物影(为第一次介入治疗后留置的化疗泵系统);选择性腹腔动脉造影见腹腔动脉干外侧有一7cm8cm大小的囊样阴影,边界光滑清晰,内部密度不均匀,有导管样异物影,供血来自肝总动脉,肝总动脉受压明显(图1,2),远端肝左、右动脉分支未见显示,囊内对比剂排空迟缓,脾动脉显示正常;肠系膜上动脉造影见肝左、右动脉由肠系膜上动脉通过胰十二指肠动脉袢供血,肝左动脉有受压现象,且见少量对比剂逆行充盈肝总动脉。造影诊断:肝总动脉假性动脉瘤,结合病史考虑与第一次介入治疗损伤肝总动脉有关。后病人行手术治疗证实为肝总动脉医源性假性动脉瘤。图1 腹腔动脉造影显示肝总动脉供血的巨大假性动脉瘤,脾动脉正常 图2 肠系膜上动脉造影见肝左、右动脉由肠膜上动脉通过胰十二指肠动脉袢供血,肝左动脉受压 讨论:肝动脉瘤的发生与动脉硬化、创伤和真菌感染等有关,其中创伤所引起的动脉瘤最为多见,属假性动脉瘤,多由于胆道手术、经皮经肝介入技术和经导管肝动脉化疗栓塞等引起,可称之为医源性肝动脉瘤1,本例考虑与第一次介入治疗时操作不当损伤肝总动脉有直接关系。参考文献:1 欧阳墉.数字减影血管造影诊断学M.北京:人民卫生出版社,2000.302-303.(收稿日期:2005-05-12 修回日期:2005-07-21)618医学影像学杂志2005年第15卷第9期 J Med Imaging Vol.15 No.9 2005 1994-2011 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/