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前列地尔脂微球载体制剂治疗47例周围血管性疾病黄晓钟 安 峥3 3 张柏根 王玉琦3 3 3 蒋米尔3 3 3 3 景在平3 3 3 3 3(上海第二医科大学附属仁济医院3 3 3 3 3 3血管外科)摘要 目的:观察前列地尔脂微球载体制剂(凯时,北京泰德制药有限公司)对下肢慢性动脉缺血症的疗效。方法:以多中心、同步、等样本、开放性给药方法,应用前列地尔脂肪乳注射液治疗47例下肢动脉缺血症患者,采用小剂量(10g/d),一次静脉推注,连续14 d。于用药前后分别观察患者的间歇性跛行、皮肤感觉、静息痛和溃疡情况,并计算踝/肱指数。结果:患者间歇性跛行、皮肤感觉、静息痛、溃疡和踝/肱指数改善的有效率分别为5715%、7415%、8111%、4314%和2315%,综合疗效评价有效率为8310%。结论:前列地尔脂微球载体制剂治疗下肢慢性动脉缺血症效果显著,副作用低。主题词 前列腺素E类,合成 输注,静脉内 外周血管疾病EFFICACY OF LIPO PGE1IN TREATMENT OF 47 PATIENTSWITH CHRONIC ARTERIAL ISCHEMIA OF LEGHuang Xiaozhong,An Zheng,Zhang Baigen,et al1999;13(2):93(Renji Hospital of Shanghai 2nd Medical University,200001)AbstractObjective:To evaluate an efficacy of Lipo prostaglandin E1(PGE1)in the treatment ofchronic arterial ischemia of legs.Methods:Lipo PGE1was adopted to treat 47 patients withchronic arterial ischemia of leg(35 patients with arteriosclerosis obliterans,seven with throm2boangiitis oblitorans,five with diabetes).A dosage of 10g of Lipo PGE1was given intravenous2ly once a day,14 days for one course.Results:The efficacy of intermittent claudication,thesence of skin,resting pain,ulcer and ankle humeral index are 5715%,7415%,8112%,4314%and 2315%respectively with a total efficacy of 8310%.Conclusion:Lipo PGE1can beused in the treatment of chronic arterial ischemia of legs with a marked improvement of numbness,hypesthesia,sensation of cold and pain in lower limbs.Subject headings:prostaglandins E,synthetic;infusions,intravenous;peripheral vasculardiseases1998年2月1998年5月间,上海第二医科大学附属仁济医院、市九医院、上海医科大学附属中山医院、第二军医大学附属长海医院4家单位,以多中心、同步、等样本、开放性给药的方法,应用北京泰德制药有限公司生产的前列地尔脂微球载体制剂治疗47例下肢动脉缺血症患者,取得良好疗效,使用期间未发现严重毒副作用。反映了前列地尔经过脂微球载体处理后,实现了小剂量、低副作用,且不降低有效性的临床结果,报告如下。1 资料111 临床资料参加本次验证病例,每家医院12例,共48第13卷 第2期 中 日 友 好 医 院 学 报 Vol.13,No.21999年4月 JOURNAL OF CHINA-JAPAN FRIENDSHIP HOSPITALApril,1999男,34岁,主治医师;3 3 中日友好医院;3 3 3 上海医科大学附属中山医院;3 3 3 3 上海第二医科大学附属市九医院;3 3 3 3 3 第二军医大学附属长海医院;3 3 3 3 3 3 邮政编码:200001 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.例。其中1例系统性红斑狼疮患者,在治疗过程中下肢溃疡感染严重,伴有发热等全身症状而中止治疗,进行截肢。最终完成验证病例47例,受累肢体73侧。47例中男性40例、女性7例;年龄38岁84岁,平均6519岁。临床诊断为动脉粥样硬化性闭塞症35例、血栓闭塞性脉管炎7例、糖尿病性末梢动脉闭塞5例。参加验证的病例症状轻重不一,将其按Fontaine分级法,级10例;级14例;级23例。112 病例的选择标准患者的性别、年龄不限,原则上是动脉粥样硬化性闭塞症、血栓闭塞性脉管炎以及糖尿病合并有血管病变的住院患者。有下列情况之一者不能入选:合并有严重心、肝、肾及血液系统疾病的患者;给药前1个月对慢性动脉闭塞症实施过手术治疗的患者,如动脉搭桥术、交感神经切断术等,不包括小的切开、去痂、拔甲等;给药前1周内,已用其他药物治疗慢性动脉闭塞症的患者;孕妇、哺乳期妇女及可疑怀孕的女性患者;主管医师认为不适合本试验的患者。2 试验方法211 试验用药前列地尔脂微球载体制剂(Lipo PGE1,商品名:凯时,98卫药准X262号),10g/支,由北京泰德制药有限公司提供。保存条件为0C5C,避免冷冻。212 用法将前列地尔脂微球载体制剂10g溶解在10ml生理盐水或5%葡萄糖注射液中静脉推注(或直接入小壶),Qd,原则上连续用药14 d。213 并用药物21311 禁止并用的药物凡对本药的疗效评价有影响的药物均禁用。包括以下几类:对血液凝固纤溶系统或对血小板功能有影响的药物,如噻氯吡啶、阿司匹林、吲哚美辛、双嘧达莫(潘生丁)、曲匹地尔(乐可安)、华法令、肝素、尿激酶等。血管扩张药及对微循环有影响的药物,如已酮可可碱、激素、氯贝特(安妥明)、吡醇氨酯(安吉宁)、硝酸酯、烟酸类、细胞色素C、右旋糖类等。21312 可以并用的药物抗生素及消炎解热镇痛药(扑湿痛、布洛芬、双氯酚酸钠、喷他佐辛、镇痛新、安替比林等)及胃肠用药等。治疗前已开始使用的药物可继续使用,但原则上试验期间不改变其用法及用量,并详细记入试验患者卡片。214 观察项目(用药前及用药2周后)溃疡的病情经过 按以下要求观察:溃疡大小(长径 短径);照相记录。多发性溃疡时,原则上将最大的、最容易拍的溃疡作为观察病灶。测量血压(坐位或卧位)。实验室检查 血常规、出凝血时间、血小板聚集情况、血脂、血糖和尿糖。如用药期间出现异常,应随时进行检查,试验结束后继续观察,判断是否与本药有关。其它项目 间歇性跛行、下肢冷感、静息痛、踝/肱指数等。215 疗效判定各观察项目的疗效评定标准(表1)。最终疗效的评价标准:显效 5项标准中至少有1项达到 级,其它都不低于 级;有效 5项标准中至少有1项达到 级,其它都不低于 级;无效 5项标准中至少有1项达到 级,其它都不低于 级;恶化 5项标准中有1项达到 级。3 观察结果311 疗效评价用药后各观察项目的疗效评定结果见表2。综合疗效的评价结果见表3。1例Fontaine 级患者,用药2周后跛行距离增加60米,踝/肱指数下降0117,其余无变化,评价为无效。312 实验室检查4家医院的小组样本显示,用药前后的出凝血时间、凝血酶原活动度、血小板聚集情况、血49 中 日 友 好 医 院 学 报 1999年第13卷 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.表1 各观察项目的疗效评定标准分级间歇性跛行的行走距离静息痛溃疡大小皮肤感觉踝/肱指数 级缩短1级以上加重1级以上扩大 1/10或形成新的溃疡加重1级以上下降 011 级变化在1级以内变化在1级以内变化在1/10以内变化在1级以内变化在011以内 级增加1级2级减轻1级2级缩小1/101/5减轻1级2级上升011012 级增加2级以上减轻2级以上缩小 1/5或愈合减轻2级以上上升 012注:间歇性跛行每增减100米为1级;静息痛按无痛2较痛2很痛2难忍疼痛分级;溃疡大小以长径 短径为准;皮肤感觉按无麻2较麻2很麻木2麻痹感分级;踝/肱指数为通过多普勒测得的踝动脉与肱动脉的血流量比值。表2 用药后各观察项目的疗效评定结果 观察项目n显效n%改善n%无效n%恶化n%有效n%间歇性跛行4724132553122042160275715下肢冷感4724133370121225150357415静息痛3712175297814718190308111溃疡大小2352117521171356150104314踝/肱指数7356181216145575131114172313表3 本组患者综合疗效的评价结果Fontaine分级n显效n%改善n%无效n%恶化n%有效n%级 级244161719791214120239518 级2352117114718730140166916合 计4791911306318817100398310脂、血糖和尿糖均无统计学差异。由于各小组单位表达方式不一,故无法进行总体样本统计。313 副反应47例均未发生严重静脉炎、头痛等副反应。4 讨论411 下肢动脉缺血症的治疗现状随着血管外科的发展,下肢动脉缺血症不断地为广大医务人员所认识。文献报道目前该疾病在我国以每年60万的数字在递增,其中有5%6%的人被迫截肢1。虽然内膜剥脱术和旁路转流术在治疗下肢动脉缺血症中取得显著疗效,已为广大血管外科医生所接受,对于手术的远期疗效目前尚不满意。此外,对末梢动脉的病变,以及多平面狭窄的缺血肢体,手术很难达到满意的结果,因此血管扩张剂、血小板凝集抑制剂、微循环改善剂等药物被开发应用。其中前列地尔的强烈扩张血管作用、抑制血小板凝集作用,以及改善末梢血循环作用,被用作治疗外周动脉缺血性病变2。可是,静脉给予此药,经一次肺循环,约80%90%失活3,理论上讲动脉给药效果较好,但技术上要求高,不易推广。目前仍采用一次性静脉给药,但是剂量增加了4倍8倍(40g/d80g/d),出现了局部红肿、血管痛,甚至全身发热、腹泻、肝功能损害等副作用。且药物的选择性差,易产生只扩张正常血管而缺血组织血管不扩张,产生所谓“盗血”现象4。412 前列地尔脂微球载体制剂的疗效及应用前景前列地尔脂微球载体制剂将药物包裹在脂微球中,采用012m的脂肪微粒,既实现了“靶向”作用,又防止了肺代谢的失活,是一个新的探索5。这一合成的成功,理论上可使前列地尔脂微球载体制剂选择在病变末梢血管部位集中释放,防止“盗血”现象。避免前列地尔脂微球载体制剂在肺内失活,从而减少了前列地尔脂微球载体制剂的静脉内注射用量,也缓解了静脉注射的副作用和长期应用的肝损情况。本次应用的47例下肢动脉缺血症患者,采用前列地尔脂微球载体制剂静脉滴注10g/d,连续使用14 d,无1例出现静脉炎以及肝脏功能损害的报告。而在改善症状方面,以改善患者的静息痛最为显著,达8111%,而间歇性跛行的改善距离有59第2期 黄晓钟等:前列地尔脂微球载体制剂治疗47例周围血管性疾病 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.5715%的患者明显增加,超过100 m。4314%的患者溃疡有不同程度的愈合。Fontaine级患者,其中3例溃疡略有好转,但未达到评价指标,可能与用药时间2周太短有关。如果按推荐疗程应用4周,可能会取得更佳疗效。因此可见,将前列地尔封入脂微球载体中的技术,在临床应用上实现了小剂量、低副反应的目的,同时也达到了较好的临床疗效。它的推广应用,将为前列地尔这类血管扩张剂用于治疗周围动脉缺血症这一领域开辟一个新的天地。5 参考文献1 张柏根 1 慢性下肢动脉缺血治疗的现状和展望 1 现代临床普通外科,1997;2(3):1232 三岛好雄,敬川敏郎 1 外科:血管外科 1 现代医疗编集委员会(编)1 东京:现代医疗社,198412643GolubM,ZiaP,MatsunoM,etal.Metabolism ofprostaglandins A2and E1in man.J Clin Invest,1975;56:14044 柳川明,星惠子,渡边裕代,他 1Lipid microsphere 用 末梢血管障害 对 新 Prostaglandin E1疗法 1 最新医学,1983;38:14165Sim AK,McCraw AP,Cleland ME,et al.The effect ofprostaglandin E1incorporated in lipid microspheres on thrombusformation and thrombus disaggregation and its potential to targetto the site of vascular lesions.Arzneim Forsch,1986;36:1206(1998210205收稿 1999203210修回)病例报告交替性文氏现象1例张 矛 许广实(心内科)患者女性 67岁以反复心悸、头晕10 a,加重2周,1997年5月16日入院。查体:Bp 2113/1313 kPa,心律不整,HR 140次/min。超声心动图、胸片示主动脉硬化;头部CT示脑梗塞。化验心肌谱正常,血脂略高,血糖151318mmol/L。心电图V1导联(附图)F与F之间时距为0120 s,心房率300次/min,为心房扑动;R2R间期长短不一,FR为21或41,在21房室传导心搏之后出现一次41房室传导。心电图诊断:心房扑动、交替性文氏现象A型。临床诊断:原发性高血压 期、高血压心脏病、阵发性心房扑动;型糖尿病;多发性脑梗塞。入院后应用强心、降血压、降血脂、控制血糖等药物治疗,予地高辛0125 mg/d,并用异搏定纠正心律失常。讨论 交替性文氏周期是房室结最常见的一种电生理反应,在房室结功能减退时易出现。A型交替性文氏现象是指交界区近侧呈21传导,远侧呈32文氏传导,导致F2R间期逐渐延长,在2个交界区远侧下传的F波之后出现一次F波下传受阻,最后以三个F波连续下传受阻,结束一个文氏周期。大多数交替性文氏现象的产生是由于传导系统中的近、远侧两个性能、水平不同的阻滞区,发生了分层阻滞。本例交界区近侧的21传导,不受远侧文氏传导影响。长间歇中第一个心房扑动前后两个F波均在近侧受阻,形成三个F波连续受阻。鉴于交替性文氏现象可造成二个或三个心房激动连续传导受阻,可误认为高度房室传导阻滞。事实上心房激动呈文氏型传导,房室比有规律,有别于高度房室传导阻滞。预后一般良好,其临床意义主要取决于产生此现象基本病变及其并存的心律失常。附图 患者心电图示:心房扑动伴房室传导的交替性文氏现象(1998209211收稿 1998212231修回)69 中 日 友 好 医 院 学 报 1999年第13卷 1995-2004 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co.,Ltd.All rights reserved.