消化性溃疡的治疗靶点.pdf

新生儿的病死率及致畸率无差异。在妊娠期间,使用皮质激素、免疫球蛋白及硫唑呤是相对安全的药物治疗方法;而产后预防复发的治疗正在探索中。孕期及围生期的保健应由神经科、产科、小儿科及社区医师共同参与。性激素相关的替代疗法是一种有希望治疗 MS的新方法。参考文献 1 Esparza ML,Sasaki S,Kesteloot H.Nutrition,latitude,and multiplesclerosis mortality:an ecologic study J.Am J Epidemiol,1995,142(7):733-737.2 Vukusic S,Confavreux C.Pregnancy and multiple sclerosis:the chil-dren of PRIMS J.Clin Neurol Neurosurg,2006,108(3):266-270.3 Confavreux C,Hutchinson M,Hours MM,et al.Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis J.N Engl J Med,1998,339(5):285-291.4 Finkelsztejn A,Fragoso YD,Ferreira ML,et al.The Brazilian data-base on pregnancy in multiple sclerosis J.Clin Neurol Neuro-surg,2011,113(4):277-280.5 Fern ndez Liguori N,Klajn D,Acion L,et al.Epidemiologicalcharacteristics of pregnancy,delivery,and birth outcome in womenwith multiple sclerosis in Argentina(EMEMAR study)J.MultScler,2009,15(5):555-562.6 Roullet E,Verdier-Taillefer MH,Amarenco P,et al.Pregnancy andmultiple sclerosis:a longitudinal study of 125 remittent 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Yun-man1.(1.Depart-ment of Physiology,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009,China;2.Department of Pharma-cology and Toxicology,Tianjin Tasly Institute,Tianjin300410,China)Abstract:Peptic ulcer usually occurs in the stomach and proximal duodenum when a disturbance inthe balance between the defensive(mucus,mucosal barrier,mucosal blood flow,prostaglandin,and epi-dermal growth factor,etc.)and aggressive factors(gastric acid,pepsin,Helicobacter pylori infection,non-steroidal anti-inflammatory drugs,etc.)on the gastric and duodenal bulb mucosae happens.It can help tochoose a suitable treatment and prevention from recurrence and also contributes to the design of new ther-apeutic drugs for ulcers through the summary of the mechanism and therapeutic targets of peptic ulcer.Key words:Peptic ulcer;Therapy;Target 消化性溃疡病是临床常见病,多发生于胃、幽门或十二指肠球部,也能发生于食管及十二指肠后部。十二指肠溃疡一般于 25 55 岁期间出现症状(高发年龄为 40 岁),而胃溃疡于 40 70 岁期间最常见(高发年龄为 50 岁)。消化性溃疡属于发高病率 的疾病,且临 床治 疗中对消化性溃疡的根治和防复发尚无理想的方法。有关资料显示,内科治疗后,消化性溃疡的治愈率为 95%,但 1 年内的复发率高达 60%80%,5 年复发率达到 100%1。近年 来对消化性溃疡的研究综述主要集中在临床 预防、诊断和 治疗 等方面,尚未见文献系统报道其治疗的靶点。从消化性溃疡的发病机制总结其可能的治疗靶点,为新药研究提供理论指导。0251医学综 述 2012 年 5 月第 18 卷第 10 期 Medical Recapitulate,May.2012,Vol.18,No.101 消化性溃疡概述消化性溃疡是指发生在胃及十二指肠的急慢性溃疡,即胃溃疡和十二指肠溃疡。由于胃溃疡和十二指肠溃疡的病因与临床症状有许多相似之处,有时难以区分,因此往往将其统称为消化性溃疡 2。关于消化性溃疡的发生机制,学界观点不一,较为公认的是消化性溃疡的发生是因胃黏膜的损害因素与防御因素之间失衡。侵袭因素包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染、胆盐、乙醇、非甾体类抗炎药等,防御因素包括黏液、黏膜屏障、黏膜血流量、前列腺素和表皮生长因子(epi-dermal growth factor,EGF)等。当对胃黏膜的侵袭因素大于防御因素时,溃疡病就可能形成。此外,精神因素、遗传因素及其他一些因素都会对溃疡病的发生、发展产生影响 3-7。影响溃疡发病的主要因素有以下 3 点。1.1 胃酸 过高的胃酸对胃黏膜具有侵蚀作用,引起胃的炎症或溃疡。胃酸由壁细胞分泌,受神经、体液调节。壁细胞内含有 3 种受体:组胺受体、胆碱能受体和胃泌素受体,分别接受组胺、乙酰胆碱和胃泌素的激活。这 些 受体 被 激活 后,均通 过 第 二 信使cAMP和 Ca2+刺激壁细胞顶端的分泌性膜结构及质子泵,使 H+分泌增加 8-9。壁细胞膜内组胺受体与组胺结合后,与兴奋性 GTP-结合蛋白耦联,激活腺苷酸环化酶,催化 ATP转化为 cAMP,最后导致壁细胞内 H+、K+-ATP酶(质子泵)激活,促进酸分泌。乙酰胆碱受体和胃泌素受体分别与乙酰胆碱和胃泌素结合后,与 GTP 结合蛋白耦联,激活磷脂酶 C。该酶催化膜内磷脂分解,生成三磷酸肌醇和二酰基甘油,再激活质子泵。胃泌素和乙酰胆碱能促进肠嗜铬样细胞释放组胺,与组胺具有协同作用。壁细胞表面尚有生长抑素受体,兴奋后与抑制性膜受体 Gi 结合,经过抑制性 GTP结合蛋白抑制腺苷酸环化酶,从而减少细胞内 cAMP 水平,使壁细胞分泌 H+减少。1.2 Hp 感染 Hp 感染是消化性溃疡的一个重要病因 4-6,感染 Hp 人群的消化性溃疡发病率为 15%20%10。其 机制 涉及炎 症、免疫、胃酸 分泌 等方面。Hp 感染改变了黏膜侵袭因素与防御因素之间的平衡:一方面,Hp 感染增加胃蛋白酶和胃酸的分泌;另一方面,Hp 凭借其毒力因子的作用,诱发局部炎症和免疫反应,损害局部黏膜。这两方面的协同作用造成了胃和十二指肠黏膜损伤和溃疡形成。关于 Hp 感染引起的消化性溃疡,主要有三种假说:Goodwin 的“漏屋顶学说”。即在黏膜受损的情况下,酸性环境会进一步造成损伤形成溃疡。在此过程中 Hp 释放的毒性物质及多种酶类导致胃黏膜的局部炎症,进而引起组织损伤,在酸性环境下,加速溃疡形成。Levi 的“胃泌素相关学说”。Hp 周围的氨云会导致胃窦部 pH 值升高,反馈性增加胃泌素分泌,进而促进胃酸分泌。十二指肠胃上皮化生学说。Hp 多定植于十二指肠的胃化生上皮,引起黏膜损伤,同时其释放的毒素激发免疫反应,诱导炎症产生,随之导致溃疡发生 3。这三种假说并不完全独立,相互之间也有一定的联系。1.3 胃黏膜屏障损伤 正常情况下,各种食物的理化因素和酸性胃液的消化作用均不能损伤胃黏膜,之所以会有溃疡形成,是由于防御因素受到了破坏。胃黏膜具有的保护功能包括黏液分泌、黏膜屏障、充足的黏膜血流等。胃黏液与黏膜上皮细胞分泌的碳酸氢盐构成了黏膜保护的第一道屏障,胃黏液-碳酸氢盐屏障。胃黏液由 5%糖蛋白,95%水分组成,含有电解质、肽以及脂类。黏蛋白多聚体相互重叠成一层黏液凝胶层附着在黏膜上皮表面,处于分泌和降解的动态平衡之中。胃黏液 合成分 泌和 黏液层 厚度的 变化 受神经、体液、内分泌激素、局部刺激和食物、药物等多种因素的调节 11-13。胃 黏液有机 械润滑作 用及 拮抗H+逆弥散和消化酶的消化作用。胃黏液防止消化酶渗透入黏膜上皮,防止其作用于细胞内的成分和基质。黏液能够减缓 H+逆弥散的速度,同时其中的HCO3-可不断中和扩散进入黏液层的 H+,从而阻挡胃腔内 H+对黏膜的损伤作用。充足的胃黏膜血流量也是胃黏膜重要的防御机制之一:一方面为黏膜细胞带来氧气和营养物质,是上皮细胞再生基础;另一方面带走代谢废物和损伤因子,减轻对胃黏膜的损害。同时,丰富的黏膜血流也是溃疡愈合的必要条件,充足的氧和营养物质供给,才 能 维 持 细 胞 的 更 新速 度,以 保 证 黏 膜 的 完整性。2 消化性溃疡的治疗靶点根据对消化性溃疡致病机制的理解,消化性溃疡的治疗靶点可以分为两类:减少侵袭因素和增强防御因素。2.1 减少侵袭因素2.1.1 胃酸和胃蛋白酶 胃酸和胃蛋白酶自身消化的侵袭作用是溃疡的发病基础,导致了溃疡的最终形成。胃蛋白酶是主细胞分泌的胃蛋白酶原经激活转变而来,它能降解蛋白质分子,所以对黏膜有侵袭作用。胃蛋白酶的活性受到胃酸的制约,因而在讨论溃 疡 发 病 机 制 及 治 疗 时 应 主 要 考 虑 胃 酸 的作用。1251医学综 述 2012 年 5 月 第 18 卷第 10 期 Medical Recapitulate,May.2012,Vol.18,No.10抑制胃酸分泌 是一个减 轻侵袭因 素的 重要靶点,M受体拮抗剂(呱仑西平),H2受体拮抗剂(雷尼替丁),胃泌素受体拮抗剂(丙谷胺),H+、K+-ATP酶抑制剂(奥美拉唑),生长抑素受体激动剂都可以起到抑制胃酸分泌的作用 14-16。同样胃蛋白酶抑制剂也可以通过降低胃蛋白酶的活性减少侵袭因素对胃黏膜的破坏。2.1.2 Hp Hp 作为消化性溃疡发病的一个重要诱因,也是消化性溃疡治疗的一个重要靶点。针对 Hp的靶点除了传统的抗菌药物靶点(青霉素结合蛋白,50S 核糖体蛋白,16SrRNA,DNA 等)外,还有微生物特有的合成代谢及酶相关的靶点,型脂肪酸合成途径,转硫途径,莽草酸途径和多肽脱甲酰化酶(pep-tide deformylase,PDF)等。在细菌当中,脂肪酸的合成是由一系列独立的酶系相互配合来完成,即型脂肪酸合成途径;而在动物体内,脂肪酸的合成则是由一个具有多功能区域的酶来完成,即型脂肪酸合成途径。动物和细菌在脂肪酸合成的重大差别和特点使脂肪酸合成途径成为了一个 重要 的抗菌 药物 潜在靶 标。刘伟治等 17和张良等 18分别对 Hp 体内脂肪酸合成途径中羟脂酰-ACP 脱水酶和 ACP-酰基转移酶的性质、结构进行了系统研究,建立了针对这两个酶的抑制剂筛选和评价系统,发现了以羟脂酰-ACP 脱水酶为靶标的抑制剂大黄素和以 ACP-酰基转移酶为靶标的抑制剂延胡索碱。CGS(cystathionine -synthase)是转硫途径中的第一个酶,转硫途径广泛存在于各种植物和微生物中,而哺乳动物没有该途径。孔云华等 19对 Hp 中的 CGS构建高通量筛选平台,发现 4 种天然产物,即 NPLC518(-lapachone)、NPLC519(9-hydroxy-lapachone)、NPLC604(paulownin)以及 NPLC605(yangambin),对Hp CGS具有抑制作用。同时,体外抑菌实验表明 4种抑制剂对 Hp 也有抑制作用。莽草酸途径是生成芳香族氨基酸、泛醌、甲酸、维生素 E 和维生素 K 等多种代谢产物的共同途径,在植物和微生物的合成代谢中起着重要作用。哺乳动物的细胞中不存在莽草酸途径,其自身也不能合成芳香族氨基酸。因此,莽草酸途径中的一系列代谢酶就成为新型的抗菌药物靶点。莽草酸脱氢酶是催化莽草酸途径中第 4 步反应的代谢酶,将 3-脱氢莽草酸还原为莽草酸,同时 NADPH 被氧化为 NADP。莽草酸激酶是催化莽草酸途径中第 5 步反应的代谢酶,由 ATP 提供磷酸基团,将莽草酸磷酸化生成莽草酸-5-磷酸。Han等 20-21分别构建了莽草酸脱氢酶和莽草酸激酶的高通量筛选平台。在原核生物蛋白合成 的多肽延伸过 程中,PDF将 N端的甲酰甲硫氨酸去甲酰化,而在真核生物中,蛋白质合成不涉及甲酰化和去甲酰化过程。因此,原核生物中的 PDF就成为一个很有价值的抗菌药物靶标。Cai 等 22对 Hp PDF 进行研究,构建 了基于Hp PDF 的高通量筛选平台,筛选到对 Hp PDF 具有抑制作用的化合物。这些靶点的高通量筛选平台帮助研究者筛选出具有抗 Hp 活性的化合物,有助于更快更好地寻找新的治疗溃疡药物。2.2 增强防御因素 增强防御因素可以提高胃黏膜保护屏障的功能,可以在溃疡发生后防御损伤进一步加剧,为损伤后修复提供良好环境,对溃疡治疗具有积极的意义。2.2.1 内皮素和一氧化氮 内皮素和一氧化氮(ni-tric oxide,NO)是体内一对相互拮抗的血管活性物。NO 是内皮细胞以 L-精氨酸为底物,在一氧化氮合酶的催化下产生,属于胃黏膜保护因素。NO 可作用于胃平滑肌细胞膜上的鸟昔酸环化酶,使胞内 cGMP浓度增高而激活蛋白激酶 G,舒张平滑肌,解除对血管的压迫,并抑制血小板黏附聚集,是一种具有扩张血管、调节免疫应答等功能的分子。当胃黏膜受损时,NO扩张黏膜血管增加血流量来达到保护作用 23-24。内皮素为血管内皮细胞分泌的,由 21 个氨基酸残基组成的短链脂肪多肽,具有强缩血管作用,可通过收缩血管及增加渗出、减少循环血量两个途径来降低胃黏膜血流量,使胃黏膜的保护作用减弱,最终导致溃疡 23。因而,在进行溃疡治疗时,通过适当的方法,如增加 NO的含量以增加黏膜血流量可以增强黏膜的保护作用,同时促进溃疡愈合。另外,内皮素受体拮抗剂也可能成为治疗消化性溃疡疾病的新一类药物 25。2.2.2 前列腺素 胃黏膜上皮细胞不断地合成和释放大量内源性前列腺素,具有强烈的细胞保护作用。其中地诺 前列酮 是公 认的胃 黏膜防 御修 复因子,能够调节胃黏液和碳酸氢盐的分泌,增加胃黏膜血流量,抑制胃酸分泌、扩张血管等。内源性前列腺素缺乏是造成消化性溃疡的一个重要原因。溃疡发生后,前列腺素可以通过细胞保护作用和刺激细胞增殖、血管生成、细胞外基质重建及抗炎作用而加速溃疡愈合和提高溃疡愈合质量,减少溃疡复发 26-28。因而,前列腺素类似物及前列腺素受体激动剂都有可能成为其治疗靶点。2.2.3 生长因子 生长因子在胃黏膜上皮细胞再生和脱落的动态更新过程中发挥重要作用。同样在溃疡愈合过程中,生长因子及其受体高度表达,调节细胞增殖、迁移、分化等。这些重要的生长因子包括表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)、转化生2251医学综 述 2012 年 5 月第 18 卷第 10 期 Medical Recapitulate,May.2012,Vol.18,No.10长因子 、血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子等 29。EGF 是一种重要的生物活性肽。研究发现该因子广泛存在消化道内,被认为是溃疡愈合过程中抗溃疡和促进溃疡愈合的重要调节因子。EGF 不但能通过与壁细胞上的 EGF 受体作用抑制胃酸分泌,而且还能够刺激胃肠黏膜上皮细胞的 DNA、RNA 和蛋白质合成,促进上皮细胞分化、增生,改善胃黏膜血循环和增强黏膜屏障 30。转化生长因子 是又一个参与胃黏膜损伤后修复的主要调节器。转化生长因子 具有对多种细胞的促有丝分裂作用,如上皮细胞、内皮细胞、纤维细胞和黏膜组织等,参与调节黏膜上皮的更新和黏膜损伤的修复,是维持黏膜完整性的重要介质。转化生长因子 参与溃疡愈合的过程,促进溃疡边缘增生,使分化的表皮细胞迁移至肉芽组织覆盖溃疡面,并伸入肉芽组织内重建腺体 31-32。血小板源性生长因子是存在于血小板 颗粒中的一种碱性蛋白质,是低相对分子质量的促细胞分裂素,能刺激停滞于 G0/G1期的成纤维细胞、神经胶质细胞、平滑肌细胞等多种细胞进入分裂增殖周期,通过与生长激素的相互协同作用,完成对细胞增殖的调节。碱性成纤维细胞生长因子是一种单链多聚肽,对创伤修复有重要的调控作用。其作为一种重要的促有丝分裂原,参与调控组织修复的全过程,包括调控炎性反应,诱导毛细胞血管胚芽形成,促进上皮及肉芽组织生长。同时还具有非促分裂激素样活性,可以趋化炎性细胞与组织修复细胞向创面聚集,发挥抗感染作用和产生生长因子释放的级联效应 33。血管内皮生长因子也称血管通透性因子或促血管素。血管内皮生长因子是目前研究最多、作用最强和特异性最高的血管新生调控因子,特异性地作用于血管内皮细胞,具有维持血管正常状态和完整性,提高血管通透性,促进血管生成的作用。血管内皮生长因子通过提高血管通透性稀释有害物质保护胃黏膜,刺激内皮细胞增殖和血管生成促进溃疡愈合 34。鉴于生长因子及其受体在黏膜保护和溃疡愈合中发挥的重要作用,生长因子类似物和生长因子受体激动剂可以作为用于溃疡治疗和提高愈合质量的药物进行开发。2.2.4 热休克蛋白 热休克蛋白是当细胞处于高温、缺血、炎症等病理状态下表达增加的具有细胞保护作用的蛋白。热休克蛋白表达增高引起环氧合酶和一氧化氮合酶的表达上调,环氧合酶会使保护黏膜的前列腺素表达增加,而一氧化氮合酶会上调一氧化氮使胃黏膜血流量增加,因而也具有胃黏膜保护作用 35-36。3 结 语消化性溃疡虽然是一种良性的、非致死性的疾病,但其并发症(主要为出血、穿孔)若不及时处理,可导致 2.5%5.0%的病死率,需要采取及时、合理、有效的治疗手段。现代医学制订出多药联用的药物治疗方案,如抗酸分泌药物治疗(H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂)、胃黏膜保护剂治疗(秘剂、硫糖铝、醋氨己酸锌、前列腺素及其衍生物)、抗 Hp 治疗以及对非甾体类抗炎药所致胃溃疡治疗等,虽然临床疗效较为显著,但随之药物的不良反应及停药后复发等问题相当严重。因此,研制开发出有效控酸,促进愈合,又能减轻相关不良反应及降低复发率的药物是十分必要的。通过对现有的消化性溃疡的机制以及靶点的总结分析,寻找切实可行的研究方向探讨可能的药物开发策略,对进行后续新药研发大有裨益。参考文献 1 张 琪.消 化 性 溃 疡 复 发 的 原 因 与 护 理 J.社 区 医 学 杂 志,2010,8(12):44-45.2 Ramakrishnan K,Salinas RC.Peptic ulcer disease J.Am FamPhysician,2007,76(7):1005-1012.3 胡 伏莲.消 化性溃 疡的 病因和 发病机 制 J.胃肠 病 学,2004,9(1):33-34.4 Yuan Y,Padol IT,Hunt RH.Peptic ulcer disease today J.NatClin Pract Gastroenterol Hepatol,2006,3(2):80-89.5 Yeomans ND.The ulcer sleuths:the search for the cause of pepticulcers J.J Gastroenterol Hepatol,2011,26 Suppl 1:35-41.6 Bertleff MJ,Lange JF.Perforated peptic ulcer disease:a review ofhistory and treatment J.Dig Surg,2010,27(3):161-169.7 Mejia A,Kraft WK.Acid peptic diseases:pharmacological approachto treatment J.Expert Rev Clin Pharmacol,2009,2(3):295-314.8 Heitzmann D,Warth R.No potassium,no acid:K+channels andgastric acid secretion J.Physiology(Bethesda),2007,22:335-341.9 Fujii T,Fujita K,Takeguchi N,et al.Function 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