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第2 7 卷第1 期V 0 1 2 7N o 1中州大学学报J O U R N A LO FZ H O N G Z H O UU N I V E R S I T Y2 0 1 0 年2 月F e b 2 0 1 0肿瘤细胞微环境对癌症转移力的影响王晓薇(湖南师范大学生命科学学院，长沙4 1 0 0 8 1)摘要：过去，科学界普遍关注的是由肿瘤细胞自身性质的改变而引起的恶化现象，如：基因突变的累积效应导致肿瘤恶化成癌。近几年的研究发现，细胞微环境(m i c r o e n v i r o n m e n t)也对癌细胞转移起着至关重要的作用。本文从微环境的重要性和微环境影响肿瘤细胞转移的机制两方面讨论胞外基质与癌细胞转移的关系。关键词：癌症；肿瘤细胞转移；微环境；炎症反应中图分类号：Q 2 7 9文献标识码：A文章编号：1 0 0 8 3 7 1 5(2 0 1 0)0 l 一0 1 2 0 0 4癌症应该被认为是一种由多种复杂的异型细胞通过细胞间相t 作用而形成的新器官癌症组织。正如在其他组织中一样，癌症组织中的胞外基质，即肿瘤细胞所处的微环境对这个组织的作用不町忽视。肿瘤细胞微环境包括以下一些细胞与分子：血管内皮细胞和他们的前体，周皮(外膜)细胞，平滑肌细胞，成纤维细胞，癌症相关成纤维细胞(C A F)，成绩纤维细胞，嗜中性粒细胞，嗜曙红粒细胞，肥大细胞，T 淋巴细胞，B 淋巴细胞，抗原旱递细胞(巨噬细胞、树突状细胞)旧J。实验以及临床数据表明：一些微环境中的细胞，特别是内皮细胞、巨噬细胞和C A F 都能帮助肿瘤细胞增殖。一些从前被认为对肿瘤有监视、清除作用的免疫细胞反而能帮助肿瘤细胞转移。1 微环境对肿瘤细胞转移的重要性的证据1 1 临床数据与分子证据表明转移相关的基因突变在早期就已形成，基因突变的积累并非肿瘤细胞获得转移潜力的充分条件临床数据表明甲期肿瘤的侵略性并不一定低于晚期恶性肿瘤L3 。基凶突变的累积效应并非肿瘤细胞转移的充要条件。早期的“癌症组织”不发生转移可能因为其微环境不适合转移的发牛。进一步的分子生物学微点阵分析表明：(1)肿瘤细胞可被分为高转移潜力与低转移潜力两种1 4 j。(2)有转移潜力的肿瘤细胞早期、晚期有很少的基因表达上的差异5 。1 2 已经获得转移潜能的肿瘤细胞并不一定能够成功转移大多数有转移倾向的肿瘤细胞在血管中死去，因为血液环境对他们而占太恶劣了。C h a m b e r 等人观察肿瘤细胞在循环系统中的牛存情况时发现：8 0 的转移到癌症次牛位点的恶性癌细胞会被捕获，而被捕获的细胞再发展成新的次生癌症组织的可能性极小拍J。1 3 微环境决定转移必须的突变表型肿瘤细胞转移的限速步骤有两步：进入血管与在次生区成瘤。观察结果表明肿瘤转移需要微环境的支持。初生肿痛微环境需要为肿瘤细胞提供播散、移动、侵入f l I t 管等条件析次生肿瘤需要提供细胞黏连、增殖、新血管发牛的条件。微环境可能从以下方晦影响肿瘤细胞的行为：(1)改变胞外基质(E C M)糖蛋白的成分，以改变细胞黏连、移动性、增殖能力和程序性死亡速率。(2)改变E C M 中蛋白水解酶的活力，从m f 帮助肿瘤细胞打破基质屏障。(3)释放E C M 活性片段和生长因子来调节肿瘤细胞的发展。1 4 微环境的生理、病理改变会对肿瘤转移产生重要影响在病理方面，已证明：次乍肿瘤组织形成要依靠伤几诱导的炎症反应一j。若将肉瘤病毒注入刚孵化的小鸡体内，虽然f l I L 液中町以检测到该病毒，但只有注射的伤口部位产生了肿瘤。肿瘤细胞并非完全收稿日期：2 0 0 9 一l l 一2 0作者简介：王晓薇(1 9 8 7 一)，女，河南南阳人，湖南师范大学生命科学学院硕士研究生，主要从事a p t a m e r 相关研究。1 2 0 万方数据被动地寻找合适的微环境，他们自身可以诱导基质病变来适应自身需要。如：肿瘤细胞周围经常有C A F 出现，C A F 可以提高细胞因子的产量并诱导炎症细胞侵润。在生理方面：老年人之所以更易遭受癌症折磨是因为衰老的成纤维细胞随年龄的增加而积聚，造成一种前癌症环境，利于肿瘤细胞的生存旧J。妇女孕后乳腺E C M 也产生变化，使乳腺癌更加易发5 J。1 5 微环境在抑制肿瘤转移方面的作用微环境对抑制肿瘤细胞转移有重要的作用，因为肿瘤长期只能在其初生位点停留且有实验数据表明很多癌细胞能够到达次生位点却无法成瘤。更重要的是，有研究数据表明即使是完全恶化的肿瘤细胞在合适的微环境中也能够逆转。这种逆转的机理同胚胎形成期的细胞命运的决定过程相似一1。2 微环境对肿瘤细胞转移产生影响的机制微环境因子町以被粗略地分为两类：炎症相关细胞与分子和非炎症相关细胞。前者主要包括嗜中性粒细胞，嗜曙红粒细胞，肥大细胞，T 淋巴细胞，B淋巴细胞，抗原呈递细胞(巨噬细胞、树突状细胞)，其中巨噬细胞和树突状细胞的作用最明显；后者包括血管内皮细胞和他们的前体，周皮(外膜)细胞，平滑肌细胞，成纤维细胞，癌症相关成纤维细胞(C A F)，成绩纤维细胞，其中C A F 为典型。2 1 炎症相关细胞、分子的作用炎症j；l j 关的细胞、分子在肿瘤细胞团中的作用是一把双刃剑。在特定环境下，他们能产生抑癌因子但大多数情况下，炎症，尤其是慢性炎症有利于肿瘤细胞的转移。过去人们常认为增强自身免疫力町以减少患癌症的几率，然而最新研究证明：增加免疫活性会加速肿瘤细胞逃逸免疫监视或对抗肿瘤药物产生耐受性。特异免疫：f 同有免疫都参与了肿瘤细胞转移这个复杂的过程，他们之问的相q 关系非常复杂，总体上讲固有免疫系统中的效应细胞(单核、巨噬细胞等)有促进肿瘤转移的功能；而特异性免疫(B、T 淋巴细胞)一般有利于肿瘤细胞的捕获。2 1 1 免疫细胞的作用单核巨噬细胞在肿瘤早期就出现在微环境中，而日他们出现的位点都是肿瘤活跃的区域。一旦被招募到肿瘤组织氏，巨噬细胞呈现两种不同的表型M，表型与M：表型。M：表型与组织重建、血管再造有关，它们在肿瘤组织中占主导，H 其作，j 对肿瘤组织很重要。一系列肿痛细胞和微环境问的动力学相互作用帮助肿瘤细胞转移。最初，肿瘤细胞和微环境通过释放一系列对单核巨噬细胞有趋化引力的细胞因子和或生长因子来对肿瘤缺氧以及坏死产生反应。然后，被招募的巨噬细胞释放生长因子，使肿瘤内皮细胞活化并使炎症持久化【l0 1。与此同时，单核巨噬细胞也会增加微环境中环氧合酶一2(C O X 一2)的量，C O X 一2 有促进肿瘤细胞增殖、移动的作用，并且它还能促进肿瘤血管再造1 l。肥大细胞与嗜中性粒细胞也能支持肿瘤细胞的扩展，但这些细胞的支持是以一种间接的方式进行的。它们通过延长炎症，分泌促肿瘤细胞因子、生长因子、蛋白酶来帮助肿瘤转移。抗肿瘤T 细胞是机体主要的抗肿瘤的措施，C T L 细胞对表达相应M H C l 抗原的细胞的直接杀伤。但一般这种抗肿瘤的应答水平很低，因为不管是肿瘤细胞本身还是肿瘤细胞微环境都在下调这种应答。2 1 2 免疫分子的作用趋化冈子在协助微环境对肿瘤的应答方面起着重要的作用，包括极化针对肿瘤的免疫应答，决定细胞浸润物的成分和诱导m 管再造。肿瘤细胞表面发现的多种趋化因子受体问接表明J，趋化因子对痛细胞的审要作用。研究表明炎症损伤导致的多种非特异性细胞因子如I L 一1I L 一6o t 3 l V N 一 y 和T N F 等甚至能诱发正常细胞向肿瘤细胞转变0|。免疫分子促进肿瘤转移的机理是：(1)细胞因子作为癌摹囚的起始冈子或启动子来直接增加他们的表达。如活化的细胞核因子K B(N F K B)是一种转录因子，也是炎症j 肿瘤发生的桥梁，有可能与肿瘤细胞逃离程序性死亡有关2|。(2)免疫分子可作为细胞感知基质变化的媒介来调节肿瘤转移。如I L 一6 I L 一8 网络有助于肿瘤细胞对环境的感知13 1。机体内可能存在特异忡影响肿瘤增殖与转移的抗体。f l f L 清学研究发现各种癌症中均有特异性抗体的发现，丽肿瘤相关抗原(T A A)的流失町能与肿瘤逃逸有关。总之，炎症反应对肿瘤的转移起着重要的作用，这种作用有可能是正面的，但大多数情况下是朝着负面方向发展。炎症反应对肿瘤转移的影响机理又是复杂的，很多炎症相关细胞、分子都有可能旱现正面和负面两种影响。增强免疫既有可能避免肿瘤细胞逃逸，将之清除，也有町能帮助肿瘤细胞增殖、转移。2 2 非炎症相关细胞的作用炎症相关细胞、分子在肿瘤微环境中只以少量存在，微环境中的大量细胞是与免疫无关的血管内1 2 1 万方数据一、食道癌食道癌早期症状1.咽下梗噎感最多见，可自行消失和复发，不影响进食。常在病人情绪波动时发生，故易被误认为功能性症状。2.胸骨后和剑突下疼痛较多见。咽下食物时有胸骨后或剑突下痛，其性质可呈烧灼样、针刺样或牵拉样，以咽下粗糙、灼热或有刺激性食物为著。初时呈间歇性，当癌肿侵及附近组织或有穿透时，就可有剧烈而持续的疼痛。疼痛部位常不完全与食管内病变部位一致。疼痛多可被解痉剂暂时缓解。3.食物滞留感染和异物感咽下食物或饮水时，有食物下行缓慢并滞留的感觉，以及胸骨后紧缩感或食物粘附 于食管壁等感觉，食毕消失。症状发生的部位多与食管内病变部位一致。http:/ 2/3 的食管周径被癌肿浸润时，才出现咽下困难。因此，在上述早期症状出现后，在数月内病情逐渐加重，由不能咽下固体食物发展至液体食物亦不能咽下。如癌肿伴有食管壁炎症、水肿、痉挛等，可加重咽下困难。阻塞感的位置往往符合手癌肿部位。2.食物反应常在咽下困难加重时出现，反流量不大，内含食物与粘液，也可含血液与脓液。3.其他症状当癌肿压迫喉返神经可致声音嘶哑；侵犯膈神经可引起呃逆或膈神经麻痹；压迫气管或支气管可出现气急和干咳；侵蚀主动脉则可产生致命性出血。并发食管-气管或食管-支气管瘘或癌肿位于食管上段时，吞咽液体时常可产生颈交感神经麻痹征群。四、体征早期体征要缺如。晚期可出现打呃、吞咽困难。并且由于患者进食困难可导致营养不良而出现消瘦、贫血、失水或恶病质等体征。当癌肿转移时，可触及肿大而坚硬的浅表淋巴结，或肿大而有结节的肝脏。还可出现黄疸、腹水等。其他少见的体征尚有皮肤、腹白线处结节，腹股沟淋巴结肿大。皮细胞和他们的前体。炎症相关的分子与细胞是通过化学信号来影响肿瘤细胞的转移的，而非炎症相关细胞大多通过与肿瘤细胞间接触力的改变传导信号。肿瘤的转移与微环境的一系列机械力、几何学、拓扑结构的变化有关。肿瘤细胞的收缩压与基质为保持细胞形态产生的弹性抗力间的平衡调节着肿瘤细胞转移行为4 1。按照肿瘤细胞的转移过程，以力为讨论对象可将转移过程分为四个阶段：转移前、脱离初生环境并向周围实质侵人、在血管中存在、从血管中进入次生环境4 l。细胞通过黏连受体、细胞间焦点黏连、细胞骨架、分子马达等作用对微环境中生物物理的变化做出应答。这些机制允许肿瘤细胞控制自己的形状、产生力的作用并最终改变微环境的组成，并与生化信号调节共同作用于肿瘤细胞的转移。2 1 1 转移前组织装配与形态发生人工施加外力会影响细胞的生命进程：对正在发育的果蝇卵施加机械力能诱导T w i s t 基因的表达，而较小的作用力则能使有T w i s t 基因突变的果蝇不表达【l5 I，这些力作用在脊椎动物发育中也起着类似作用。对干细胞的研究表明，基质硬度会影响干细胞的形态。肿瘤的转移也存在相似的过程。即使在静止的，非转移性的肿瘤中，细胞间也存在一系列的力的作用。通过与细胞骨架的相互作用产生的收缩力，肿瘤细胞一直在检测其微环境是否有利于其转移。细胞与其微环境之间作用力的改变有可能引发组织发育异常从而最终诱发肿瘤。与正常上皮细胞相比，肿瘤上皮细胞的纤维结构和细胞骨架结构发生了巨大的改变。角蛋白细胞骨架置换为波形蛋白细胞骨架是细胞从上皮到间质转移的主要标志6|。已变形的细胞会大量增殖并对基质产生牵引力，这个牵引力能打破细胞间相互作用，减弱组织极性，从而促进肿瘤细胞转移，同时提高了R h oG T P a s e 以及其下游分子的活性，使反应扩大引。细胞间通过E C M 传递的张力是一种主导的调节转移前组织装配与形态发生的讯号。2 2 2 脱离初生环境并向周围实质侵入当肿瘤细胞开始脱离初生位点开始向周围移动时，细胞与基质问产生新的作用力调节细胞的行为。树突状伪足的形成帮助细胞完成最初的降解E C M过程，并最终侵入基质J。肿瘤细胞在脱离初生环境向周围实质中渗透时，其本身和微环境拓扑学结构以及机械力作用都发生了改变。癌细胞间的收缩力可以直接作用于基质发生微妙的结构重建，这个】2 2 作用能产生“基质包袱”或“转移轨迹”，这两种结构能帮助肿瘤细胞在三维方向上移动。另外，肿瘤的转移总是伴随着机制硬化 I4|。基质硬化反过来使细胞能对微环境产生牵引力，从而加强了癌细胞生长、侵入的能力。产生这种结果的原理是通过牵引力增进了细胞间的焦点黏连的成熟并能通过肌球蛋白传递信号。如上所述，肿瘤细胞与其所在微环境收缩力的增大诱导了压力依赖的基质重建，在一系列微环境因子的辅助下最终帮助肿瘤细胞脱离初生位点向周围实质中转移。2 2 3 组织间隙力肿瘤细胞必须有承受各种组织间隙中非特异的力作用才能最终生存下来。这个力包括肿瘤自身生长造成的挤压力，组织内平衡，血管、淋巴管中的转运力。这种力在组织病理学水平提高微环境中V E G F 的浓度，从而促进血管再造。这是因为肿瘤细胞间力的作用可以直接上调V E G F 的分泌，同时造成组织缺氧，间接促进V E G F 分泌8 J。2 2 4 肿瘤细胞在血管微环境当肿瘤细胞成功侵入循环系统，它们就必须承受新环境中的力，尤其是液体流动力和剪切力u 引。当肿瘤细胞暴露在剪切力中，细胞中一系列信号通路被激活从而能够诱导强烈的细胞骨架重建，最终使肿瘤细胞的结构和他们与血管壤的黏连得到了加强。实验表明：剪切力在体外环境中能激活S r c 来装配肌动蛋白细胞骨架、产生焦点黏连从而增加肿瘤细胞与基质的粘着。在癌细胞的克隆中，剪切力可以增加F A K 的磷酸化，从而加强肿瘤细胞的黏连。2 2 5 血细胞渗出与远轴癌细胞转移在循环系统中能够稳定存在的肿瘤细胞必须穿过血管壁才能到达次生位点这个移动过程很像白细胞向炎症位点的转移，要通过假足穿过血管壁中细胞连接，这一过程的完成同样要靠次生位点发生动力学改变。当肿瘤细胞穿越时细胞流变能的改变伴随粘附分子表达水平的改变，预示着细胞一细胞黏连向细胞一细胞基质黏连的转变。总而言之，在肿瘤细胞从初生位点转移至次生位点的转移过程中既要承受环境的作用力，又要对环境施加作用力，整个转移的过程要求微环境产生深刻的动力学改变。3 结论在肿瘤细胞转移这个复杂的过程中，肿瘤的微环境起着极其重要的作用。微环境中的炎症相关细胞、分子通过一系列复杂的化学信号通路作用于癌万方数据细胞，促进或抑制癌细胞的转移。而微环境中大量存在的其他细胞能通过细胞一细胞或细胞一基质作用力的改变影响转移过程。微环境中的各种成分通过以上两种方式，相互作用，共同决定肿瘤细胞的转移力。参考文献：1】G i f i e c aL o u r u s s o，C u r z i oR u e g g T h et u m o rm i e r o e n v i r o n-m e n ta n di t sc o n t r i b u t i o nt ot u m o re v o l u t i o nt o w a r dm e t a s t a-8 i s J H i s t o c h e mC e l lB i o l，2 0 0 8，1 3 0：1 0 9 1 1 1 0 3 2 C o u s s e n sLM，W e r bZ I n f l a m m a t i o na n dc a n c e r J N a-t u r e，2 0 0 2，4 2 0：8 6 0 8 6 7 3 C o l eBF，G e l b e rRD，G e l b e rS，C o a t e sAS，G o l d h i r s c hA P o l y c h e m o t h e r a p yf o re a r l yb r e a s tc a n c e r：a no v e r v i e wo ft h er a n d o m i z e dc l i n i c a lt r i a l sw i t hq u a l i t y 一删u s t e ds u r v i v a la n a l y s i s J L a n c e t，2 0 0 1，3 5 8：2 7 7 2 8 6 4 M aXJ，S a l u n g aR，T u g g l eJT，G a u d e tJ，E n r i g h tE，M c Q u a r yP，P a y e t t eT，P i s t o n eM，S t e c k e rK，Z h a n gBM，Z h o uYX，V a m h o l tH，S m i t l lB，G a d dM，C h a d i e l dE，K e s s l e rJ，B a e rT M，E r l a n d e rMg。S g r o iDC G e n ee x-p r e s s i o np r o f r i e so fh u m a nb r e a s tc a n c e rp r o g r e s s i o n J】P r o cN a i lA c a dS c iU S A，2 0 0 3，1 0 0：5 9 7 4 5 9 7 9 5 P e p p e rS c h e d i n，A n t h o n yE l i a s M u l f i s t e pt u m o r i g e n e s i sa n dt h em i c r c e n v i r o n m e n t J B r e a s tC a n c e rR e s，2 0 0 4，6：9 3 1 0 1 6 C h a m b e r sAF，G r o o mAc，M a c D o n a l dIC D i s s e m i n a t i o na n dg r o w t ho 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t，a c a d e m i cw o r l dp a i dm o s ta t t e n t i o no nt h ed e t e r i o r a t i o nb r o u g h tb yt h ec h a n g eo ft u m o rc e l l s，s u c h 鹅t h ea c c u m u l a t i v en e g a t i v ee f f e c t so fm u t a t i o n s H o w e v e r，r e c e n tf i n d i n g si n d i c a t et h a tt u m o rm i c r o e n v i r o n m e n ta l s op l a y sak e yr o l li nt u m o rm e t a s t a s i s T h i sp a p e rd i s c u s s e si ti nt w om a i np a r t s，w h i c ha l et h ei m p o r-t a n c eo ft u m o rm i c r o e n v i r o n m e n ta n dh o wd o e si ti n f l u e n e et u m o rm e t a s t a s i s K e yw o r d s：c a n c e r；t u m o rm e t a s t a s i s；m i c r o e n v i r o n m e n t；i n f l a m m a t i o n1 2 3 万方数据肿瘤细胞微环境对癌症转移力的影响肿瘤细胞微环境对癌症转移力的影响作者：王晓薇，WANG Xiao-wei作者单位：湖南师范大学,生命科学学院,长沙,410081刊名：中州大学学报英文刊名：JOURNAL OF ZHONGZHOU UNIVERSITY年，卷(期)：2010，27(1)被引用次数：0次 参考文献(19条)参考文献(19条)1.Girieca Lourusso.Curzio Ruegg The tumor microcnvironment and its contribution to tumor evolutiontoward 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乳腺癌淋巴结转移、微转移和孤立肿瘤细胞状态下PTEN、MMP-9和CD4/CD8表达及其意义 2006 区域淋巴结转移状态是乳腺癌临床分期和决定辅助治疗方案的重要依据之一，同时又是判断乳腺癌预后最重要的独立因素。在AJCC癌症分期手册第六版分期中将区分微转移与孤立肿瘤细胞的标准进行了重新界定：微转移是指转移灶直径超过0.2mm，但是不大于2mm，并且有组织学证据证明其具有恶性活性(增殖或者间质反应)；孤立肿瘤细胞(ITCs)是指最大直径不大于0.2mm的单个肿瘤细胞或者肿瘤细胞团，通常没有组织学证据证明其具有恶性活性(增殖或者间质反应)。乳腺癌的区域淋巴结转移的发展过程是从孤立肿瘤细胞到微转移，再形成淋巴结内广泛转移。这一发展过程中单个肿瘤细胞或者肿瘤细胞团如何克服周围淋巴细胞的影响生长和发展的机制尚不清楚，其在临床上的意义亦有争议。有人发现在无远处转移且常规染色没有发现转移的乳腺癌病人当中，通过免疫组化的方法，15-90病人区域淋巴结可检测出孤立肿瘤细胞。有研究者认为这个发现是与临床相关的预后指示因素之一，可作为选择辅助治疗的标准和评价辅助治疗疗效的指标。但不少其他作者认为乳腺癌区域淋巴结内的单个肿瘤细胞或者肿瘤细胞团部分可能不具有生物学意义，其临床价值有待进一步研究。Dowlanthshahi指出淋巴结微小转移灶对生存的影响需大样本和经10年以上的随访才能显现出来。PTEN基因是继p53基因之后，另一改变较为广泛的、与肿瘤发生发展密切相关的抑癌基因。PTEN抑制肿瘤发生的功能主要是依靠脂质磷酸酶的活性，后者是磷酸肌醇通路的脂质脱磷酸，干扰PKB/Akt信号转导。基质金属蛋白酶(Matrixmetalloproteinascs，MMPs)是锌离子依赖的内分泌蛋白酶。MMPs主要由体内单核细胞、组织中的巨噬细胞和相关的组织细胞等多种细胞分泌，它可以降解基底膜中的许多蛋白成分，而这些物质正是肿瘤细胞侵袭转移的屏障，如胶原、层粘连蛋白和纤维连接蛋白等，所以MMPs是一类与肿瘤的侵袭和转移关系十分密切的蛋白水解酶。MMP-9是其中重要的一员，它以酶原的形式分泌，被激活之后，形成IV型胶原酶，降解、破坏靠近肿瘤表面细胞外基质的IV、V型胶原和明胶，然后肿瘤细胞沿着缺失的基底膜向周围组织浸润，最终导致肿瘤的侵润和转移。CD4+细胞(T辅助细胞、Th细胞)主要通过分泌细胞因子及表面分子调节其他细胞的活性，对免疫反应的启动、最终表现形式和强弱起关键作用。除此之外，CD4+淋巴细胞还引起T淋巴细胞自身的无反应性以及激活B淋巴细胞，促进体液免疫的发生。CD8+T细胞为Tc细胞，即CD8+杀伤性T细胞，又称细胞毒性T淋巴细胞(CTL)。Tc细胞是肿瘤细胞的杀伤作用的重要效应细胞。可特异性杀伤靶细胞.其杀伤方式是使靶细胞裂解和凋亡。在杀伤靶细胞的过程中，Tc细胞自身不受损伤，可反复杀伤多个靶细胞。CD4+T细胞/CD8+T细胞比值可反映出机体的细胞免疫功能状态。本研究拟通过观察乳腺癌腋窝淋巴结中单个肿瘤细胞或者肿瘤细胞团、微转移肿瘤细胞和明显肿瘤细胞转移时PTEN基因蛋白、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达变化以及转移肿瘤周围CD4+T细胞/CD8+T细胞数量和比值变化，探讨其在乳腺癌腋窝淋巴结中从单个肿瘤细胞或者肿瘤细胞团到微肿瘤细胞转移和明显肿瘤细胞转移发展过程中的意义。研究对象和方法：收集