青光眼药物治疗的新进展333.pdf

中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),2003年8月,22(8):4952501.青光眼药物治疗的新进展彭玉豪,李和平,Abbot F CLARK(美国爱尔康制药公司研究院 青光眼组,德克萨斯州 Fort Worth 76134,美国)收稿日期2002210208接受日期2003204206作者简介 彭玉豪(1956-),男,广东澳门人,美国爱尔康制药公司研究院青光眼组助理主任,北德州大学医学院药理系兼任副教授,解剖病理系兼任副教授,美国德州西南医学院药理博士,主要从事青光眼的病理机制药理研究和新药的研发。联系人Iok2Hou Pang。Phn:817255124691。Fax:[phone]。E2mail:iok2hou.pang 关键词 眼;眼内压;青光眼;青光眼,开角型;青光眼,闭角型;药物疗法摘要 青光眼是一种多元性的视神经和视网膜病变。全世界大约有700万病人因青光眼而失明。眼压升高是青光眼发病过程中的主要危险因素。本文简要地回顾目前常用的药物疗法,并介绍正在研发中的新降眼压药的药效和药理机制。中图分类号R988.1;R775文献标识码A文章编号100727669(2003)20820495207 青光眼在全世界和中国均是致盲的重要原因之一。其在健康、经济和生活质量等方面对病人及其家庭造成严重的损害。及时和恰当的手术或药物治疗,可以延缓疾病的进程并降低对视觉的损害。本文的目的是简要地回顾西方国家目前治疗本病的常用药,并侧重介绍一些正在研发中的治疗青光眼的新药。青光眼在中国 最近的流行病学调查结果显示,40 a以上人口中1%4%的人患有青光眼,全世界大约有7千万青光眼病人。其中10%的病人因而失明1。在中国,估计有940万40 a以上的人患有青光眼,其中56%的病人为单眼盲,19%的病人为双眼盲2。原发性闭角型青光眼在华人中最为普遍,高达90%的青光眼盲者为闭角型青光眼所致224。然而,原发性开角型青光眼在华人中也是很重要的眼病。一项在新加坡华人中进行的调查表明,60 a以上的老人青光眼发病率为4.8%。其中61%为正常眼压性青光眼,原发性闭角型青光眼占26%5。最近的一项在新加坡华人的调查证实了上述的数字。该报告表明,在40 a以上的华人中,3.2%的人患青光眼。其中49%为原发性开角型青光眼,31%为原发性闭角型青光眼6。FOSTER等2人估计37%的华人青光眼病人为原发性开角型青光眼。尽管这些调查清楚地表明闭角型青光眼华人中的发病率远高于世界上其他人群,其致盲率也远高于开角型青光眼,但原发性开角型青光眼在华人中仍然是一不可忽视的重要眼病。青光眼的病理 青光眼是一种多元性的视神经病变,临床症状包括视神经乳头的变化以及视野的进行性损害。眼压升高常见于各类型的青光眼,是青光眼发展过程中的主要危险因素。高眼压可造成视神经和视网膜神经节细胞的死亡,因而视功能损害。本文对降眼压有关的药物综述如下。1 眼压的调控 眼内压是由房水的生成和外流之间的平衡来控制的。房水由睫状突生成,生成后从后房瞳孔进入前房。由此,大部分的房水经房角的小梁组织外流,但也有小部分透过睫状肌和虹膜根部细胞间的空隙而外流(叫色素膜巩膜外流)。药物作用于适当的受体或酶可以改变睫状突房水生成的速度,也可以改变小梁和睫状肌的形态或功能而影响房水的外流,进而调控眼内压7,8。2 原发性开角型青光眼的眼压升高 一般认为房水流出道的不畅是原发性开角型青光眼的眼压升高的原因。虽然确切原因尚不清楚,但小梁组织有过多的细胞外间质沉积可能是房水外流受阻的重要原因9212。3 原发性闭角型青光眼的眼压升高 闭角型青光眼的眼压升高主要与眼的结构有关。眼球体积较小、前节结构紧凑的眼睛更有可能发生闭角型青光眼。浅前房、厚晶体、晶体前移、短视轴和角膜曲率半径小等都可能与此病有关13。这些解剖因素增高了虹膜和晶体相互接触的可能性并导致房水由后房流向前房时的阻塞。在这类眼的瞳孔中度散大时594 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),2003年8月,第22卷 第8期E2mail:xyylc http:/http:/可造成虹膜的前凸,进而继发前房角的阻塞。目前临床使用抗青光眼降眼压的药物1 前列腺素类药(prostanoids)前列腺素类药物是最强效的降眼压药。它们是前列腺素FP受体兴奋剂的前体(prodrug),能增加色素膜巩膜的房水外流而降低眼压,且不影响房水的生成,其增加房水外流的具体作用机制尚不十分清楚。有报道,前列腺素受体兴奋剂增强人和猴子眼睫状肌细胞的间质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表达,MMP可水解过多的细胞外间质,这能降低细胞旁液的阻力并增加房水外流。另外,这类药物还能松弛睫状肌,也可能是其增加房水外流的另一原因。每日1次局部给予前列腺素类药,可使开角型、闭角型,正常眼压性青光眼和高眼压病人降低眼压25%35%。2 肾上腺素受体阻断药 肾上腺素受体阻断药是目前青光眼治疗中使用最广泛的药物。这些药物阻断肾上腺素和去甲基肾上腺素与受体的结合使睫状体上皮细胞中环磷酸腺苷(cAMP)水平降低,从而减少房水的生成,通常能使眼压降低20%25%。它们对开角型和闭角型青光眼均有效。3 肾上腺素2受体兴奋药 肾上腺素2受体(2受体)兴奋药是另一类重要的治疗青光眼的药物。它们作用于睫状突中的2受体,抑制房水形成,也提高房水外流,但其细胞作用机制尚不清楚。它们对开角和闭角型青光眼均是有效的降眼压药,其作用快,可在23 h内降低眼压20%30%。4 碳酸酐酶抑制药(CAI)口服CAI治疗青光眼已有多年。然而,因其在神经、消化系统以及代谢方面的不良反应,其临床应用始终受到限制。局部CAI的研制成功改善了这些不良反应。CAI抑制眼睫状突中的碳酸酐酶可减慢亚碳酸盐的产生,由此减少钠和水通过睫状上皮细胞,进而降低房水的生成。在目前常用的降眼压药中,局部CAI的降压效果最差,它们只降低眼压10%15%。当一线治疗药物例如肾上腺素受体阻断药无法达到充分的降眼压作用时,联合使用局部CAI可增强疗效。5 缩瞳药 缩瞳药匹罗卡品(pilocarpine)为第1个局部用于治疗青光眼的药物,已有一百余年临床应用的历史。缩瞳药模仿乙酰胆碱(acetylcholine)激活胆碱受体的作用而引起眼内睫状肌和瞳孔括约肌的收缩,睫状肌的收缩牵拉小梁致使房水外流增加。主要作为联合用药用于原发性开角型青光眼的治疗,亦可在原发性闭角型青光眼的治疗中通过缩瞳来中止青光眼的发作。6 肾上腺素类药 肾上腺素类药能兴奋各种肾上腺素受体的亚型引起复杂的降眼压机制,包括抑制房水生成以及增加房水外流。不幸的是它们对眼部和全身的不良反应,如眼痛、头痛、心律不齐、高血压和心动过快等限制了此类药的应用。降眼压药物的新进展1 中草药的提取物 笔者发现文献中有降眼压作用的中药的详尽研究报告较少,可能这类报告多数以中文发表,未被国外常用的资料库所收集。即使如此,仍有论文报告了一些中草药提取物有调节眼压的作用。到目前为止,这些药物仅是已有药物种类中的新化合物。与现有的同类药物比较,它们并未提供额外的优点。1.1 葛 根 素(puerarin)葛 根 素 是 由 葛 根(Pueraria lobata)提取的异黄酮类化合物。对开角和闭角型青光眼病人局部给予1%葛根素眼液,每日2次,连续3 d,可使平均眼压降低20%25%(0.91.1 kPa)。葛根素的降眼压作用始于用药后1530 min,46 h达作用高峰,降压作用可持续10 h14。葛根素是一种无选择性的受体阻断剂15,16,可影响呼吸和心血管系统的生理功能。1.2 包公藤碱A 包公藤(Erycibe obtusif olia)茎中所提取的水溶液,有强效的缩瞳作用17。包公藤碱A是由此草药中提取的一种tropane碱18。它不仅缩瞳还是强效的降眼压药19。它及其衍生物是乙酰胆碱受体的兴奋剂。2 细胞肌纤(cytoskeleton)干扰剂 细胞肌纤是胞质内的纤维系统,与许多细胞的生理功能有关。如保持细胞形状、细胞依附力、收缩性、移动性和细胞内的运输等。细胞肌纤依其分子成分和结构可分为微丝、微管和中间丝。在房水外流通道上的细胞,例如小梁细胞和施氏管的内皮细胞,都富含细胞肌纤,这些细胞肌纤可能对眼压的调节具有重要的作用,能够干扰细胞肌纤的化合物,能影响细胞形状、收缩性、移动性,进而改变房水外流通道的形态而影响房水的外流20。把这些药物作为降眼压药来使用时很重要的一点是,细胞肌纤在所有细胞都是至关重要的。在降眼压的同时,这些干扰剂可能也会破坏其他的细胞系统。2.1 胞克拉素(cytochalasins)这些药物抑制肌动纤维的增长,引起小梁扩张和施氏管内壁破裂,促进房水外流。在猴子前房灌注胞克拉素B可增加房水外流21。对离体人眼灌注胞克拉素也可提高房694 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),2003年8月,第22卷 第8期E2mail:xyylc http:/http:/水外流,26 h效果达高峰,并可持续14 h22。2.2 依他尼酸(ethacrynic acid)依他尼酸抑制微管的形成并影响其他细胞肌纤分子的磷酸化,引起细胞收缩和细胞变形23。在人眼、牛眼及猴眼灌注依他尼酸可增加房水外流24227。前房注射依他尼酸可使青光眼病人的眼压降低28。2.3 肌纤分解素(latrunculins,Lat)肌纤分解素能引起肌动纤维的分解而导致细胞变形29。在猪眼中灌注LatB增加房水外流率约72%30,在猴眼眼内或眼外局部给予LatA或B能增加房水外流和降低眼压31233。LatB比LatA的效果强10倍,且降压作用快。3 蛋白激酶抑制剂 近来蛋白激酶抑制剂在动物试验中表现出有降眼压作用。虽然其确切的作用机制尚不十分清楚,推测可能是通过影响细胞肌纤来调节房水的外流。由于这类药物可抑制许多激酶,人们还无法指出在调节眼压中哪一种酶是最关键的。3.1H27和HA 1077H27和HA1077是广谱的蛋白激酶抑制剂,可抑制许多种激酶,其中包括环磷酸腺苷蛋白激酶(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、环磷酸鸟苷蛋白激酶(PKG)和Rho蛋白激酶(ROCK2)。眼外局部给药、球内灌注H27可增加猴眼房水外流34,35。眼外局部给HA1077能降低兔眼压和增加房水外流36。这2药均影响小梁细胞中的肌动蛋白并降低小梁细胞的收缩力,可改善小梁的外流36238。HA1077还有松弛睫状肌的作用。3.2Y227632Y227632是ROCK2 的抑制剂,但也能抑制许多其他的激酶39。在离体猪眼观察到Y227632与剂量有关地增加房水外流的作用。10molL-1Y227632增加房水外流30%并可持续5 h40。在兔眼降压作用可持续60 h。最大的降压效果可达1.7 kPa41,42。在同一实验中,前房或玻璃体腔内注射Y227632也可产生明显的低眼压。Y227632改变培养的人眼小梁细胞和施氏管细胞的形态,降低肌动蛋白收缩纤维和肌球蛋白的轻链磷酸化过程40,41。所有这些作用都有助于改善房水外流。Y227632还可引起兔眼散瞳。4 大麻类药 吸食大麻可降低眼压43,眼局部、口服或静脉注射其有效成分四羟大麻醇(92tetrahy2drocannabinol)和衍生物都可以有效地降眼压43246。不幸的是,此类药对神经系统有明显的不良反应。若想使此类药物能够用于青光眼的治疗,它必须是仅作用于眼睛而对全身和神经系统无不良反应。大麻受体有2个主要的亚型,CB1和CB2。CB1可见于人眼的虹膜、睫状体、视网膜以及睫状上皮细胞和小梁细胞47249。STAMER等推测兴奋CB1受体可以提高房水外流49。这些受体的兴奋剂,特别是那些无全身不良反应的,是青光眼新药研发的重点对象。4.1Anandamide这类化合物如arachidonyle2thanolamide(AEA)是CB受体的兴奋剂,在眼外局部应用AEA,可使兔眼压降低50,51。但高浓度可升高眼压52,53。升眼压的作用可能是药物分解后产生的arachidonic酸造成的54。4.2HU2211HU2211是一种无神经系统作用的大麻类药物,兔眼局部应用1.5 h起降眼压作用,效果持续6 h,还可使对侧眼压下降55。4.3WIN 5521222WIN 5521222是人工合成的CB1兴奋剂,对青光眼病人局部使用WIN 5521222(25g和50g)可在30 min内分别降低眼压15%和23%。用药后60 min可达到最大降压作用20%和30%56。5 鸟苷环化酶(guanylyl cyclase)激活剂 眼部应用环磷酸鸟苷(cGMP)的衍生物可在多种动物眼中产生降压效果57260。cGMP降低猴子的房水分泌和外流60。其作用原理可能包括PKG的激活,通过磷酸化改变许多蛋白的功能。在牛眼睫状突中,cGMP可抑制钠钾ATP激酶61,可能因而抑制房水的生成。在小梁和睫状肌中,cGMP刺激钾通道62并松弛这些组织63。除了直接使用cGMP衍生物以外,可以通过激活鸟苷环化酶的方式提高细胞内cGMP水平。鸟苷环化酶有2种主要类型:胞质和胞膜鸟苷环化酶。一氧化氮(NO)及其他可经过水解释放NO的化合物(NO供体)是胞质鸟苷环化酶的激活剂。利钠尿多肽是胞膜鸟苷环化酶的激活剂(利钠尿多肽的受体本身就是胞膜鸟苷环化酶)。NO供体和利钠尿多肽都是有效的降压药。5.1NO供体 在兔眼局部使用多种NO供体如硝酸甘油等可以快速降眼压,最大疗效出现于用药后12 h64。NO供体增加房水外流也减少房水产生65。5.2 利钠尿多肽(natriuretic peptides)目前已有3种利钠尿多肽有降眼压作用:心房利钠尿多肽(ANP),脑利钠尿多肽(BNP)和C型利钠尿多肽(CNP)。于兔眼前房或玻璃体腔内注射ANP,BNP和CNP可持续降低眼压数小时66271。在离体灌注的牛眼中,ANP可抑制房水生成72,73。而在兔眼794 中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem),2003年8月,第22卷 第8期E2mail:xyylc http:/http:/试验中,ANP等可增进小梁房水外流70,71。由于此类药物属于多肽类,其在角膜的通透性和易被多肽酶水解是影响其用于临床的主要困难。寻找能够兴奋利钠尿多肽受体的非肽类化合物或者设法提高这些多肽在眼内的浓度将成为今后的研究方向。candoxatril是一内肽酶的抑制剂,能减缓利钠尿多肽的水解。正常眼压的人连续4 wk每日2次口服candoxatrl 200 mg,可使血浆ANP的水平增加,并降低眼压74。此外,在兔眼部应用大蒜的提取物S2allylmercaptocysteine可升高房水中的ANP水平和降低眼压75。结语 降低眼压仍然是当今用于青光眼治疗的唯一有效措施。它可减轻青光眼(包括正常眼压性青光眼)对视野所造成的损害。因此研发降眼压药在青光眼治疗中极为重要。如本文所述,目前临床所用的抗青光眼药物涵盖了各种不同的药理治疗机制。每类药物都有自身的优点,但也都有其不良反应。同时,目前大多数的药物也无法在各类型青光眼中收到同样的满意疗效。很多病人常常是要试用若干个药物之后,才能找到适用于自己的药物。也有许多病人需要同时使用1种以上的药物才能控制眼压。因此,长期不懈的寻找更有效和不良反应更少的新药是十分必要的。笔者相信,随着人们对眼生理了解的不断地深入和药理学研究的不断改进,新的、更好的降眼压药终将出现。参考文献 1 QUIGLEY HA.Number of people with glaucoma worldwideJ.Br J Ophthalmol,1996,80(5):3892393.2 FOSTER PJ,JOHNSON G J.Glaucoma in China:how hig is theproblem?J.Br J 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