感染性疾病相关弥漫性血管内凝血诊治进展.pdf

中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年8月 第4卷 第3期Chin J Exp Clin InfectDis(Electronic Edition),August 2010,Vol 4,No.3331 综述感染性疾病相关弥漫性血管内凝血诊治进展程勇前 赵平 弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,D IC)是一种发生在诸多疾病基础上,以血液凝血 2 抗凝血、纤溶 2 抗纤溶失衡为病理特征的临床血栓 2出血综合征,其预后凶险且病死率极高。D IC的病因很多,可并发于临床各科疾病中,最常见于急性感染性疾病中。其早期诊断十分困难,国内通常采用的仍是1999年第七届全国血栓与止血学术会议制订的D IC诊断标准,目前国际上针对D IC的诊断已有详细的计分诊断标准。一、常见的引起D IC的感染性疾病感染性疾病为导致D IC的最常见病因之一,占D IC发病数的31%43%1。其中以革兰阴性细菌败血症、肾综合征出血热和急性重型肝炎最为常见。据报道,暴发型流脑D IC发生率为18.5%,肾综合征出血热D IC的发生率为30.3%76.8%,急性重型肝炎的D IC发生率约23%。常见的引起D IC的感染性疾病有(1)细菌感染:革兰阴性菌感染如脑膜炎球菌所致暴发型流脑,伤寒杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单孢菌、变形杆菌、流感杆菌、链球菌败血症、中毒性菌痢等;革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、炭疽杆菌等引起的感染;(2)病毒感染:肾综合征出血热、重型肝炎、麻疹、风疹、恶性水痘、乙型脑炎、登革热、重症流感、传染性单核细胞增多症等;(3)立克次体感染:斑疹伤寒、恙虫病;(4)支原体感染:小儿支原体肺炎;(5)真菌感染:曲霉菌、毛霉菌、白色念珠菌败血症等;(6)寄生虫感染:恶性疟疾、钩端螺旋体病、回归热等。二、D IC发病机制和病理改变近年来,许多涉及D IC患者凝血过程病理紊乱的机制已经阐明2,细胞因子是D IC过程中最重要的介导者。组织因子(tissue factor,又称凝血酶原激酶、凝血因子)/因子(a)途径,是凝血活性的唯一启动因素,从而导致D IC过程中凝血酶的产生。抑制组织因子或因子(a)将完全阻断内毒素或微生物诱导的凝血酶产生3。对不同状态下组织因子产生的主要来源目前尚不十分清楚。在致炎因子(主要是白细胞介素6)作用下单个核细胞可能表达组织因子,血管内皮细胞和肿瘤细胞也可以表达组织因子。如果生理抗凝血功能正常,即使组织因子对凝血过程很强的启动作用,凝血活性也不会播散。然而在D IC过程中,所有主要的自然抗凝血途径均受到损伤,例如,蛋白质C系统,组织因子途径的抑制因子等4。在D IC过程中,由于过度消耗、活化的多核白细胞肽键内切酶的降解,以DO I:10.3877/cma.j.issn.167421358.2010.03.021 作者单位:100039 北京市,解放军第302医院国际肝病诊疗中心 通讯作者:程勇前,Email:332 中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年8月 第4卷 第3期Chin J Exp Clin InfectDis(Electronic Edition),August 2010,Vol 4,No.3及合成障碍,最重要的凝血酶抑制因子-抗凝血酶 的血浆水平明显下降。由于蛋白质合成障碍、细胞因子介导的内皮细胞血栓调节素表达下调,以及蛋白质C的重要辅因子 蛋白质S游离部分浓度下降,蛋白质C系统活性受到明显抑制,进一步减弱了机体对活化的凝血过程的调节作用5。有趣的是,所有抗凝血途径均与内皮细胞有关,可能内皮细胞功能紊乱/障碍是抗凝血系统功能受损的重要因素。此外,实验和临床研究发现,D IC过程中,在凝血活性最大程度激活的同时,由于纤溶系统的主要抑制因子-纤溶酶原激活抑制因子(PAL21)的血浆水平增高,纤溶系统活性受到很大抑制6。图1D I C发病机制示意图 三、诊断目前国内通常采用的是1999年第七届全国血栓与止血学术会议制订的D IC诊断标准。2001年国际血栓与止血学会(ISTH)颁布了D IC积分诊断标准7,ISTH D IC专业委员会根据体内稳定调节功能紊乱情况,将D IC分为两类:非显性D IC(non2overtD IC),指止血机制处于代偿状态的D IC,即pre2D IC;显性D IC(overtD IC),指止血机制处于失代偿状态的D IC,即临床典型D IC。日本学者在D IC诊断标准方面做了大量的工作,2005年日本急症医学会(JAAM)对其进行了修订8,随后又对ISTH及JAAM两个评分系统进行了多中心前瞻性的对比研究,认为JAAM2D IC积分诊断标准有助于早期筛选出D IC患者9。四、治疗D IC治疗的关键是迅速有效地纠正凝血 2 抗凝血,纤溶 2 抗纤溶失衡。其他如补充血容量、防治休克、改善缺氧及纠正水、电解质紊乱等,也有积极作用。1.防治原发性疾病:预防和迅速去除引起D IC的病因是防治D IC的根本措施。例如对严重感染选择有效抗菌药物治疗。中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年8月 第4卷 第3期Chin J Exp Clin InfectDis(Electronic Edition),August 2010,Vol 4,No.3333 2.改善微循环及时纠正微循环障碍:疏通有微血栓阻塞的微循环,增加重要脏器和组织微循环的血液灌流量,具体包括补充血容量,解除血管痉挛(特别是防止受体的过度剌激),早期应用肝素抗凝防止新的微血栓形成,应用抑制血小板黏附和聚集功能的药物(如潘生丁、阿斯匹林等)以及酌情使用溶栓剂(如尿激酶)等。改善微循环多用低分子右旋糖酐,但在D IC晚期或心功能不全时慎用。肝素的作用主要为阻断凝血过程的多个环节,在6070年代早期,推荐使用肝素,但近来成为争论的问题。不过对早期高凝状态、暴发性紫癜及经大量代替治疗无效者,均主张使用肝素。早期应用小剂量不但能够阻断D IC的发展10,而且有一定抗炎症作用,可以取得良好效果。在纤溶亢进期的应用价值大部分学者持否定态度。3.替代疗法:D IC时由于大量血小板与凝血因子在微血栓形成过程中被消耗,大大增加了出血的危险,因此在病情控制或使用肝素治疗后,以及在恢复期可酌情输入新鲜全血、冰冻血浆或纤维蛋白原等,以利凝血、纤溶间恢复新平衡。然而,血浆和血小板替代治疗不能仅根据实验室检查结果,只用于有活动性出血、需要进行侵入性操作或有出血并发症危险的患者。有研究建议输血小板的指征为:正在出血患者,并且血小板低于50109/L;对于未出血患者,血小板应低于(1020)109/L11,12。首次用量至少为8 U以上,必要时可13 d重复一次。AT2 在凝血过程中不断消耗,并且削弱肝素的作用,有研究认为,在应用肝素以前或同时,如能应用AT2制剂,则可提高肝素的抗凝效果。AT与肝素合用,既可减少肝素用量,增强肝素疗效,又可减少停用肝素后的反弹性血栓形成倾向,还可缩短感染性D IC的病程,降低病死率13。首剂用量为4080 U/(kgd),以后逐日递减,以维持AT活性至130%以上最佳。有人认为AT2 的水平低至正常的50%时,就应补充AT2。日本有学者在静滴肝素10 000 U/d,同时静脉滴注AT21500 U/d,相当于血浆1500 ml的含量。AT2 的用量是30 U/kg。凝血酶原复合物可以纠正凝血因子缺乏,但由于缺乏基本凝血因子,并且以前的研究认为由于复合物中可能存在少量激活因子,D IC时应慎用凝血酶原复合物,以免加重凝血功能障碍。但是否目前使用的凝血因子是否仍含有少量激活因子尚不明确。特异的凝血因子缺乏,如纤维蛋白原等,可以通过使用纯化的凝血因子得以纠正。由于D IC以凝血功能过度激活为特征,理论上应进行抗凝血治疗。肝素可以部分抑制D IC过程中的凝血活性。理论上最理想的抗凝血药物应直接对抗组织因子活性。目前已有一些与抑制组织因子通路相关的药物在进行临床实验14,15。能够重建抗凝血通路功能的药物也在研究之中,1980年以来,抗凝血酶制剂一直在研究,多数试验提示此类药物可以改善患者的实验室指标,但病死率无明显下降16。334 中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年8月 第4卷 第3期Chin J Exp Clin InfectDis(Electronic Edition),August 2010,Vol 4,No.3蛋白C系统的抑制在D IC发展的病理生理过程中有一定作用,在败血症所致D IC的研究中证实,活化蛋白C(APC)是人体内重要的生理性抗凝物质之一。动物实验业已证明,APC对感染性D IC具有良好的治疗作用。补充APC可以降低D IC死亡和器官功能衰竭的发生率17。参 考 文 献1 李梦东,王宇明,主编.实用传染病学.第3版.北京:人民卫生出版社,2004:136521357.2LeviM.Disseminated intravascular coagulation.Crit CareMed,2007,35:219122195.3LeviM,van der Poll T,ten Cate H.Tissue factor in infection and severe inflammation.Semin Thromb Hemost,2006,32:33239.4LeviM,de Jonge E,van der Poll T.Rationale for restoration of physiological anticoagulant pathways in patientswith sepsis anddisseminated intravascular coagulation.Crit CareMed,2001,29:S902S94.5Esmon CT.Role of coagulation inhibitors in inflammation.Thromb Haemost,2001,86:51256.6LeviM,van der Poll T,ten Cate H,et al.The cytokine2mediated i mbalance between coagulant and anticoagulantmechanis ms insepsis and endotoxaemia.Eur J Clin Invest,1997,27:329.7Taylor FB Jr,Toh CH,HootsWK,et al.Towards definition,clinical and laboratory criteria,and a scoring system for dissemina2ted intravascular coagulation.Thromb Haemost,2001,86:132721330.8Gando S,Wada H,Asakura H,et al.Evaluation of new Japanese diagnostic criteria for disseminated intravascular coagulation incritically ill patients.Clin Appl Thromb Hemost,2005,11:71276.9Gando S,Iba T,Eguchi Y,et al.A multicenter,prospective validation of disseminated intravascular coagulation diagnostic crite2ria for critically ill patients:comparing current criteria.Crit CareMed,2006,34:6252631.10Pernerstorfer T,HollensteinU,Hansen J,et al.Heparin blunts endotoxin2induced coagulation activation.Circulation,1999,100:248522490.11Rebulla P,Finazzi G,Marangoni F,et al.The threshold for prophylactic platelet transfusions in adultswith acute myeloid leuke2mia:Gruppo ItalianoMalattie EmatologicheMaligne dellAdulto.N Engl J Med,1997,337:187021875.12Warren BL,Eid A,Singer P,et al.High dose antithrombinin severe sepsis:a randomized controlled trial.JAMA,2001,286:186921878.13LeviM,Opal S M.Coagulation abnormalities in critically ill patients.Crit Care,2006,10:2222291.14Abraham E,Reinhart K,Svoboda P,et al.Assess mentof the safetyof recombinant tissue factorpathway inhibitor in patientswithsevere sepsis:A multicenter,randomized,placebocontrolled,single2blind,dose escalation study.CritCareMed,2001,29:208122089.15Abraham E,Reinhart K,Opal S,et al.Efficacy and safety of tifacogin(recombinant tissue factor pathway inhibitor)in severesepsis:A randomized controlled trial.JAMA,2003,290:2382247.16Warren BL,EidA,Singer P,et al.Caring for the critically illpatient.High2dose antithrombinin severe sepsis:a randomizedcontrolled trial.JAMA,2001,286:186921878.17Bernard GR,Vincent JL,Laterre PF,et al.Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.NEngl J Med,2001,344:6992709.(收稿日期:2009209216)(本文编辑:孙荣华)程勇前,赵平.感染性疾病相关弥漫性血管内凝血诊治进展J/CD.中华实验和临床感染病杂志:电子版,2010,4(3):3312336.中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年8月 第4卷 第3期Chin J Exp Clin InfectDis(Electronic Edition),August 2010,Vol 4,No.3335 附录1:2001年国际血栓与止血学会(ISTH)D IC积分诊断标准1.ISTH的显性D IC积分系统指 标状 态分 值1.风险评估 原发疾病有无2不适用该标准2.申请凝血常规检测3.凝血常规检测记分 血小板计数(109/L)凝血酶原时间(s)纤维蛋白相关标志物a(如:纤维蛋白降解产物或D2 二聚体)纤维蛋白原水平(g/L)100 100 50延长6 s不升高中度升高b显著升高b 1.0 g/L 1.0 g/L012012023014.计算分值5.判断标准 如果分值 5分,判为D IC;每天计算一次积分值 如果分值 100 100延长6正常升高010101升高=-1;稳定=0;减低=1升高=-1;稳定=0;减低=1升高=-1;稳定=0;减低=13.特殊标准 抗凝血酶(AT)蛋白C(PC)凝血酶 2 抗凝血酶复合物(TAT)其他正常减低正常减低正常升高正常异常-11-11-11-114.计算分值336 中华实验和临床感染病杂志(电子版)2010年8月 第4卷 第3期Chin J Exp Clin InfectDis(Electronic Edition),August 2010,Vol 4,No.3附录2:2006年日本急症医学协会(JAAM)的D IC评分系统.可能与D I C相关的临床情况A.败血症或任何微生物的严重感染B.创伤/烧伤/外科手术C.血管异常情况 大血管动脉瘤、巨大血管瘤、脉管炎D.严重的中毒或免疫反应 蛇咬、娱乐药品、输血反应、移植排斥E.恶性肿瘤(除外骨髓抑制)F.产科意外G.可能与全身炎症反应综合征有关的情况 器官损伤(如严重胰腺炎)、严重肝衰竭、缺血/缺氧/休克、中暑/恶性综合征、脂肪栓塞、横纹肌溶解、其它H.其它.需要排除的临床情况A.血小板减少症1.稀释或非常态分布 大量失血和输血,大量输液2.血小板破坏增加ITP,TTP/HUS,HIT,药物,病毒感染,同种(异体)免疫损伤,APS,HELLP,体外循环3.血小板产生减少 病毒感染、药物、辐射、营养缺乏(维生素B12、叶酸)血细胞生成障碍,肝脏疾病,HPS4.假性减少EDTA依赖的凝集素,血标本抗凝不足5.其它 低体温,血管中人工置入物B.凝血酶原时间延长 抗凝治疗、血标本中抗凝物质、维生素K缺乏、肝硬化、大量失血和输血C.FDP增加 血栓形成、止血和创伤愈合、血肿、胸腔积液、腹水、血标本中抗凝物质、抗纤溶治疗D.其它.全身炎症反应综合征评分A.体温大于38或小于36B.心率大于90次/minC.呼吸大于20次/min,或PaCO2小于32 Torr(4.3 kPa)D.白细胞大于12,000/mm3,小于4000/mm3,或未成熟细胞占10%.诊断规则评分 全身炎症反应综合征评分302 血小板计数(109/L)50%30%120 0 凝血酶原时间(测定值/正常值)1.21.2FDP(mg/L)2510和2510 诊断41031010310D I C