侵袭性念珠菌病诊治策略.pdf

1 侵袭性念珠菌病诊治疗策略侵袭性念珠菌病诊治疗策略 复旦大学附属华山医院抗生素研究所（200040）李光辉 念珠菌属(Candida species)是机会真菌或条件致病真菌中最常见者，其所致疾病在侵袭性真菌病(Invasive fungal disease,IFD)中占首位。念珠菌病可累及人体皮肤、粘膜及各内脏器官。侵袭性念珠菌病更可危及生命，其中念珠菌血流感染(BSI)占医院获得 BSI 中的第 4 位，其粗病死率可高达 39.2%(ICU 47.1%)。念珠菌病，尤其是侵袭性念珠菌病的早期诊断常很困难，导致延误及早正确的抗真菌治疗，并影响患者预后。由于念珠菌属是人体内最大的真菌正常菌群，在与外界相通的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等器官中广泛存在，采自这些部位的标本极易检出念珠菌，而临床上往往将痰液、尿液、粪便等临床标本中检出念珠菌属作为诊断念珠菌病的依据，导致抗真菌药的不合理的过度应用，因而早期正确诊断念珠菌病是当前面临的重要议题。念珠菌病的病原治疗、经验治疗、预防性治疗的规范化则是目前面临的又一重要议题。一、一、流行病学流行病学 在侵袭性真菌病(IFD)中念珠菌是最常见的机会真菌。在 ICU 患者、实体器官移植和造血干细胞移植受者的 IFD 中念珠菌属所致者占 42%，在医院获得 BSI 中念珠菌占病原菌的 9%。侵袭性念珠菌病对患者的预后影响显著，美国报道侵袭性念珠菌病的死亡率为 0.4/100000/年(1)，也有报道其归因病死率成人为 15%-25%，新生儿和儿童为10%-15%。侵袭性念珠菌病可使入住 ICU 和住院时间分别增加 12.7 日和 15.5 日，并增加了医疗费用。发生侵袭性念珠菌病的主要危险因素包括念珠菌定植、接受广谱抗菌药治疗、使用中央静脉导管、全胃肠外营养、胃肠道或心脏外科手术、住院时间延长、入住 ICU、烧伤、早产、中性粒细胞减少、糖皮质激素应用、HIV 感染、糖尿病。在念珠菌病中以白念珠菌所致者为主，近年来在临床分离的念珠菌中，白念珠菌所占比例呈下降趋势。自 41 个国家共 142 个中心参加的 ARTEMIS 全球念珠菌属耐药监测研究结果显示在 1997-2007 年 10.5 年期间白念珠菌在念珠菌属中所占比例自70.9%降至 62.9%-65.0%，而近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌等非白念珠菌略呈上升。在该系列报道中白念珠菌对氟康唑仍保持敏感，耐药率为 0.9%-1.4%。参与ARTEMIS 的中国 5 所医院 2001-2005 年间念珠菌耐药监测结果显示其菌种变迁与全球资料相仿，白念珠菌占念珠菌属分离菌的 61.5%，光滑、热带、近平滑和克柔念珠菌 2 分别占 16.0%、14.0%、1.6%和 1.9%。对氟康唑的耐药率白念珠菌为 2.2%，光滑、热带、近平滑和克柔念珠菌分别为 17%、5.6%、6.8%和 82%，亦与全球 ARTEMIS 报道相仿。然而在某些科室和人群中白念珠菌所占比例下降明显。如来自 ICU 和某些免疫缺陷人群中的资料显示非白念珠菌检出率上升明显，在 ICU 念珠菌血症患者中，白念珠菌仅占 40%，近平滑念珠菌、光滑念珠菌和热带念珠菌各占 23%、15%和 9%。另一来自免疫缺陷者念珠菌血流感染的报道中非白念珠菌占 54%。非白念珠菌检出比例上升可能与氟康唑应用、经历手术和年龄65 岁有关。二、二、念珠菌病的诊断念珠菌病的诊断 念珠菌病累及人体各组织器官，临床表现各异，对其诊断标准的建议分为：深部器官念珠菌病，其中包括与外界相通的器官的念珠菌病；皮肤粘膜念珠菌病。深部器官念珠菌病属侵袭性真菌病(IFD)的诊断主要参考欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组和美国国立变态反应和感染病研究院真菌病研究组(EORTC/MSG)2002 年制定的免疫缺陷者机会性侵袭性真菌感染的诊断定义的国际共识以及 2008 年 EORTC/MSG 共识组对侵袭性真菌病的修正定义(13)。后者保留了诊断侵袭性真菌病的三个级别，即确诊(proven，确定)、临床诊断(probable，很可能)和疑似(possible，可能)，但对“确诊”的定义进行了扩展，对“临床诊断”的定义范围有所限制。修改后的定义与原定义相仿，主要适用于药物临床试验和流行病学研究，并不推荐用于临床决策。然而该定义对 IFD 的正确诊断具有重要参考价值，因此专家组认为仍值得借鉴。但应注意的是该诊断定义用于临床试验或流行病学研究时，仅确诊(proven)和临床诊断(probable)病例可作为研究对象，疑似(possible)病例需除外。1、侵袭性念珠菌病确诊(proven)病例的诊断标准（参见附表 1）侵袭性念珠菌病的确诊标准与其他 IFD 一样适用于所有病例，需注意的是标准中所指正常无菌部位并不包括所有与外界相通的器官，即呼吸道、泌尿生殖道、消化道等，因为上述器官是念珠菌属常见的定植部位。2、侵袭性念珠菌病临床诊断(probable)病例的诊断标准(参见附表 2)侵袭性念珠菌病可参照 IFD 中临床诊断(probable)病例的诊断标准相关部分。此诊断标准不适用于所有病例，只适用于宿主因素、临床标准和微生物学标准中各符合1 项者，需注意在临床标准中下呼吸道真菌病的 CT 影像学为肺曲霉病的特征性表现。3 微生物学标准中痰液、支气管肺液灌洗液、支气管毛刷所取标本、鼻窦抽取液标本只适用于霉，而非念珠菌。3、侵袭性念珠菌病疑似(possible)病例的诊断标准 至少符合一项宿主因素和可能感染部位的一项临床标准，但无微生物学证据。三、三、念珠菌病的治疗原则和治疗策略念珠菌病的治疗原则和治疗策略 对念珠菌病的抗真菌治疗原则是综合考虑病原真菌、患者和抗真菌药特点予以优化治疗。治疗策略包括对念珠菌病病原菌已明确的确诊(proven)和临床诊断(probable)病例，可进行针对病原菌的抗真菌治疗；对病原菌尚不明确的中性粒细胞减少和非中性粒细胞减少疑似侵袭性念珠菌病病例可予以经验治疗；对具有 IFD 高危因素的患者，如有迹象提示 IFD 存在时，可予先发(pre-emptive)抗真菌治疗；对某些高危患者则有指征予以预防性抗真菌治疗。（一）念珠菌病抗真菌治疗原则 综合考虑罹患念珠菌病部位(病种)、感染念珠菌菌种、患者的基础病及危险因素和药物的抗真菌作用和药代动力学/药效学(PK/PD)特点进行抗真菌治疗并优化给药方案。治疗念珠菌病的抗真菌药有以下四类：多烯类(两性霉素B及其含脂复方制剂)、三唑类、棘白菌素类和氟胞嘧啶。(二)念珠菌病的治疗策略 1病原治疗 对已明确病原菌患者的抗真菌治疗，念珠菌菌种的不同是选择治疗药物的重要考虑因素之一。因为不同菌种对各类抗真菌药药敏情况存在差异(表 1)。表 1 念珠菌属药物敏感性 菌属 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 氟胞嘧啶 两性霉素 B 棘白菌素类 白色念珠菌 S S S S S S S 热带念珠菌 S S S S S S S 近平滑念珠菌 S S S S S S S-R(2)光滑念珠菌 S-DD-R S-DD-R S-DD-R S-DD-R S S-I S 克柔念珠菌 R S-DD-R S S I-R S-I S 葡萄牙念珠菌 S S S S S S-R S 注：(1)I，中度敏感：R，耐药；S，敏感；S-DD：剂量依赖性敏感。(2)棘白菌素类药物耐药现象在近平滑念珠菌分离株中少见。4(3)本表摘自 Pappas PG,Kauffman CA,Andes D,et al.Clin Infect Dis 2009,48:512。白念珠菌对三唑类药氟康唑耐药者少见，可选用。但在接受过较长疗程唑类药物治疗者或预防用药者，需考虑念珠菌对氟康唑等唑类药物耐药的可能性。在非白念珠菌中，大部分菌株对氟康唑敏感，但部分光滑念珠菌耐药，克柔念珠菌呈固有耐药，后两种念珠菌感染不宜选用氟康唑、伊曲康唑，除非药敏显示敏感，宜选用 AmB 或棘白菌素类。伏立康唑体外对克柔念珠菌有良好抗菌活性，对光滑念珠菌作用差于克柔念珠菌。有报道伏立康唑用于克柔念珠菌感染的补救治疗。在侵袭性念珠菌病治疗中可权衡利弊后将伏立康唑作为克柔念珠菌感染的备选药物，但宜避免用于对氟康唑高度耐药(MIC64ug/ml)的光滑念珠菌病患者。鉴于近年来有报道 AmB 对光滑念珠菌的MIC 有漂移趋势，因此建议在 AmB 用于光滑念珠菌和克柔念珠菌感染时宜增大其治疗量至每日0.7mg/kg，但不宜大于每日 1mg/kg。体内外试验已证实卡泊芬净对所有念珠菌属，包括光滑念珠菌、克柔念珠菌均具有良好抗菌活性，因此是上述念珠菌所致感染的首选药物之一，但其对近平滑念珠菌抗菌活性较低，该药用于近平滑念珠菌感染的疗效尚有待进一步研究。2经验治疗 对疑似侵袭性念珠菌病患者可予抗真菌经验治疗。经验治疗方案的选择需考虑以下因素：患者血流动力学是否稳定；感染严重程度；是否存在中性粒细胞减少；可能的病原真菌念珠菌对唑类耐药的可能性。先前使用过唑类药物治疗或预防者有可能对唑类耐药，如光滑念珠菌、克柔念珠菌等。对于血流动力学稳定、非中性粒细胞减少的非危重感染，先前并无使用唑类药物史者，氟康唑为首选治疗药物。血流动力学不稳定或中性粒细胞减少，且可能为光滑念珠菌或克柔念珠菌感染者应选用两性霉素 B 或棘白菌素类。3先发治疗 在具有侵袭性真菌病高危因素患者中，如有 IFD 的临床影像学或实验室检查中替代指标呈阳性，提示 IFD 存在时，可予先发抗真菌治疗。4预防性治疗 在某些高危人群中预防性抗真菌药的应用，可降低 IFD 的发病率及病死率。预防性抗真菌治疗可用于以下高危人群：实体器官移植受者，肝脏、胰腺、小肠移植受者中具高危因素者。肾脏、心脏移植后发生侵袭性念珠菌病的风险较低，不需常规预防用药)。肝移植受者中存在2 项下述危险因素者有指征预防用药：再次移植、血肌酐值2mg/dL、胆总管空肠吻合术、术中使用血制品40U、手术时间延长1h、移植前至少 2 日和移植后 3 日发现真菌定植。血液系统恶性肿瘤接受化 5 疗的中性粒细胞减少者。同种异基因干细胞移植受者。ICU 的高危患者。5 治疗药物监测 对于需要长程(疗程4 周)抗真菌治疗的深部器官或难治性念珠菌病患者建议进行血药浓度监测，以保证药物疗效或减少毒性反应的发生。建议对氟胞嘧啶、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑进行血药浓度监测。附表 1.侵袭性真菌病确诊(proven)病例的诊断标准(1)标本及分析 霉(molds)(2)酵母(yeasts)(2)显微镜检查：无菌组织 穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜(3)可见菌丝或黑色酵母样菌，并有组织损害的相关证据 正常无菌部位(黏膜除外)穿刺或活检标本的组织病理学、细胞病理学或直接显微镜(3)见酵母，例如隐球菌属见荚膜芽生酵母、念珠菌属见假菌丝或真菌丝(5)培养 无菌组织 经无菌操作自正常无菌部位，和自临床、影像学诊断为感染的部位取得的标本培养出霉或“黑色酵母”，但不包括取自支气管肺泡灌洗液、头颅窦腔和尿液标本 经无菌操作法自临床或影像学显示有感染证据的正常无菌部位取得的(包括新鲜留臵(24h)引流标本)培养出酵母 血 血培养霉阳性(4)(如镰刀霉)并与感染病过程一致 血培养酵母(如隐球菌属、念珠菌属)或酵母样菌阳性(如毛孢子菌属)血清学分析：CSF 不适用 脑脊液隐球菌抗原阳性显示为播散性隐球菌病 注：(1)本表摘译自 De Pauw B,Walsh TJ,Donnelly JP,et al.Clin Infect Dis 2008,46:1816(见参考文献 13)，该诊断标 准不包括地方性真菌病，侵袭性念珠菌病确诊标准参见本表“酵母(yeasts)”部分(2)如培养阳性应鉴定至菌种或属(3)组织或细胞检查应作 Grocott-Gomorri 乌洛托品银染色，或过碘酸希夫(PAS)染色，以便于观察真菌结构。如可能，局部湿片标本应作荧光增白剂染科(卡尔科弗卢尔或勃兰克福，calcofluor or blankophor)染色(4)血培养曲霉阳性一律视为污染(5)念珠菌属、毛孢子菌、酵母样地霉和头状地霉亦可形成假菌丝或真菌丝 6 附表 2.侵袭性真菌病临床诊断(probable)病例的诊断标准(1,2)宿主因素(3)1、粒细胞缺乏：粒细菌绝对计数10d，与真菌病发病即时相关 2、同种异体造血干细胞移植受者 3、长期使用类固醇激素，平均最小剂量达每日 0.3mg/kg 泼尼松或等效剂量3 周(除外过敏性支气管肺曲霉病患者)4、过去 90d 内应用 T 细胞免疫抑制剂，如环孢素、TNF 阻滞剂、特异性单克隆抗体(如阿仑单抗，alemtuzumab)或核苷类似物 5、遗传性严重免疫缺陷(如慢性肉芽肿性疾病、严重联合免疫缺陷病)临床标准(4)1、下呼吸道真菌病(5)：CT 符合下列 3 项中 1 项：致密影，边界清晰的损害，伴或不伴有光晕征(halo sign)空气新月征(air crescent sign)空洞 2、气管支气管炎：支气管镜检见气管支气管溃疡、结节、假膜、斑点或结痂 3、鼻窦感染：影像学显示鼻窦炎，并具备下列中至少 1 项：急性局部疼痛(包括疼痛放射至眼部)鼻黏膜溃疡伴黑痂 自鼻窦延伸超越骨屏障，包括进入眼眶 4、中枢神经系统感染，符合下列 2 项中 1 项：影像学检查提示局灶损害 MRI(或)CT 显示脑膜增厚 5、播散性念珠菌病(6)，先前 2 周内念珠菌菌血症之后，并符合下列 2 项中 1 项：肝脏和(或脾脏中有小的、周边分布的、靶状脓肿(牛眼征)眼底检查视网膜渗出呈进行性加重 微生物学标准 直接检查(细胞学、直接镜检或培养)：1、痰液、支气管肺泡灌洗液、支气管刷标本、或鼻窦抽取液呈霉阳性，显示下列中 1 项：呈现真菌成分显示为霉 培养检出(即曲霉、镰刀霉、接合菌和赛多孢菌)间接检查(检测抗原或细胞壁组分)(7)2、曲霉病：血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液标本检测出半乳甘露聚糖抗原 3、IFD，除外隐球菌属和接合菌：血清-D 葡聚糖检测阳性 注：(1)本表摘译自 De Pauw B,Walsh TJ,Donnelly JP,et al.Clin Infect Dis 2008,46:1817，(见参考文献 13)，该诊断 标准不包括地方性真菌病(2)临床诊断(probable)患者需符合项宿主因素、1 项临床标准和 1 项微生物学标准。仅符合 1 项宿主因素、1 项临床标准，但不符合微生物学标准者为疑似(possible)病例(3)宿主因素并不等同于危险因素，而是识别个例患者易发 IFD 的特征。主要适用于恶性疾病的治疗、同种异体造血干细胞移植和实体器官移植。亦适用于应用激素和其他 T 细胞抑制剂及原发性免疫缺陷者(4)必须与微生物标准中真菌检出部位和目前病情发作即时相关(5)需检查除外其他原因(6)与急性脓毒症一致的症状、体征提示为急性播散性疾病，如无则为慢性播散性疾病(7)主要适用于曲霉病和念珠菌病，并不适用于隐球菌属或接合菌(如根霉、毛霉、犁头霉)。核酸检测并未包括在内，因无标准化方法。7 参考文献参考文献 1、Pfaller MA and Diekema DH.Epidemiology of invasive candidiasis:a persistent public health problem.Clin Microbiol Rev 2007,20:133-163 2、Wisplinghoff H,Bischoff T,Tallent SM,et al.Nosocomial bloodstream infections in US hospital:analysis of 24179 cases from a prospective nationwide surveillance study.Clin Infect Dis 2004,39:309-317 3、Pappas PG,Alexander B,Marrk,et al.Invasive fungal infections in hematopoietic stem cell and organ transplant recipients:overview of the TRANSNET database abstract 671.In:Program and abstracts of the 42nd Annual Meeting of IDSA(Boston).Alexandria VA:Infectious Diseases Society of America.2004:174 4、Zaoutis TE,Argon J,Chu J,Berlin JA,Walsh TJ,Feudtner C.The epidemiology and attributable outcomes of candidemia in adults and children hospitalized in the United States:a propensity analysis.Clin Infect Dis 2005;41:12321239.5、Olaechea PM,Palomar M,Leon-Gil C,Alvarez-Lerma F,Jorda R,Nolla-Salas J,Leon-Regidor MA(2004)Economic impact of Candida colonization and Candida infection in the critically ill patient.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 23:323330 6、Spellberg BJ,Filler SG,Edwards JE.Current treatment strategies for disseminated candidiasis.Clin Infect Dis 2006,42:244-251 7、Pfaller MA,Diekema DJ,Gibbs DL,et al.Results from the ARTEMIS DISK global antifungal surveillance study,1997-2007:a 10.5-year analysis of susceptibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standardized disk diffusion.J Clin Microbiol 2010,48:1366-1377 8、朱德妹、张婴元、汪复等.中国 5 所医院念珠菌属对氟康唑和伏立康唑的耐药性监测.中国感染与化疗杂志 2007,7:14-18 9、Bassetti M,Righi E,Costa A,et al.Epidemiological trends in nosocomial candidemia in intensive care.BMC Infect Dis.2006 6:21.10、Horn DL,Neofytos D,Anaissie EJ,et al.Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients:data from the prospective antifungal therapy alliance registry.Clin Infect Dis.2009 Jun 15;48(12):1695-703.11、Arendrup MC.Epidemiology of invasive candidiasis.Curr Opin Crit Care.2010;16:445-452.12、Ascioglu S,Rex JH,De Pawn B,et al.Defining opportunistic invasive fungal infections in immunocompromised patients with cancer and hematopoietic stem cell transplants:An international consensus.Clin Infect Dis 2002,34:7-14 13、De Pauw B,Walsh TJ,Donnelly JP,et al.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Orgianzation for Research and Treatment of Cancer.Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group(EORTC/MSG)Consensus Group.Clin Infect Dis 2008,46:1813-1821 14、Pappas PG,Kauffman CA,Andes D,et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis 2009,48:503-535 15、Phillips P,Shafran S,Garber G,et al.Multicenter randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for treatment of candidemia in non-neutropenic patients.Canadian Candidemia Study Group.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997;16:337-345 8 16、Ostrosky-zeichner L,Oude Lashof AM,Kullberg BJ,et al.Voriconazde salvage treatment invasive candidiasis.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003;22:651-655 17、Winston DJ,Pakrasi A,Busuttil RW.Prophylactic fluconazole in liver transplant recipients:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial.Ann Intern Med 1999,131:729-737 18、Hadleys,Huckabee C,Pappas PG.Outcomes of anifungal prophylaxis in high risk liver transplant recients.Transpl Infect Dis 2009,11:40-48 19、Pappas PG,Rex JH,Sobel JD,et al.Guidelines for treatment of Candidiasis.Clin Infect Dis 2004,38:161-189 20、Andes D,Pascual A,Marchetti O.Antifungal therapeutic drug monitoring:Established and emerging indications.Antimicrob Agents Chemother 2009,53:24-34 21、De Pauw B,Walsh TJ,Donnelly JP,et al.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Orgianzation for Research and Treatment of Cancer.Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group(EORTC/MSG)Consensus Group.Clin Infect Dis 2008,46:1813-1821 22、Pappas PG,Kauffman CA,Andes D,et al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis:2009 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis 2009,48:503-535 23、Pappas PG,Rex JH,Sobel JD,et al.Guidelines for treatment of Candidiasis.Clin Infect Dis 2004,38:161-189 24、Maertens J,Marchetti O,Herbrecht R,et al.European guidelines for antifungal management in leukimia and hematopoietic stem cell transplants:summary of the ECIL3-2009 update.Bone Marrow Transplantation advance online publication,26 July 2010;doi:10.1038/bmt.2010.175 25、Guery BP,Arendrup MC,Auzinger G.Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients:Part I.Epidemiology and diagnosis.Intensive Care Med 2009,35:55-62 26、Guery BP,Arendrup MC,Auzinger G.Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients:Part II.Treatment.Intensive Care Med 2009，35：206-214 27、中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订).中华内科杂志 2010,49:451-454 28、中华医学会器官移植学分会.实体器官移植患者侵袭性真菌感染的诊断和治疗指南.中华器官移植杂志 2009,30:440-441,503-506 29、中华医学会重症医学分会.重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南.中华内科杂志2007,46:960-966 30、中华医学会呼吸病学分会感染学组、中华结核和呼吸杂志编辑委员会.肺真菌病诊断和治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志 2007,30:821-834 31、中华医学会儿科学会呼吸学组、中华儿科杂志编辑委员会.儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(2009 版)、中华儿科杂志 2009,47:96-98