中国黑色素瘤诊治指南_2011版_.pdf

中国黑色素瘤诊治指南(2011 版)CSCO 黑色素瘤专家委员会【关键词】恶性黑色素瘤;中国;诊断;治疗;指南中图分类号:R739.5文献标识码:A文章编号:1009 0460(2012)02 0159 131前言恶性黑色素瘤(黑色素瘤)是临床上较为常见的皮肤粘膜和色素膜恶性肿瘤，也是发病率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为 3%5%。2010 年全球黑色素瘤新发病例 199 627 例，死亡例数为 46372 例。据统计，2008 年发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为 9.5/10 万和 8.6/10 万，死亡率分别为 1.8/10 万和 1.1/10 万;欠发达地区的男女发病率分别为 0.7/10 万和 0.6/10 万，死亡率均为0.3/10 万。虽然黑色素瘤在我国发病率较低，但近年来成倍增长，每年新发病例约 2 万例。因此，黑色素瘤已经成为严重危及我国人民健康的疾病之一，然而在我国长期以来不被人们认识，甚至一般的医疗工作者也很陌生。为了推动我国临床肿瘤学事业的发展，提高黑色素瘤多学科规范化综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证医学原则的高级别证据，制定符合我国国情的黑色素瘤临床实践指南，中国临床肿瘤学会(CSCO)于2007 年 5 月成立了 CSCO 黑色素瘤专家委员会，并组织多学科专家参与，于 2008 年制定了“中国黑色素瘤专家共识第一版”，后于 2009 年经过多次专家研讨会，修订为“中国黑色素瘤诊治指南(2009版)”，此次再次经专家反复研讨并广泛征求意见，制定了“中国黑色素瘤诊治指南(2011 版)”。2本指南更新内容(与 2009 年版比较)2.1流行病学新增:(1)肢端和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要病理亚型;(2)中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡;(3)分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤。(4)KIT 基因和BRAF 基因突变为皮肤黑色素瘤的独立预后不良因素，KIT 基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后不良因素。2.2病理新增:(1)根据基因特点进行的新分型，即肢端型、粘膜型、慢性阳光损伤型和非慢性阳光损伤型(含原发灶不明型);(2)中国黑色素瘤基因突变情况:BRAF 突变率为 25.9%，其中 87.3%为 V600E 突变;CKIT 突变率为 10.8%，扩增率为 7.4%。2.3放疗新分为辅助放疗原则和姑息放疗原则。新增:(1)建议鼻咽、食管粘膜原发黑色素瘤辅助放疗;(2)脑转移的放疗，首选立体定向放疗，如转移灶 5 个，直径3cm，可考虑全脑放疗;(3)脑转移灶切除后可行全脑放疗。2.4分期新增 AJCC 分期第 7 版，与第 6 版比较:(1)T1a:补充有丝分裂率 1/mm2;T1b补充有丝分裂率1/mm2;(2)T(1-4)bN2c由B 期划入C 期。2.5辅助治疗新增:(1)高危患者 5 年长效干扰素治疗(根据 NCCN 2011 年第 3 版);(2)中国肢端黑色素瘤患者的辅助治疗建议(中国临床经验);(3)中国黑色素瘤患者辅助治疗-2b 干扰素的参考剂量:15MIU/m2d1-54w，以后 9MIU tiw 48w。2.6全身治疗新增:(1)Ipillimumab 为一线治疗(1 类证据);(2)BRAFV600E抑制剂和 CKIT 抑制剂分别为 BRAFV600E和 CKIT 突变患者的推荐治疗。3对国际黑色素瘤诊疗指南与共识的评价由于欧美高加索人种的黑色素瘤大多数来源于皮肤(90%)，因此目前国际上已有可供借鉴参考的黑色素瘤治疗指南，其主要涉及皮肤黑色素瘤，包括:(1)美国国家综合癌症网(NCCN)的黑色素瘤临床实践指南;(2)澳大利亚癌症委员会/新西兰卫生部(NHMRC)的黑色素瘤临床实践指南等，内容951临床肿瘤学杂志 2012 年 2 月第 17 卷第 2 期Chinese Clinical Oncology，Feb 2012，Vol 17，No 2涉及黑色素瘤的分期、诊断、治疗和预防。3.1黑色素瘤的分期皮肤黑色素瘤的分期按照AJCC 第 7 版分期(TNM 分期)。除了来源于眼的黑色素瘤(结膜、眼睑和脉络膜)，粘膜黑色素瘤没有统一的明确分期。3.2黑色素瘤的诊断包括病理学诊断标准和临床诊断标准。诊断方法主要包括查体、病理组织学检查和影像学检查(包括超声显像、CT、MRI 和PET-CT)。强调早期诊断，NHMRC 更是指出“早期诊断即为挽救生命”。有条件时，可进行瘤组织的分子标志物检测，如 BRAF-V600E 和 C-kit 突变等。3.3黑色素瘤的治疗早期治疗以手术为主，手术方式为扩大切除，扩切范围根据 T 分期(浸润深度)决定。浸润深度1mm 或伴原发灶溃疡建议行前哨淋巴结活检。前哨淋巴结活检阳性(淋巴结中肿瘤直径0.1mm)或临床诊断为区域淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。对于移行转移的患者建议行隔离肢体热灌注化疗(ILP)或隔离肢体热输注化疗(ILI)。辅助治疗推荐 1 年高剂量-2b 干扰素(甘乐能)治疗，主要适应人群为B 期以上(含B 期)的高危术后患者，治疗剂量为 20MIU/m2d1-5 4w(诱导期)和 10MIU/m2tiw 48w(维持期)。区域淋巴结转移3 个、区域淋巴结未能清扫彻底、转移淋巴结囊外侵犯或转移淋巴结直径3cm 建议行区域淋巴结的辅助放疗。近 2 年来期或不能手术切除的黑色素瘤患者的治疗已获得突破性进展，NCCN 在2011 年已将 Ipillimumab(抗 CT-LA-4 单抗)列为标准治疗，证据级别为 1 类。3.4黑色素瘤的随访目前缺乏符合循证医学要求的高级别证据等规范随访。随访的目的为了及时检测局部复发和远处转移，可及时进行手术治疗，获得长期生存;同时及时检测到第二原发黑色素瘤和非黑色素瘤的其他皮肤癌，以便及时处理。4本指南涉及的名词注解(1)移行转移:指原发病灶(周围直径 2cm 以外)与区域淋巴结之间，通过淋巴管转移的皮肤、皮下或软组织转移结节。(2)卫星灶:指在原发病灶周围直径 2cm 内发生的转移结节。(3)区域淋巴结:指原发病灶发生转移后累及的首站或二级淋巴结，一般认为下肢(包括足)的区域淋巴结为同侧腹股沟区域，上肢的区域淋巴结为同侧腋窝淋巴结。(4)ILP 或 ILI:ILP 是一种治疗肢体皮肤黑色素瘤移行转移的外科手段，通过给肢体血管灌注化疗药物(马法兰)来实现，需要加温、氧合等措施，难度较大。ILI 通过介入手段给肢体血管输注化疗药物(马法兰)来实现，不需要氧合，操作较为容易，并可反复 操 作。(5)Cloquet 淋 巴 结(cloquet lymphnode):指位于腹股沟深淋巴结区的最靠近心端的淋巴结，正好位于腹股沟韧带之下的股管内，下肢黑色素瘤首站转移的淋巴结一般为股浅淋巴结，股深淋巴结是淋巴转移的第 2 站。黑色素瘤可通过 Clo-quet 淋巴结进一步转移至盆腔淋巴结，尤其是髂外淋巴结。5黑色素瘤诊治流程和解释黑色素瘤诊治流程及相关内容参见表 1 表 10。表 1黑色素瘤诊治流程(1)临床表现病理报告b分期检查确定临床分期高度怀疑黑色素瘤切除活检或活检a病理确诊 肿瘤厚度是否溃疡有丝分裂率有无脉管浸润切缘有无卫星灶Clark 分级免疫组化基因突变情况病史和查体注意局部和区域淋巴结皮肤检查影像学检查c评估黑色素瘤危险因素0 期:原位癌A 期(无危险因素d)A 期(有危险因素)B A 期(中危)B A(高危)B C 期(极高危)(区域淋巴结转移)C 期(极高危)(移行转移)期(远处转移)注:a:对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，切除活检一般建议完整切除，不主张穿刺活检或局部切除;如病灶面积过大或已有远处转移需要确诊的，可以行局部切除;b:病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡，其余指标在有条件的单位尽量提供;c:区域淋巴结 B 超(颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等)、胸部(X 线或 CT)、腹部(B 超、CT 或 MRI)、全身骨扫描及头颅检查(CT 或 MRI)，对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查(B 超、CT 或 MRI);d:危险因素包括厚度0.75mm、有丝分裂率 1/mm2、脉管浸润和Clark 分级级061临床肿瘤学杂志 2012 年 2 月第 17 卷第 2 期Chinese Clinical Oncology，Feb 2012，Vol 17，No 2表 2黑色素瘤诊治流程(2)临床分期治疗原则辅助治疗0 期原发灶扩大切除a定期查体A 期原发灶扩大切除a可考虑前哨淋巴结活检b，c前哨淋巴结阴性前哨淋巴结阳性定期查体参照期治疗B 期原发灶扩大切除a 前哨淋巴结活检c前哨淋巴结阴性前哨淋巴结阳性大剂量-2b 干扰素 1 年或 1 个月(2b)e参照期治疗A 期原发灶扩大切除a区域淋巴结清扫d大剂量-2b 干扰素 1 年或 1 月(2b)e或长效干扰素 5 年(2b)f淋巴结区放疗参照“辅助放疗原则”g随访iB C 期原发灶扩大切除a区域淋巴结清扫d临床试验大剂量 a-2b 干扰素 1 年(2b)或长效干扰素 5 年(2b)f淋巴结区放疗参照“辅助放疗原则”gC 期(移行转移)原发灶扩大切除a移行转移灶可以手术切除移行转移灶不能手术切除临床试验大剂量-2b 干扰素(2b)或长效干扰素5 年(2b)ILI(局部隔离肢体热灌注化疗)(2b)粘膜黑色素瘤 原发灶手术辅助放疗参照“辅助放疗原则”g辅助化疗 4 6 周期(3)h注:a:扩大切除的切缘请参照“手术切缘(表 5)”;b:有高危因素者可考虑行前哨淋巴结活检;c:在有条件的单位开展;d:参照“淋巴结清扫原则(表 6)”;e:中国肢端黑色素瘤B A 期可考虑 1 月治疗(15MIU/m2d1-5 4w)，1 年治疗可按照国外标准剂量(20MIU/m2d1-5 4w，10MIU/m2tiw 48w)或中国患者治疗经验(15MIU/m2d1-54w，9MIU tiw 48w);f:缺乏国内临床试验数据;g:参照“辅助放疗原则(表 7)”;h:TMZ/DTIC 为主的全身化疗，鼻腔黑色素瘤还建议行局部放疗;i:参照“黑色素瘤诊治流程(4)”表 3黑色素瘤诊治流程(3)临床分期治疗原则一线或二线治疗期单个转移灶或转移灶可完全切除的转移灶不能手术切除手术完整切除转移灶(2a)临床试验大剂量-2b 干扰素(3)临床试验Ipilimumab(1)*随访aVemurafenib(BRAFV600E抑制剂)(1)*伊马替尼(KIT 抑制剂)(2b)DTIC 或 TMZ 单药或联合治疗(2b)肝动脉介入化疗为主的全身治疗(肝转移)(3)紫杉醇+铂类(二线)(2b)注:*国内未上市，供参考，均已获得期临床结果;a:参照“黑色素瘤诊治流程(4)”表 4黑色素瘤诊治流程(4)临床/病理分期随访0 期(原位癌)病史和查体(重点为皮肤和淋巴结)根据临床每年 1 次;对于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作对照A 期病史和查体(重点为皮肤和淋巴结)根据临床每3 12 月1 次，对于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作对照根据临床提示可行影像学检查，B 期 期病史和查体(重点为皮肤和淋巴结)，对于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作对照 第 1 3 年每 3 6 月 1 次;第 4 5 年每 4 12 月 1 次，以后根据临床 1 年 1 次实验室检查:血常规，尿常规，大便常规，肝肾功能，LDH影像学检查:区域淋巴结 B 超(颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等)、胸部(X 线或 CT)和腹部(B 超、CT 或MRI)，根据临床症状行全身骨扫描及头颅检查(CT 或 MRI)，原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，需行盆腔影像学检查(B 超、CT 或 MRI)第 1 3 年每 3 6 月 1 次 第 4 5 年每 6 12 月 1 次，以后根据临床 1 年 1 次161临床肿瘤学杂志 2012 年 2 月第 17 卷第 2 期Chinese Clinical Oncology，Feb 2012，Vol 17，No 2表 4(续)黑色素瘤诊治流程(4)临床/病理分期随访期病史和查体;实验室检查:血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、LDH影像学检查:区域淋巴结 B 超(颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等)、胸部(X 线或 CT)和腹部(B 超、CT 或MRI)，根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查(CT 或 MRI)，对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查(B 超、CT 或 MRI)或 PET-CT 第 1 年每 3 月 1 次 第 2 3 年每 6 月 1 次 第 4 5 年每 6 12 月 1 次，以后根据临床 1 年 1 次表 5黑色素瘤的手术切缘肿瘤厚度临床推荐切除边缘原位0.5cm1.0mm1.0cm(1 类)1.01 2mm1.0 2.0cm(1 类)2.01 4mm2.0cm(1 类)4mm2.0 3.0cm注:(1)切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位(如脸部、耳部)等位置尽量保证切缘阴性即可;(2)对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要;(3)切缘按照外科医师在术中测量为准表 6黑色素瘤的淋巴结清扫原则区域淋巴结充分清扫受累淋巴结基部须完全切除;通常来说，切除和受检淋巴结个数如下:腹股沟10 个;腋窝15 个;颈部15 个;在腹股沟区，如临床发现股浅淋巴结转移数3 个，选择性行髂窝和闭孔区淋巴结清扫;如果盆腔影像学提示或 Cloquet(股深)淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫表 7黑色素瘤的辅助放疗原则(3 类证据)*原发灶由于特殊部位无法手术切净;淋巴结囊外侵犯;淋巴结直径3cm;淋巴结受累 3 个;颈部淋巴结转移2 个，直径2cm淋巴结清扫后局部再次复发;鼻咽、食管粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗注:*:专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故列为 3 类证据表 8黑色素瘤的姑息放疗原则骨转移的放疗:姑息止痛、减压或预防病理性骨折;脑转移(首选立体定向治疗，如转移灶 5 个，直径3cm，可考虑全脑放疗);脑转移灶切除后可行全脑放疗表 92010 年恶性黑色素瘤 AJCC 第 7 版分期(1)原发肿瘤(T)TX原发灶无法评价T0无肿瘤证据Tis原位癌T1a厚度1.0mm，无溃疡，有丝分裂率 1/mm2T1b厚度1.0mm，有溃疡，有丝分裂率1/mm2T2a1.01 2.0mm 不伴溃疡T2b1.01 2.0mm 伴溃疡T3a2.01 4.0mm 不伴溃疡T3b2.01 4.0mm 伴溃疡T4a4.0mm 不伴溃疡T4b4.0mm 伴溃疡区域淋巴结(N)Nx区域淋巴结无法评价N0无淋巴结转移N11 个淋巴结转移N1a隐性转移(病理诊断)N1b显性转移(临床诊断)N22 3 个淋巴结转移N2a隐性转移(病理诊断)N2b显性转移(临床诊断)N2c非簇样移行转移或卫星灶(但无移行转移)N34 个淋巴结转移，或簇样转移结节/移行转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1a皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移M1b肺转移M1c其他内脏转移或任何远处转移伴 LDH 升高261临床肿瘤学杂志 2012 年 2 月第 17 卷第 2 期Chinese Clinical Oncology，Feb 2012，Vol 17，No 2表102010 年恶性黑色素瘤 AJCC 第7 版分期(2)临床分期TNM0 期TisN0M0A 期T1aN0M0B 期T1bN0M0T2aN0M0A 期T2bN0M0T3aN0M0B 期T3bN0M0T4aN0M0C 期T4bN0M0期任何 TN1M0任何 TN2M0任何 TN3M0期任何 T任何 NM1病理分期0 期TisN0M0A 期T1aN0M0B 期T1bN0M0T2aN0M0A 期T2bN0M0T3aN0M0B 期T3bN0M0T4aN0M0C 期T4bN0M0A 期T1-4aN1aM0T1-4aN2aM0B 期T1-4bN1aM0T1-4bN2aM0T1-4aN1bM0T1-4aN2bM0T1-4aN2cM0C 期T1-4bN1bM0T1-4bN2bM0T1-4bN2cM0任何 TN3M0期任何 T任何 NM1注:(1)临床分期包括原发灶微分期和临床/影像学所确认的转移灶。常规来说，应在原发灶切除和分期检查完成后确定分期。(2)病理分期包括原发灶微分期，部分或全部区域淋巴结切除的病理情况。(3)登陆 www cancerstaging net 可获更多信息6讨论6.1流行病学近年来黑色素瘤已成为发病率增长最快的恶性肿瘤，年增长率约为 3%5%。2010年全球黑色素瘤新发病例达到了199 627例，死亡例数为46 372例。据统计 2008 年，发达地区黑色素瘤男性和女性发病率分别为 9.5/10 万和 8.6/10 万，死亡率分别为 1.8/10 万和 1.1/10 万;欠发达地区的男女发病率分别为 0.7/10 万和 0.6/10 万，死亡率均为 0.3/10 万。2010 年美国黑色素瘤男女发病率分别为 12.6/10 万和 9.5/10 万。澳洲昆士兰地区和美国的南亚利桑那州为黑色素瘤的高发地区，发病率分别为 44/10 万和 26/10 万。欧洲约 10 20/10 万。我国和日本等亚洲国家的黑色素瘤发病率与欧美国家相比相对较低，但发病率增长较快。据国内资料统计，香港 2002 年男性发病率为 0.8/10 万，女性 0.6/10 万;上海市 1995 年男性发病率为 0.2/10 万，女性 0.3/10 万，2005 年则分别为0.5/10 万和 0.4/10 万;北京市 1998 年男性和女性发病率分别为 0.3/10 万和 0.2/10 万，2004 年已上升至 0.8/10 万和 0.5/10 万。在亚洲人和有色人种，原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占 50%70%，最常见的原发部位为肢端黑色素瘤，即足底、足趾、手指末端及甲下等部位，我国统计资料显示肢端黑色素瘤占所有黑色素瘤的41.8%;其次为粘膜黑色素瘤，如直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位，我国资料显示占所有黑色素瘤的 22.6%;原发灶不明黑色素瘤约占 10%。对于白种人来说，原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占90%，原发部位常见于背部、胸腹部和下肢皮肤;原发于粘膜和肢端的恶性黑色素瘤仅占 1%5%。我国 522 例黑色素瘤患者统计资料显示男女比例为 1.12 1，中位诊断年龄为 50 55 岁，65 岁的老 年 患 者 占 17.8%，多 数 合 并 原 发 灶 溃 疡(44.8%)，原发灶厚度较厚，4mm 的占 40.6%，14mm 为 44.4%，初诊时期最多，其余为期和期患者，各占 25.1%和 12.8%。生存分析发现分期与生存明显相关(P 0.001)，期、期、期和期的 5 年生存率分别为 94%、44%、38%和4.6%;中位生存期(OS)分别为 5 年、4.25 年、2.83年和 1.42 年;原发灶厚度与生存明显相关，1mm与 4mm 的5 年生存率分别为92%和43%;原发灶溃疡情况与生存有一定相关性，但未达统计学差异，无溃疡患者和溃疡患者的 5 年生存率分别为69%和 42%(P=0.08)。对于基因变异与生存预后关系的多因素分析显示，KIT 基因和 BRAF 基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素，危险系数分别为1.989(95%CI:1.263 3.131，P=0.003)和 1.536(95%CI:1.110 2.124，P=0.01)。多因素分析还361临床肿瘤学杂志 2012 年 2 月第 17 卷第 2 期Chinese Clinical Oncology，Feb 2012，Vol 17，No 2显示 KIT 基因是粘膜黑色素瘤的独立预后因子，危险系数 2.696(95%CI:1.204 6.038，P=0.016)。6.2黑色素瘤的病因和病理皮肤黑色素瘤的病因目前唯一的证据是与过度接受紫外线照射相关。日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导 DNA 突变。紫外线中的 UVA(Ultraviolet A)和 UVB(Ultraviolet B)都能诱导黑色素瘤的发生，但 UVB 是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。UVA还能抑制免疫系统的某些功能，从而加速肿瘤的形成。白种人中最常见的病理类型(浅表扩散型和结节型)与长期或间歇性高强度的紫外线照射明确相关。另外光敏型皮肤易生雀斑，有大量普通痣或发育异常的痣以及皮肤癌家族史等通常被认为是发病的高危人群。亚洲(包括我国)和非洲地区黑色素瘤患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因仍不明确。不恰当的处理有可能诱发色素痣恶变和迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激。内分泌、化学、物理因素对黑色素瘤的发生是否有影响还不得而知。黑色素瘤的常见病理类型有浅表扩散型黑色素瘤、结节型黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤;少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。白种人中浅表扩散型最多见，而黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。(1)浅表扩散型(superficial spreading melano-ma)，主要发生在普通皮肤的黑色素瘤亚型，以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向型生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好，见于年轻患者，位于间歇性接受日光照射部位的皮肤。白种人最常见，约占 70%。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多 0.5cm。(2)结节型黑色素瘤(nodular melanoma)，常表现为快速生长的色素性结节(偶尔为无色素性结节性黑色素瘤)，可以出血或形成溃疡，常位于接受间歇性日光照射的部位;约占 15%，可发生在任何部位和任何年龄，但 60 岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素痣或损伤。(3)恶性雀斑样黑色素瘤(lentigo maligna mela-noma)，表现为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。较前两种少见，约占 10%。通常发生于中老年人，在面部等常暴露于日光下的部位。该类型并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或“灼伤斑”。(4)肢端雀斑样黑色素瘤(acral lentiginous mel-anoma)，白种人发病率低，约占 5%，粘膜黑色素瘤也常归于此类，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，报道显示亚洲人高达58%，黑色人种占 60%70%。它好发于手掌、足跟、指趾、甲床和粘膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等)，由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视。近年来随着黑色素瘤的分子生物学特征、临床组织学特征和基因变异之间关系的研究不断深入，发现特定类型与特定的基因变异相关，新的分类法更有利于临床应用，包括分期、预后的判断以及治疗计划的确定等。目前，国际上倾向于将黑色素瘤分为四种基本类型:肢端型、粘膜型、慢性日光损伤型(CSD)和非慢性日光损伤型(Non-CSD，包括原发病灶不明型)。其中日光损伤型主要包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光暴露较多，高倍镜下可观察到慢性日光损伤小体，国外资料显示 28%的黑色素瘤患者发生 KIT 基因变异(突变或拷贝数增多)，10%发生 BRAF 变异，5%发生 NRAS 变异;肢端型和粘膜型发生 KIT 基因变异较多，其次为 BRAF 突变;非慢性日光损伤型，如躯干黑色素瘤，大部分发生BRAF 基 因 V600E 突 变(60%)或 NRAS 突 变(20%)。我国 502 例原发黑色素瘤标本 KIT 基因检测结果显示，总体突变率为 10.8%，基因扩增率为7.4%;其中肢端型、粘膜型、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型和原发灶不明的分别为 11.9%和7.3%、9.6%和 10.2%、20.7%和 3.4%、8.1%和3.2%及 7.8%和 5.9%，这为我国患者使用 KIT 抑制剂提供了理论基础。检测我国 468 例原发黑色素瘤标本，BRAF 突变率为 25.9%，肢端型和粘膜型黑461临床肿瘤学杂志 2012 年 2 月第 17 卷第 2 期Chinese Clinical Oncology，Feb 2012，Vol 17，No 2色素瘤的突变率分别为 17.9%和 12.5%，其中BRAF-V600E 是最常见的突变位点(87.3%)，这为中国患者使用 BRAFV600E抑制剂(Vemurafenib)提供了理论基础。6.3黑色素瘤的诊断典型的临床表现和查体体征是黑色素瘤诊断的常用方法。病理学检查是黑色素瘤确定诊断甚至分期的金标准，因而对于诊断、分期、治疗及预后判断中都占有十分重要的地位。免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要辅助手段。S-100、HMB-45 和波形蛋白(Vimentin)是诊断黑色素瘤的较特异指标。另外，HMB-45 在诊断恶性黑色素肿瘤方面比 S-100 更具特异性。有条件者，可检测相关的分子标志物。6.3.1临床症状皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为“ABCDE 法则”:A:非对称(Asymmetry)，色素斑的一半与另一半看起来不对称。B:边缘不规则(border irregularity)，边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓。C:颜色改变(color variation)，正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色。D:直径(Diameter)，色素斑直径 5 6mm或色素斑明显长大时要注意;黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径 5mm 的色素斑;直径大于 1cm的色素痣最好做活检评估。E:隆起(Elevation)，一些早期的黑色素瘤整个瘤体会有轻微的隆起。“ABCDE 法则”的唯一不足在于它没有将黑色素瘤的发展速度考虑在内，也就是说，几周或几月内发生显著变化的趋势。早期皮肤黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移和移行转移。粘膜黑色素瘤，如口腔、会阴部等可参考“ABCDE 法则”。晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。眼和直肠来源的黑色素瘤容易发生肝转移。6.3.2影像学诊断应根据实际需要和患者经济情况决定，必查项目包括区域淋巴结 B 超(颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等)、胸部(X 线或 CT)和腹部(B超、CT 或 MRI)，根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查(CT 或 MRI)。有条件者，可做PET-CT 全身扫描。对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部的黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查(B超、CT 或 MRI)，了解髂血管旁淋巴结情况。经济情况好的患者可以行 PET-CT 检查，特别是对原发灶不明的患者。6.3.3实验室检查包括血常规、肝肾功能和LDH，这些指标主要为后续治疗做准备，同时了解预后情况，如 LDH 越高预后越差，有报道 LDH 0.8倍正常值的患者总生存期明显延长。黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。6.4黑色素瘤的外科治疗6.4.1活检对于早期黑色素瘤一定要完整切除可疑病灶，获取准确的 T 分期，除颜面部等特殊部位的肿瘤可以考虑全层凿取活检外，尽量避免局部活检或针吸活检。如果肿瘤巨大破溃，或已经明确发生转移，可进行病灶的穿刺或切取活检。6.4.2扩大切除早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快行原发灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘是根据病理报告中的肿瘤浸润深度来决定的，具体如下:病灶厚度1.0mm 时，安全切缘为 1cm;厚度在 1.01 2mm 时，安全切缘为 1 2cm;厚度在 2mm 时，安全切缘为 2cm。当厚度 4mm 时，有学者认为安全切缘应为 3cm，但目前的循证医学证据还是支持安全切缘为 2cm 就已足够。6.4.3前哨淋巴结清扫(sentinel lymph node biop-sy，SLNB)对于厚度1mm 或有溃疡的患者推荐做前哨淋巴结活检，可与完整切除的同时或分次进行。前哨淋巴结活检有助于准确获得 N 分期，如果发现前哨淋巴结阳性，一般应及时进行淋巴结清扫。但鹿特丹 Erasmus 大学肿瘤中心的前瞻性研究发现，如果前哨淋巴结的转移灶直径 0.1mm，其长期生存与前哨淋巴结阴性患者无区别，因此建议这部分患者不需要进一步行淋巴结清扫。6.4.4淋巴结清扫不建议行预防性淋巴结清扫。前哨淋巴结阳性或临床诊断为期的患者在扩大切除的基础上应行区域淋巴结清扫，要求受累淋巴结基部完全切除，腹股沟淋巴结清扫要求至少应在10 个以上，颈部及腋窝淋巴结应至少清扫 15 个;在腹股沟区，如临床发现股浅淋巴结转移数3 个，应行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。如果盆腔影像学提示 Cloquet 淋巴结阳性则应当行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。6.4.5肢体移行转移(in-transit metatasis)是期患者中的一种特殊类型，其表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织的广泛转移，手术难以切除干净。该类型国际上以 ILP 和ILI 治疗为主，ILI 是一种无氧合、低流量输注化疗药561临床肿瘤学杂志 2012 年 2 月第 17 卷第 2 期Chinese Clinical Oncology，Feb 2012，Vol 17，No 2物的局部治疗手段，通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注马法兰，要求设备简单。悉尼黑色素瘤中心自 1992 年始 10 年间完成 300 余例 ILI，期黑色素瘤有效率约 80%，无相关截肢病例和相关死亡。70 岁老年患者的有效率明显高于 70 岁患者(91%vs 78%，P 0.05)。6.4.6期患者孤立的转移灶期患者如果表现为 孤 立 的 转 移 灶，也 可 以 考 虑 手 术 切 除。SWOG9430 研究发现期孤立转移的患者术后的中位总生存期(OS)可达到 19 个月，5 年生存率为20%，远远超过以往期患者 6 8 个月的中位 OS。2008 年 ASCO 报告的一项回顾性研究，分析了从1991 年至 2008 年的 900 例肝转移的黑色素瘤患者，共 54 例接受了手术，与未手术组相比，中位 OS分别为 29 个月和 7 个月，5 年生存率分别为 33%和 5%。6.5黑色素瘤的辅助治疗黑色素瘤术后患者的预后根据危险因素不同而不同。根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，一般将术后患者分为 4 类:(1)A 期(低危);(2)B A 期(中危);(3)B A 期(高危);(4)B 期(极高危)。低危患者有可能长期存活，5 年生存率为 95%左右。中危患者术后 5 年生存率为80%左右，高危和极高危患者的 5 年生存率 10%50%不等。不同危险度的患者应选择不同的辅助治疗。目前，对于低、中、高危患者的辅助治疗，已达成广泛共识，而极高危患者的辅助治疗还存在争议。某些特殊类型的黑色素瘤应区别对待。6.5.1低危患者对于低危黑色素瘤患者，未进行相关的临床试验，一项回顾性研究在随访 5 年后显示，厚度 0.5 mm 的患者很少出现复发和死亡。目前无推荐的辅助治疗方案，更倾向于预防新的原发灶的出现，以观察为主。6.5.2中高危患者中高危黑色素瘤患者复发与死亡的危险明显升高，超过 25%。已进行了多个相关辅助治疗的临床试验，如黑色素瘤疫苗(包括全细胞疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗、神经节苷脂疫苗、DNA 疫苗和病毒性疫苗等)、低中剂量干扰素、化疗、生物化疗、大剂量干扰素等，除大剂量干扰素(-2b)以外，上述所有其他治疗均与安慰剂无显著差异。但多个期随机对照临床试验都证明了大剂量干扰素(-2b)能延长患者的无复发生存和总生存，因此美国食品与药物管理局(FDA)在1995 年批准了连用 1 年的高剂量 IFN-(20MIU/m2d1-54w，10MIU/m2tiw 48w)作为辅助治疗高危复发的黑色素瘤患者。2011 年，FDA 新批准长效 干扰素(治疗 5 年)作为高危黑色素瘤患者的推荐，原发灶溃疡患者更为获益，但长效干扰素缺乏我国患者的应用经验。6.5.3极高危患者极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中，尚无标准治疗方案，但仍以高剂量干扰素治疗为主(同 6.5.2)。6.5.4我国黑色素瘤患者应用干扰素治疗的剂量推荐可以沿用国外的 干扰素的标准剂量(20MIU/m2d1-5 4w，10MIU/m2tiw 48w)治疗 1年;2011 年 EJC 杂志发表了 147 例中国肢端黑色素瘤应用高剂量干扰素的结果，对于B C 期和转移淋巴结3 个的极高危肢端黑色素瘤患者，也可选择(15MIU/m2d1-54w，9MIU tiw 48w)1 年方案，对于B A 期的高危肢端患者也可使用1 月方案(15MIU/m2d1-54w)。6.6黑色素瘤的放疗一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段。黑色素瘤的放疗分为辅助放疗和姑息放疗，前者主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色素瘤(尤其是鼻腔)的术后补充治疗，可进一步提高局部控制率;后者主要用于骨转移和脑转移(详见姑息放疗原则)。但由于缺乏国内的循证医学证据，专家组对此没有达成广泛一致意见。故本指南中推荐的辅助放疗为 3 类证据。6.7黑色素瘤的全身治疗晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，一般以内科治疗为主的综合治疗，推荐参加临床试验。据统计 M1a期中位 OS 为15 个月，M1b期为 8 个月，肝、脑转移为 4 个月，骨转移为 6 个月。总体中位 OS 为 7.5 个月，2 年生存率15%，5 年生存率约 5%。30 年来，FDA 仅批准了DTIC 和高剂量 IL-2 治疗晚期黑色素瘤，但有效率低，不能明显延长生存。近 2 年来，晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，个体化靶向治疗和免疫靶向治疗是目前研究的方向，并取得较好的疗效。6.7.1Ipilimumab(1 类证据)2011 年 3 月 25 日美国 FDA 批准了靶向免疫治疗药物 Ipilimumab(yervoy，Ipi)用于治疗晚期黑色素瘤，这是近 30年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤患者生存的药物，也是近 10 余年来唯一个获得 FDA 批准用于晚期黑色素瘤治疗的药物。Ipi 能够得到批准，是由661临床肿瘤学杂志 2012 年 2 月第 17 卷第 2 期Chinese Clinical Oncology，Feb 2012，Vol 17，No 2于刚刚刊登在新英格兰医学杂志的一项期随机对照临床研究的结果证实了 Ipi 能够延长晚期黑色素瘤患者的生存期。Ipi 是一种抗 CTLA4 单克隆抗体，CTLA4 是一种在 T 细胞膜表面表达的抑制性受体。正常情况下，T 细胞的激活依赖于第一信号(抗原-抗体复合物形成)和第二信号(B7 介导的活化信号)双活化。而 CTLA4 与 B7 结合将产生抑制性信号而抑制 T 细胞的活化。Ipi 能阻断 CTLA4 与 B7的结合，使免疫抑制去除，从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。Ipi 的这项期研究包含了 Ipi 组、Ipi+gp100 疫苗组和单纯 gp100 疫苗组，入组患者均为反复治疗失败的进展期黑色素瘤患者，最终结果显示 Ipi 单药组的中位 OS 最佳(10.1 个月)，较单纯疫苗组延长 3.7 个月(P=0.002)，降低死亡风险达32%34%。目前推荐 Ipi 的剂量为 3mg/kg，90 分钟内滴注完毕，每 3 周重复，连续 4 个周期。Ipi 在国内未上市，还缺