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中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 1 临床表现临床表现 病理报告病理报告 后续检查后续检查 临床分期临床分期 高度可疑色高度可疑色素病灶素病灶 完整切完整切除除 a 病理确病理确诊诊 肿瘤厚度肿瘤厚度b b 是否溃疡是否溃疡 Clark 分级分级 切缘切缘 有无卫星灶有无卫星灶 免疫组化免疫组化 c 扩大扩大 切除切除 d 病史和查体病史和查体 注意局部和区注意局部和区域淋巴结域淋巴结 皮肤检查皮肤检查 评估黑色素瘤评估黑色素瘤危险因素危险因素 影像学检查影像学检查 e e 0期：原位癌期：原位癌 a a期期（低危低危）IbIb-a a期期（中高危中高危）IIbIIb-A A（高危高危）B B-C C期期（极高危极高危）（区区域域淋巴结淋巴结转移转移）C C期（极高危）（移期（极高危）（移行转移）行转移）期期（远处转移）（远处转移）a：在有条件行免疫治疗的单位，切除病灶后可部分送病理，部分放负 80 度冰箱保存，以备后续免疫治疗；b：根据肿瘤厚度决定扩大切除范围；c：S-100,HMB-45,Vim 与诊断相关，CD117，VEGFR，PDGFR 对指导预后和治疗相关；d：参照手术切缘（第 5 页）；e：区域淋巴结 B 超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（X 线或 CT）和腹部（B 超、CT 或 MRI），根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查（CT 或 MRI），对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查（B 超、CT 或 MRI）中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 2 临床分期临床分期 治疗原则治疗原则 辅助治疗辅助治疗 0 期期 a a 期期 原发灶原发灶扩大切除扩大切除 d 可考虑前哨淋巴结活可考虑前哨淋巴结活检检 定期查体定期查体 随访随访 i b b-期期 原发灶扩大切除原发灶扩大切除 d前哨淋巴结活检前哨淋巴结活检 f 前哨淋巴结阴性前哨淋巴结阴性 前哨淋巴结阳性前哨淋巴结阳性 大剂量大剂量 a-2b 干扰素干扰素 1 月或月或 1 年年（2a）参看参看 III 期治疗期治疗 a a 期期 原发灶扩大切除原发灶扩大切除 区域淋巴结清扫区域淋巴结清扫 g 大剂量大剂量 a-2b 干扰素干扰素*1 年（年（2a）淋 巴 结 囊 外 侵 犯淋 巴 结 囊 外 侵 犯 或或 淋 巴淋 巴结结 3cm，局部加放疗，局部加放疗 h（2a）b b-c c 期期 原发灶扩大切除原发灶扩大切除 区域淋巴结清扫区域淋巴结清扫 g 临床试验临床试验 大剂量大剂量 a-2b 干扰素干扰素（2a）DTIC 或或 TMZ 为主的化疗或为主的化疗或生生物化疗物化疗（2b）淋巴结淋巴结3个或淋巴结囊个或淋巴结囊外侵犯，外侵犯，局部加放疗局部加放疗 h（2a）C C 期期(移行转移行转移移)原发灶扩大切除原发灶扩大切除 移行转移灶可以手术切移行转移灶可以手术切除除 临床试验临床试验 DTIC 或或 TMZ 为主的化疗或生为主的化疗或生物化疗物化疗（2b）大剂量大剂量 a-2b 干扰素干扰素（2b）移行转移灶不能手术切移行转移灶不能手术切除除 ILI（局部隔离肢体热灌注化疗）（局部隔离肢体热灌注化疗）（2a）f：在有条件的单位开展；在有条件的单位开展；g.参照淋巴结清扫参照淋巴结清扫（第（第 6 页）页）；h：参照参照放疗放疗（第（第 7 页）页）；i：参照随访：参照随访（第（第 4 页）页）中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 3 临床分期临床分期 处理原则处理原则 一线或二线治疗一线或二线治疗 期期 单个转移灶或转移灶可单个转移灶或转移灶可完全切完全切除除的的 手术切除转移灶手术切除转移灶（2a）临床试验临床试验 DTIC或或 TMZ为为基础的基础的化疗或化疗或生物化疗生物化疗*4-6cs（2b）大剂量大剂量 a-2b 干扰素干扰素（3）随访随访 转移灶不能手术切除转移灶不能手术切除 临床试验临床试验 DTIC 或或 TMZ 单药单药（2b）DTIC或或 TMZ为基础的为基础的化疗或化疗或生物化疗生物化疗（2b）DTIC+福莫斯汀福莫斯汀+DC-CIK（3）肝动脉泵为基础的生物化疗（肝转移）肝动脉泵为基础的生物化疗（肝转移）（3）紫杉醇紫杉醇+铂类（二线）铂类（二线）（3）中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 4 临床临床/病理分期病理分期 随访随访 i 0 期（原位癌）期（原位癌）病史和查体病史和查体(重点为皮肤和淋巴结重点为皮肤和淋巴结)根据临床每根据临床每年年 1 次次；对于对于可疑可疑色素痣色素痣或或痣痣,可可拍照拍照以作以作对照对照 A A 期期 病史和查体病史和查体(重点为皮肤和淋巴结重点为皮肤和淋巴结)根据临床每根据临床每 3-12 月月 1 次次,对于对于可疑可疑色素痣色素痣或或痣痣,可可拍照拍照以作以作对照对照 根据临床提示可行影像学检查根据临床提示可行影像学检查，B B 期期-期期 病史和查体病史和查体(重点为皮肤和淋巴结重点为皮肤和淋巴结),对于对于可疑可疑色素痣色素痣或或痣痣,可可拍照拍照以作以作对照对照 第第 1-3 年每年每 3-6 月月 1 次次 以后以后 2 年每年每 4-12 月月 1 次，以后根据临床次，以后根据临床 1 年年 1 次次 实验室实验室检查检查：血血常规常规，尿尿常规常规，便常规便常规，肝肾肝肾功功，LDH 影像学检查：影像学检查：区域淋巴结区域淋巴结 B 超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（X 线或线或 CT）和腹部（）和腹部（B 超超或或 CT 或或 MRI），根），根据临床症状行全身骨扫描及头颅检查（据临床症状行全身骨扫描及头颅检查（CT 或或 MRI），），原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，要行盆腔影像学检原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，要行盆腔影像学检查（查（B 超、超、CT 或或 MRI）第第 1-3 年每年每 3-6 月月 1 次次 以后以后 2 年每年每 6-12 月月 1 次，以后根据临床次，以后根据临床 1 年年 1 次次 期期 病史病史和和查体查体；实验室实验室检查检查：血血常规常规，尿尿常规常规，便常规便常规，肝肾肝肾功功，LDH 影像学检查：影像学检查：区域淋巴结区域淋巴结 B 超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（胸部（X 线或线或 CT）和腹部（）和腹部（B 超、超、CT 或或 MRI），根），根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查（据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查（CT 或或 MRI），对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，），对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查（要注意行盆腔影像学检查（B 超、超、CT 或或 MRI）或或 PET-CT 第第 1 年每年每 3 月月 1 次次 第第 2-3 年每年每 6 月月 1 次次 以后以后 2 年每年每 6-12 月月 1 次，以后根据临床次，以后根据临床 1 年年 1 次次 中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 5 手手 术术 切切 缘缘 肿瘤厚度肿瘤厚度 临床推荐切除边缘临床推荐切除边缘 原位原位 0.5cm 1.0mm 1.0cm（1 类）类）1.01-2mm 1-2cm（1 类）类）2.01-4mm 2.0cm（1 类）类）4mm 2.0-3.0cm 切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整 对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要 中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 6 淋巴结清扫淋巴结清扫 区域淋巴结充分切除：区域淋巴结充分切除：受累淋巴结基部须完全切除。受累淋巴结基部须完全切除。通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：腹股沟腹股沟10 个；个；腋窝腋窝15 个；个；颈部颈部15 个；个；在腹股沟区，如临床发现表浅淋巴结或表浅淋巴结阳性在腹股沟区，如临床发现表浅淋巴结或表浅淋巴结阳性3 个，选择性行髂骨个，选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结切除。和闭孔肌淋巴结切除。如果盆腔如果盆腔 CT 提示或提示或 Cloquet 淋巴结阳性行髂骨和闭孔肌淋巴结切除。淋巴结阳性行髂骨和闭孔肌淋巴结切除。中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 7 放疗原则放疗原则 1.淋巴结囊外侵犯；淋巴结囊外侵犯；2.淋巴结直径淋巴结直径3cm；3.淋巴结受累淋巴结受累3 个；个；4.复发性淋巴结转移；复发性淋巴结转移；5.鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤；鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤；6.骨转移姑息止疼，或预防病理性骨折；骨转移姑息止疼，或预防病理性骨折；7.脑转移（首选脑转移（首选 r 刀治疗）刀治疗）中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 8 分期分期 表表1 2002年恶性黑色素瘤年恶性黑色素瘤AJCC分期分期 区域淋巴结（区域淋巴结（N）Nx 区域淋巴结无法评价 原发肿瘤（原发肿瘤（T）N0 无淋巴结转移 TX 原发灶无法评价 N1 一个淋巴结转移 T0 无肿瘤证据 N1a 隐性转移（病理诊断）Tis 原位癌 N1b 显性转移（临床诊断）T1 厚度1.0mm 伴或不伴溃疡 N2 2-3 个淋巴结转移或移行转移（经淋巴道形成皮下或皮肤转移但无淋巴结转移）T1a 厚度1.0mm，-级，不伴溃疡 N2a 隐性转移（病理诊断）T1b 厚度1.0mm，或级，伴溃疡 N2b 显性转移（临床诊断）T2 厚度 1.01-2.0mm 伴或不伴溃疡 N2c 卫星灶或移行转移无淋巴结转移 T2a 1.01-2.0mm 不伴溃疡 N3 4 个或更多淋巴结转移，或簇样转移结节，或移行转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移 T2b 1.01-2.0mm 伴溃疡 T3 厚度 2.01-4.0mm 伴或不伴溃疡 远处转移（远处转移（M）T3a 2.01-4.0mm 不伴溃疡 Mx 远处转移无法评价 T3b 2.01-4.0mm 伴溃疡 M0 无远处转移 T4 厚度 4.0mm 伴或不伴溃疡 M1 远处转移 T4a 4.0mm 不伴溃疡 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 T4b 4.0mm 伴溃疡 M1b 肺转移 M1c 其它内脏转移或任何远处转移伴 LDH 升高 中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 9 分期分期（续）（续）临床分期临床分期 病理分期病理分期 0 期 Tis N0 M0 0 期 Tis N0 M0 A 期 T1a N0 M0 A 期 T1a N0 M0 B B 期 T1b N0 M0 B B 期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2a N0 M0 A 期 T2b N0 M0 A 期 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 B 期 T3b N0 M0 B 期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 C 期 T4b N0 M0 C 期 T4b N0 M0 期 anyT N1 M0 A 期 T1-4a N1a M0 anyT N2 M0 T1-4a N2a M0 anyT N3 M0 B 期 T1-4b N1a M0 期 anyT anyN M1 T1-4b N2a M0 注意：临床分期包括原发灶微分期和临床/影像学所确认的转移灶。常规来 T1-4a N1b M0 说，应在原发灶切除和分期检查完成后确定分期。T1-4a N2b M0 病理组织类型病理组织类型 T1-4a/b N2c M0 原位癌 恶性黑色素瘤，浅表扩散型黑色素瘤 C 期 T1-4b N1b M0 结节性黑色素瘤 恶性雀斑样痣黑色素瘤 肢端雀斑样痣性黑色素瘤 T1-4b N2b M0 上皮样黑色素瘤 促纤维增生性黑色素瘤 梭形细胞黑色素瘤 anyT N3 M0 恶性无色素痣 气球样细胞黑色素瘤 巨大色素痣恶性黑色素瘤 期 anyT anyN M1 注：登陆 可获更多信息。注意：病理分期包括原发灶微分期，部分或全部区域淋巴结切除的病理情况。病理分期为 0 或A 期患者例外，不需要淋巴结病理学评价。中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 10 正文正文 概述：概述：恶性黑色素瘤(malignant melanoma,MM)是皮肤肿瘤的一种，与鳞癌和基底细胞皮肤癌不同。后两种起源于表皮的角质细胞，预后好。皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。恶性黑色素瘤在亚洲人和有色人种大概 70-80%原发于皮肤，最多见于足底、甲下等肢端部位，其余原发于粘膜或原发灶不明；白种人 90%发生于皮肤，最常见于背部，男性胸腹部和女性腿部；少数发生于外阴、消化道和眼1。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后可 95%-100%治愈。因此早期发现早期诊断非常重要。皮肤 MM 的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）和远处转移2。常见的远处转移部位包括远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位。预后：预后：恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、是否溃疡、淋巴结转移个数及 LDH 等相关3。通常来说女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期越早预后越好，LDH 越高预后越差。浸润深度90%，4.5mm 为 30%；近期研究发现溃疡是影响预后的重要因素，如 T1a 患者 15 年生存率约 85%，T2a 患者为 70%，T3a 患者为 55%，T4a 患者为 45%，而溃疡的患者则相应分别减少 15%。AJCC 分期显示 I 期患者 5 年生存率 85%，II 期 5 年生存率 55%，III 期 5 年生存率约 35%，IV 期 5 年生存率小于 5%。LDH0.5cm。其次是结节型黑色素瘤，约占 15，可发生任何部位和任何年龄，但60 岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素痣或损伤。雀斑样黑色素瘤较前两种少见，约占 10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位。该类型并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或“灼伤斑”。肢端雀斑样黑色素瘤在白种人发病率低，约占 5%，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，近期报道显示亚洲人高达 58%14，黑色人种占 60-70%15。它好发于手掌、足跟、指趾、甲床和粘膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视。北京肿瘤医院资料16显示肢端雀斑样黑色素瘤约占皮肤黑色素瘤的 50%，足底为最常见的部位，其次是指趾部位，手掌和甲少见。目前国际分类：目前国际分类：鉴于近期研究发现黑色素瘤某些类型与特异的基因突变相关，因此区分为 5 型：肢端型，粘膜型，慢性日光损伤型，非慢性日光损伤型和原发病灶不明型（也可归入非慢性日光损伤型）。其中日光损伤型主要包括头颈部黑色素瘤，日光暴露机会较大，而且病理显示有慢性日光损伤小体，部分发生 KIT 基因变异（突变或拷贝数增多，约 28%），10%发生 Braf 变异，5%发生 Nras 变异；肢端型和粘膜型主要存在 KIT 基因变异（36%和 39%）。非慢性日光损伤型，如躯干黑色素瘤，大部分发生 Braf 基因 V600E 突变（60%）或 Nras 突变（20%），一般不发生 KIT 基因突变；据此可以有针对性地选择靶向药物。临床表现：临床表现：早期皮肤黑色素瘤的表现可以用 ABCDE 法则来进行早期诊断，A：Asymmetry 非对称：色素斑的一半与另一半看起来不对称；B：Border irregularity 边缘不规则：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆形的轮廓；C：Color Variation 颜色改变：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤具有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色；D：Diameter 直径：色素斑直径5-6mm 或色素斑明显长大时要注意。黑色素瘤通常比普通痣大：要留心直径5mm 的色素斑。直径大于 1cm 的色素痣最好做活检评估；E：Elevation 隆起：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。任何一处色素沉着病变如果有迅速抬起或表面不平，应当立即做检查。ABCDE 的唯一不足在于它没有将黑色素瘤的发展速度考虑在内，也就是说，几周或几月内发生显著变化的趋势。早期皮肤黑色素瘤进一步发展可出现卫星灶，溃疡，反复不愈，区域淋巴结转移，移行转移。粘膜黑色素瘤，如口腔、会阴部等可参考 ABCDE 法则。晚期黑色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、肝、骨、脑。眼底和直肠黑色素瘤容易发生肝转移。诊断诊断：黑色素瘤的诊断只要靠临床表现、体格检查、病理检查、实验室检查和影像学检查来诊断。与其它肿瘤不同的是，很多有经验的医生通过查中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 12 体就能诊断黑色素瘤，当然最后还需要病理来确定。早期黑色素瘤一定要完整切除可疑病灶送病理，除颜面部等特殊部位的肿瘤可以考虑全层凿取活检外，尽量避免局部活检或针吸活检。如果肿瘤巨大破溃，或已经明确发生转移，可进行病灶的穿刺或切取活检，对于诊断把握度非常大且有条件行前哨淋巴结活检的单位，可以在完整切除的同时行前哨淋巴结活检；或者分期进行（注意：完整切除的切缘不要超过 1-3mm，否则会影响后续前哨淋巴结活检的准确性）。实验室检查主要为后续治疗做准备同时了解预后情况，至少要求查三大常规、肝肾功和 LDH，因黑色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。影像学检查应根据当地实际情况和患者经济情况来定，必查项目包括区域淋巴结 B 超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（X线或 CT）和腹部（B 超、CT 或 MRI），根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查（CT 或 MRI），对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查（B 超、CT 或 MRI）治疗流程和原则治疗流程和原则（一）完整切除病灶。1.如果发现痣或色素斑有恶变倾向时，立即完整切除可疑病灶送病理（切缘一般 1-3mm）；2.病理报告模式：（病理学报告应包括以下几个内容）（1）通用的病理学诊断要素：肿瘤部位；病理组织学诊断，组织学类型，肿瘤大小（最大径）；（2）形态学预后指标：表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度（Clark 浸润水平），表皮黑色素瘤报告肿瘤厚度（Breslow 厚度）；是否有溃疡形成；肿瘤细胞的核分裂象；肿瘤浸润淋巴细胞（少量，大量）；淋巴管血管浸润；镜下卫星灶；肿瘤切缘是否有肿瘤累及；（3）免疫表型：根据实际情况选择分化标志、进展标志及其他标志物检测，并加以报告。其中肿瘤部位、病理组织学诊断、有无溃疡、浸润深度、有无淋巴结转移是病理报告中最重要的要点。3.确诊 MM 后行全面体检和分期检查。体检时一定要特别注意皮肤和淋巴结。分期检查（具体见诊断一节）包括肺、肝、骨、脑和远处皮肤淋巴结等容易转移的部位，原发病灶在下肢的一定要注意检查盆腹腔淋巴结。（二）前哨淋巴结活检（SLNB）。目前认为 I 期和 II 期患者可考虑行 SLNB，国内有条件的单位可以开展。（三）扩大切除。根据病理报告中的最大厚度决定扩大切除范围。根据 NCCN 指南和国外专家意见，病灶最大厚度1.0mm 时，切除范围为 1cm；厚度在 1.01-2mm 时，切缘 1-2cm；厚度在2mm 时，切缘 2cm。当厚度4mm 时，许多学者认为切缘应为 3cm，但就这一点尚未达成共识。（四）区域淋巴结清扫。前哨淋巴结阳性或经影像学及临床明确诊断为 III 期的患者应行区域淋巴结清扫。无条件开展前哨淋巴活检的单位可以通过区域淋巴结超声和 CT 检查来决定是否行淋巴结清扫。（五）根据分期决定下一步治疗：辅助治疗还是姑息治疗。1.如果手术能达到无瘤状态的（包括 IV 期患者），根据危险度决定辅助治疗。2.姑息治疗。如果手术不能达到无瘤状态，应行全身治疗，目前推荐临床试验为主，或者单药 DTIC 或 TMZ。手术治疗手术治疗 根据 AJCC 修订的分期系统17，外科医师针对各期所采取的治疗策略各有侧重，总的原则是去除或减轻瘤负荷延长生存期，尽可能保留肢体功能。对于仅局限于原发病灶的 I、II 期病变，外科治疗有机会在安全边界下彻底切除,部分患者可达到治愈；对于 III 期病变，积极的外科治疗主要在于局部彻中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 13 底切除，区域淋巴结清扫，以达到控制肿瘤、减少远隔转移几率、提高生存率、尽可能治愈疾病，但此期患者多需辅助内科的系统治疗，才能使预后趋于良好转归。IV 期病变手术治疗主要以控制疾病进展、减少并发症提高生活质量为目的，此时结合内科的综合治疗对预后的影响则尤为重要。（一）、I、II 期恶黑原发病灶的外科切除及重建 正确的肿瘤分期对判断预后具有重要意义，同样，恰当的外科手术边界对于病人的转归起着举足轻重的作用。I、II 期手术切除机会大预后较好。一直以来外科专家们持有双重标准，例如对于背部 1.6mm 深度病灶，外科医师会毫不犹豫地采用 23cm 的切除边界，而对于同样深度的颜面部病灶，不得不尽量缩小切除范围。Sebastian18认为 I 期病变的手术切缘 0.52cm 已完全足够。Lens19研究表明切除范围达到 0.5cm2cm 时再增大切除边界并不使复发率和生存率获益。Thomas20研究 1cm 和 3cm 切除边界后发现局部复发：前者显著高于后者，两组生存率差异无显著性。WHO 早在上世纪八十年代做了一项前瞻性的研究表明，过大的切除范围对于总生存率没有提高21。多数研究表明22，I、II 期病变切除边界宜为 0.52cm：原位肿瘤 0.5cm为宜，厚度4.0mm 的肿瘤切除边界为 3cm，而手指和脚趾的病变则一般只需跨越一个关节。值得说明的是近年提出的 Mohs 显微外科技术23。通过显微镜精确定位肿瘤的浸润深度以再切除直至基底切缘无癌肿为止。Mohs显微外科手术适应症24：肿瘤直径大于 2cm；肿瘤具有恶性、侵袭性组织学形态或者侵及周围神经；复发的恶性皮肤肿瘤；肿瘤界限不清，放疗后或瘢痕基础上出现的肿瘤。由于不破坏正常组织即可达到较高的治愈率,使 Mohs 外科切除术成为一种重要可靠的方法用于治疗头面部恶黑。但这种方法也存在一些不足，如单次手术时间较长而部分老年患者难以耐受；对操作者的技术及皮肤软组织病理要求较高，一定程度上阻碍了此项技术的推广。骨与软组织肿瘤外科对于不伴有转移的 I、II 期病变治疗原则在于安全的外科边界以达到肿瘤不复发为目的，因此在临床上经常面临将病变累及的解剖结构切除后组织缺损的重建问题，游离植皮和转移皮瓣常常被用于创面的覆盖和重建。局部组织缺损后的重建对意义重大，一方面起到覆盖创面的作用，另一方面能够恢复躯干或肢体的功能，提高生活质量，帮助患者树立治疗的信心。对于病灶切除后基底软组织覆盖好、血运丰富且不需抗压负重和耐磨的部位，可以采用游离植皮的方法覆盖创面。对于基底为骨、肌腱、神经血管或足跟部等需要抗摩擦的部位，转移皮瓣甚至游离皮瓣则有必要进行，其优点在于抗感染能力强、血运丰富易于愈合、有较大的旋转弧便于多方向的转移、且应用广泛，在躯干和肢体皆可利用局部血管的解剖来设计。例如临床上最常见的足跟部恶黑切除术后常采用逆行腓肠神经营养血管皮瓣，效果肯定。二、I、II 期病变前哨淋巴结检查在外科治疗中的意义 I、II 期病变仍须进行淋巴结检查25，意义在于最终明确分期是否需进一步外科处理评价预后。前哨淋巴结活检(SLNB)是目前比较推崇的方法，Keijzer26致力于评价 SLNB 与预后的关系，欧洲癌症组织(EORTC)研究结果显示哨兵淋巴结阳性/阴性患者预后有显著性差异，并建议将哨兵淋巴结活检技术纳入黑色素瘤患者治疗规范。前哨淋巴结活检最初应用于检测腮腺癌的淋巴转移，目前主要用于乳腺癌和恶性黑色素瘤。在该技术发展过程中为解决对主要淋巴引流缺乏预见的问题，淋巴闪烁扫描显影技术应运而生,1985 年 Morton 首先运用淋巴闪烁扫描显影技术和活体染色技术对黑色素瘤患者哨兵淋巴结定位并进行了临床试验研究，1993 年 Alex 用锝 99m 硫磺胶体作为放射性示踪剂，术前在肿瘤周围皮下注射，术中配合应用射线探测器定位前哨淋巴结。近十多年来，前中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 14 哨淋巴结活检已经逐步成为评价恶性肿瘤病人区域淋巴结状况的微创技术，取出一小部分淋巴结就可以明确一个淋巴群的状态。前哨淋巴结很形象地被比喻成区域淋巴结群的“哨兵”，通常位于该淋巴结群的前沿第 I 站，恶性肿瘤侵袭区域淋巴结必须首先经过前哨淋巴结，故而前哨淋巴结受到侵犯，该区域淋巴结将极有可能受累。若前哨淋巴结活检为阳性，则行进一步该淋巴引流区域内的选择性清扫术；若为阴性则继续随访观察或进一步影像学检测。对于颈部、髂、腹股沟、腘窝及腋窝等常见的淋巴结群，通常利用示踪剂标记显色，再进行活检取 SLN，依据前哨淋巴结是否阳性进行选择性清扫。与传统的淋巴结清扫技术相对比，局限的前哨淋巴结活检更具特异性，减少了手术的创伤和术后复发。近年许多学者对于恶黑厚度大于 1mm 的患者实施前哨淋巴结活检，这项技术已经越来越被多的肿瘤外科医师所认同并付诸实践。有研究表明，肿瘤厚度与前哨淋巴结活检的阳性率具有正相关性，肿瘤厚度分别为70 岁老年患者的有效率明显高于70 岁患者（91%vs 78%，P0.05）。2008 年全国 CSCO 大会上北京肿瘤医院汇报了 9 例次 ILI 的治疗相关经验，安全性好，近期有效率 33.3%。五、IV 期恶黑转移瘤的外科治疗 恶黑早期即可发生远处转移，如远处皮肤、肺、胃肠道、肾上腺、骨和脑等，预后取决于转移部位42。对于 IV 期的患者，大多数治疗反应较差，治疗的目的在于控制症状，减少并发症，提高生存质量，延长生命，而并非以治愈疾病为目的。恶性黑色素瘤骨转移的患者临床上并不多见，对于恶黑长骨转移瘤的病例，手术指证：患者一般情况良好，预计生存期大于 3 个月；术前评估确定手术治疗可以使患者获益（包括早期活动和利于护理）；将发生严重降低生活质量的病理性骨折，通常 Mirels 评分大于 9 分，X 线平片 50%骨皮质破坏，病变直径大于 2.5cm；持续疼痛无法缓解等。若已合并病理骨折应采取积极的外科治疗，对于缓解疼痛、生活质量的改善、延长生存期便于后续治疗帮助很大。对于脊柱转移瘤的手术指证，通常认为：预期寿命大于 3 个月；存在神经压迫，神经功能进行性减退；脊柱不稳定或即将发生脊柱不稳定；非手术治疗无效的顽固性疼痛；放化疗治疗无效等。外科治疗对于解除压迫、缓解疼痛稳定脊柱、避免截瘫维护病人的尊严意义重大。一般来说，多发内脏转移中位生存期约 68 个月；皮肤皮下组织、远处淋巴结和肺转移中位生存期约 1215 个月；骨、脑和肝脏转移中位生存期只有 34 个月。能够长期无瘤生存的患者往往是单个可切除的转移灶。肺转移几率最高，文献表明大约 721%，肿瘤快速增长和复发往往影响转移灶手术切除效果。达卡巴嗪治疗孤立性肺转灶的平均生存期只有 10 个月，非手术治疗的 1 年生存率 36%42。把肺转移列为手术禁忌的观念正在改变。Wong43指出对 IV 期患者应采取更积极的态度，手术减轻瘤负荷缓解症状从而提高生活质量。Petersen44前瞻性研究 14057 例黑色素瘤中的 1720 例肺转移，平均生存期为 7.3 个月，外科手术干预后生存期超过五年(临床认为无瘤状态)的患者平均存活期较非手术患者延长 12 个月。转移性黑色素瘤的外科治疗需要相关外科科室共同协作来真正使患者受益。辅助治疗辅助治疗 恶性黑色素瘤术后患者的预后根据危险因素不同而各异。根据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，术后患者被分为四类：(1)期(低危)，厚度2mm；(2)b-A 期(中危)；(3)B-A 期（高危）；(4)B-期（极高危）。低危患者有可能长期存活，5 年生存率 95%左右。中危患者术后 5 年生存率 80%左右，高危和极高危患者的 5 年生存率 1050%不等。不同危险度的患者选择不同的辅助治疗。目前，对于低、中、高危患者的辅助治疗，已达成广泛共识，极高危患者的辅助治疗还存在争议。某些特殊类型的黑色素瘤应区别对待。1.低危患者 对于低危黑色素瘤，未进行相关的临床试验，一项回顾性研究在随访 5 年后显示，厚度=4mm(IIB 期)或 原发肿瘤切除后病理证实有淋巴结浸润(III 期)或病理证实的淋巴结复发。中位随访 6.9 年时，应用 HDI 组明显提高了总生存，但是随访到 12.6 年时两组的 OS 却没有显著的差别(HR 1.22;P2=0.18)，而 HDI 组明显提高了RFS。研究者认为生存优势的消失可能是由于大部分患者因为血管病等的非肿瘤性死亡，多数入组患者已进入 80 岁高龄（中位年龄 70 岁）。ECOG 1690试验允许了一部分未行淋巴结清扫或行前哨淋巴结清扫的患者入组，同样中位随访 6.6 年时观察到 HDI 组 RFS 的优势，却没有提高 OS。E1690 试验开始之前，FDA 已经批准 HDI 作为高危黑色素瘤的辅助治疗。所以观察组的患者在发生局部淋巴结复发时均接受了系统的 HDI 治疗。这种偏性交叉应用 HDI治疗可能是为何能提高 RFS，却没有改善 OS 的解释。E1694 试验比较了 HDI 和试验性疫苗 GMK，随访 2 年观察到 HDI 组显著提高了 RFS(HR 1.33;P2=0.006)和 OS(HR 1.32;P2=0.04)。E1694 试验不足之处在于缺少一个观察组，并且随访时间太短。Kirkwood 等51集合分析这三个临床试验，辅助应用 HDI 可以延长高危患者的 RFS（P =0.006),但不同程度影响了患者的生活质量，且未延长 OS。有学者认为 1 年 IFNa-2b 的辅助治疗作用主要与前 1 个月的高剂量治疗形成的“细胞因子风暴”相关。2007 年 ASCO 报道的一项 III 期临床随机试验中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 18 52显示了 4 周大剂量 IFN-2b 与 1 年 IFN-2b 治疗结果相当，这一结果不仅改写了恶性黑色素瘤辅助治疗的模式，而且使患者明显获益。该试验比较IFN-2b 1500 万 iu/m2 iv gtt d1-5 Qw4w，和 IFN-2b 1500 万 iu/m2 d1-5 QW4w 续贯 IFN-2b 1000 万 iu tiw48w 的疗效。中位观察时间为 51m，中位 DFS 分别为 32 m vs 31m（P0.836），OS 为 61m vs 63m（P0.44）。两者中断治疗人数分别为 11 人 vs 54 人，后者的 3/4 度血液学毒性、神经毒性明显多于前者。辅助治疗的经典模式已受到很大冲击,但是 4 周大剂量 IFN-2b 的作用仍需进一步验证。正在进行的 E1697 试验将告诉我们明确的结论。该试验是1998 年12月启动的一项涉及全球 414个中心的期大规模随机前瞻性研究,比较4 周大剂量 IFN-2b 与观察组比较作为辅助治疗的作用,拟入组1 420 例、期术后患者，结果值得期待。3）长效干扰素 近年研究较多的长效 IFN-2b（聚乙二醇干扰素）并未得到一致认可。EORTC18991 试验入组了 1256 例AB 期术后患者,分为长效 IFN22b与观察组进行比较,结果仅在无复发生存上有差别(219 个月 vs.211 个月,P=0101),总生存和无远处转移生存无统计学意义53。Verma S 等进行系统回顾分析总结，虽然 HDI 可以延长中高危患者的 DFS，但是否延长 OS 尚未得出一致共识54。因此，对和期恶黑患者是否使用辅助性高剂量 a-2b 干扰素需根据个人情况并与患者谈明可能的益处和副作用。3.极高危患者 极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中，如 CVD 方案（DDP+Vinblastine+DTIC）联合干扰素，多肽疫苗联合 G-CSF 和 4 周大剂量 IFN 等，但是上述提到的 2007 年 ASCO 报道的临床试验中也包括这部分患者，故 4 周大剂量 IFN-2b 也可以尝试使用 4.特殊类型的辅助治疗 1）某些情况下，需要加做辅助放疗。虽然一般认为恶性黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗手段，包括淋巴结囊外侵犯、淋巴结转移3 个或淋巴结清扫后残留和某些头颈部恶性黑色素瘤，特别是鼻腔 MM。2）粘膜黑色素瘤 由于黑色素瘤的原发灶多起源于皮肤，白种人鲜有粘膜黑色素瘤辅助治疗的大宗报道，据北京肿瘤医院统计，粘膜黑色素瘤占所有发病类型的 20%，其恶性程度远高于皮肤黑色素瘤。有专家认为替莫咗胺为主的化疗或生物化疗可能更适宜这一类患者。目前推荐中高危患者术后至少采用一个月的大剂量的 a-2b 干扰素治疗，其剂量应达到 1 500 万 U/m-2/日 d-1，副作用基本可控制（国外已获得 I类证据）。中国患者使用大剂量 a-2b 干扰素推荐：最初 3 天采用皮下注射，采用 300 万 U600 万 U900 万 U 剂量爬坡，每日注射前 30-60 分钟服用吲哚美薪缓释片 25mg，有患者需要 12 小时后再次服用一片；第 4 天改为 1 800 万2 200 万 U，放入生理盐水 250-500ml 中静点，仍需要提前口服吲哚美薪缓释片，效果不佳的患者可以加量至 50mg，12 小时一次，同时辅以保肝药（如还原型谷胱甘肽），每周 5 天，共 4 周，需要每周监测血常规及肝肾中国黑色素瘤诊治指南 2009 年第一版 19 功血糖，如白细胞3*109/L，或中性粒细胞3 个的 5 年生存率明显短于 1-3 个淋巴结转移的（23%vs 39%）56。1997 年悉尼的一项回顾性研究评价了 143 例患者（颈部淋巴结转移术后辅助放疗）的总生存和局部控制率，放疗剂量 DT33Gy/6f/3w，结果显示放疗组与非放疗组的局部复发率分别为 6.5%和 18.7%，P=0.055，放疗组的局部复发率有减少趋势；两组的总生存无统计学差异57。晚期患者出现脑转移的机率很高。目前首选立体定向放疗（刀）和手术，全脑放疗效果不佳，剂量通常为 30GY/10f/2w，中位生存期仅为 3.64.8个月；立体定向放疗（X 刀）或 刀治疗局控率较好，能延长患者生存期。立体定向放疗或 刀治疗多用于 13 个病灶（一般不超过 5 个，5 个以上使用全脑放疗联合立体定向放疗推量）的治疗，但也有少数文献报导过更多病灶的治疗58。Radbill 对 51 名患者的 188 个病灶进行了 刀治疗，颅内病灶的局部控制率为 81，仅有孤立病灶的生存期为 17.7 个月而多发病灶的生存期为 4.6 个月，PRA 为 1 级的中位生存期为 57 周，PRA 分级为 2 或 3 级的中位生存期为 20 周59。伴有颅外转移的患者接受立体定向放疗或 刀治疗后可进行化疗、免疫治疗。全身治疗全身治疗 晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，一般以内科治疗为主的综合治疗，推荐参加临床试验。据统计 M1a 患者中位生存为 15 月，M1b 为 8月，肝、脑转移为 4 月，骨转移为 6 月。总体中位生存为 7.5 月，2 年生存率 15%，5 年生存率约 5%60。根据国内外循证医学证据，晚期黑色素瘤中最佳治疗仍为积极参加临床试验，一线治疗有 1）TMZ 或 DTIC 单药（2A 类证据）；2）TMZ 或 DTIC 单药（2A 类证据）为主的联合治疗（如联合 DDP，福莫斯汀，或 DC-CIK 治疗）（2B 类证据）；3）中国黑色素瘤诊治指南