视神经脊髓炎96例临床分析.pdf

临床研究 772 0 1 4 年 1 1 月第 1 2 卷 第 3 1 期 中 国 医 药 指 南 视神经脊髓炎（NMO）是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病，病变主要选择性累及视神经和脊髓。它可表现为单相或复发相病程，但根据Wingerchuk等的观察，大部分患者表现为反复复发的疾病模式1。多次复发引起视神经和脊髓不可逆的损伤，并可能造成永久性失明、瘫痪甚至死亡。本病在过去很长的一段时间内被当做多发性硬化的一个亚型。血清特异性NMO-IgG（AQP4抗体）的发现，不仅支持、证明了NMO是一种有别于MS的独立疾病体，为修正的NMO诊断标准提供了依据，同时有研究表明其血清滴度与病情的活动性、严重程度有关。尽管本病好发于包括中国在内的亚洲人群，关于该病的临床特点的描述多由欧美国家提出，缺乏国人的资料统计。因此，有必要对我院NMO患者临床资料做统计分析。1 资料与方法1.1 研究资料：2004年1月至2013年12月期间福建医科大学附属第一医院神经内科诊治的96例NMO患者。纳入标准：2006年由Wingerchuk等提出的修正的NMO诊断标准2。两项必要标准：视神经炎；脊髓炎；至少具备以下3项支持标准中的2项：MRI脊髓病变范围至少3个或3个以上；MRI表现不符合MS的修订的McDonald诊断标准；NMO-IgG血清学阳性。排除标准：无颅脑MRI资料者；视觉诱发电位检查异常，而无明确视物模糊、视力下降等视神经炎相关病史者；具有脊髓损害表现，而影像学未见相应病灶者。1.2 研究方法和项目1.2.1 研究方法：对收集病例的临床资料回顾分析并电话随访缓解期预防复发用药和复发情况。1.2.2 研究项目：研究项目为临床表现、相关实验室、影像学、电生理检查及治疗和预防用药。研究因素具体包括性别、起病年龄、首发症状、NMO-IgG、脑脊液白细胞计数、分类、寡克隆区带（OB）、IgG指数、颅脑MRI表现、脑干受累情况、脊髓MRI脊髓病变分布、单个脊髓病变最大长度值、免疫指标、治疗及缓解期预防药物等。2 结 果2.1 性别与发病年龄：男性9例，女性87例，男女=19.7，发病年龄1166岁，平均发病年龄（37.212.7）岁。2.2 首发症状：症状以单眼视神经炎首发35例，双眼同时起病20例，以急性横贯性或不全横贯性脊髓炎起病31例，视神经炎和脊髓炎同在首次发病病程中出现的有10例。2.3 病程特点及复发情况：病程130年，6例表现为单相病程，（3例病程为1年，2例病程为2年，1例随访时间为6年），90例表现为缓解复发型。发病次数113次，平均（3.722.33）次。年复发率0.142.50次/（人年），均数（0.840.53）次/（人年），中位数0.73次/（人年）。此外，随访发现2例患者死亡，均为女性，发病年龄分别为32、33岁，病程分别为2.5、2年，年复发率分别2.4、1.5年。2.4 血清NMO-IgG：急性期NMO患者采集血样，离心处理收集血清送上海华山医院进行NMO-IgG检测。检测方法为酶联免疫吸附试验（ELISA）。24例送检病例中14例抗体阳性，敏感性为58.33%。2.5 脑脊液检查：35例行腰穿脑脊液检查，白细胞数正常或轻度升高，WBC（228）106/L，分类以单个核细胞（小淋巴细胞）为主，脑脊液寡克隆区带检测（等电聚焦电泳）17例阳性，8例阴性，阳性率为68.0%。8例IgG指数升高，21例正常范围，阳性率为38.1%。2.6 影像学检查：96例均行脊髓及颅脑MRI检查。脊髓MRI检查脊髓病变好发于颈段及上中胸段，仅1例累及腰骶段，表现为C6以下全脊髓病变。单个脊髓病变脊髓节段数最小值为3，最大为20个脊髓节段，平均（5.392.728）个。NMO颅脑MRI表现可以分为正常、非特异性、MS样、典型病灶四类。MS样颅内病变即为符合MS的Barkhof诊断标准的病灶3：9个T2加权病灶；3个脑室旁病灶；至少1个近皮层病灶；至少1个幕下病灶。丘脑、第三脑室旁、第四脑室旁的脑组织AQP4含量丰富，因此，这些部位的病灶定义为典型病灶。除了以下两种外，其他颅内病灶均归为非特异性病灶。见表1。表1 视神经脊髓炎患者颅脑MRI表现病例数百分比（%）正常6668.75典型33.13非特异性2627.08MS样11.04非特异性病灶中，脑干21例，其中20例病变位于延髓（与颈髓脱髓鞘病变相连或不相连），1例位于脑桥。另外，7例磁共振平扫或增强可见视神经受累，表现为单侧或双侧视神经肿胀或信号异常。2.7 视觉诱发电位：59例VEP检查均表现为单眼或双眼视神经P100潜时延长，振幅正常或下降。视神经脊髓炎96例临床分析杨碧晖 许国荣（福建医科大学附属第一医院神经内科，福建 福州 350004）【摘要】目的 对我科收治的视神经脊髓炎（NMO）病例临床资料进行总结，以提高对该病的认识。方法 选择 2004 年 1 月至 2013 年 12月期间我院神经内科诊治的符合 2006 年 Wingerchuk 诊断标准的 NMO 患者 96 例，对病案资料进行回顾分析，随访复发情况及预防用药。同时对国内外文献、进展进行复习。结果 视神经脊髓炎好发于青年女性，表现为单相或反复复发的视神经炎或脊髓炎，血清水通道蛋白抗体检测（ELISA）阳性率 58.33%，脑脊液寡克隆区带（OB）阳性率 68.0%，IgG 指数阳性率 38.1%，脊髓病变好发于颈段及上中胸段。颅脑 MRI 表现分为正常、非特异性、MS 样、典型病灶四类，其中延髓受累 20 例。59 例 VEP 检查均表现为单眼或双眼视神经 P100 潜时延长，振幅正常或降低。17 例免疫指标检查异常，4 例经临床诊断合并系统性红斑狼疮，5 例合并干燥综合征。治疗均以大剂量糖皮质激素或冲击治疗，后逐渐减至维持量预防复发。少数联合使用细胞毒类免疫抑制剂预防复发。结论 视神经脊髓炎诊断主要依靠病史、影像及血清 AQP4 抗体的检测。近来，在血清 AQP4 抗体阴性病例中血清 MOG 抗体的发现，对该病的定义、病理机制提出了新的疑问和挑战，这或许预示着视神经脊髓炎疾病谱的同表现型中存在区别于血清 AQP4 阳性组的独立的疾病体。【关键词】视神经脊髓炎；水通道蛋白抗体；髓少突胶质细胞糖蛋白抗体；AQP4 抗体；MOG 抗体中图分类号：R744.52 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2014）31-0077-03基金项目：国家临床重点专科建设项目经费资助78 临床研究 November 2014,Vol.12,No.31Guide of China Medicine2.8 免疫指标：38例行相关免疫指标检测（包括ANA、ANA谱、ds-DNA、ANCA、ACA），17例有一项或多项免疫指标异常。这些异常免疫指标包括ANA、SSA、SSB、Ro-52、ds-DNA、ANCA、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗着丝点B抗体等。4例经临床诊断合并系统性红斑狼疮，5例合并干燥综合征。2.9 治疗和预防用药：本组病例急性期均予大剂量甲强龙或甲强龙冲击（500 mg/d或1000 mg/d）后逐渐减至维持量，缓解期使用维持量强的松或硫唑嘌啉、环孢素A、甲氨蝶呤等预防复发，其中使用强的松作为预防复发用药的有89例（92.7%），使用细胞毒药物作为预防复发用药的有7例（7.3%）。3 讨 论NMO好发于亚裔人群，本研究回顾96例病例以中青年女性常见。首发症状多样，本组以单眼视神经炎首发常见。视神经和脊髓可同时受累或在短时间内相继受累，也可在不同次病程中分别受累。多数为多相病程，半数以上在首发症状出现后1年内复发。文献报道，NMO脑脊液检查可见脑脊液蛋白、细胞数升高，脑脊液白细胞数多数50.0106/L，分类以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞升高为主。与MS的脑脊液改变不同，NMO的鞘内IgG合成罕见，脑脊液IgG指数、脑脊液OB通常阳性率较低1。然而，本组病例中脑脊液细胞学检查35例，白细胞数（228）106/L，分类均以小淋巴细胞为主，仅2例伴有中性粒细胞分类计数比例增高，无1例表现为所报导的典型NMO脑脊液细胞学改变。脑脊液IgG指数增高比例为38.1%，而脑脊液OB阳性率高达68.0%。VEP的解剖基础为有髓感觉纤维的周围和中枢通路，反映神经纤维脱髓鞘改变。VEP 的多数成分为皮层起源，含两种来源，主要成分即视冲动起自视网膜的感受器，经外侧膝状体到达枕叶，辅助成分起自视网膜的神经冲动经延髓网状结构和弥散性丘脑投射系统到达枕叶，属长潜伏期VEP，VEP从电生理方面对视觉传导通路损伤的性质和病变的部位进行客观的评估。P100潜伏期延长是检查视神经脱髓鞘病变最敏感的方法。VEP轻度异常表现为波峰潜伏期延长、波幅降低，严重者波形消失。这项检查对于发现有视神经亚临床病灶而仅表现为复发型脊髓炎的患者有辅助诊断作用。然而目前NMO诊断标准并对这种情况进行说明，因此本研究排除了视觉诱发电位检查异常，而无明确视物模糊、视力下降等相关病史的这部分病例。NMO-IgG是区别视神经脊髓炎和多发性硬化的生物学标志，它作为人水通道蛋白（AQP4）的特异性抗体，特异性地与中枢神经系统星形胶质细胞AQP4的结合引起AQP4的内化，并通过激活补体、增加血脑脊液屏障（BBB）的通透性、募集炎性细胞等机制引起中枢神经系统炎症脱髓鞘。NMO-IgG可以在临床疾病活动前后数年内即存在。本组病例应用酶联免疫吸附试验（ELISA）方法对视神经脊髓炎病例急性发病期NMO-IgG进行检测的。本研究24例送检病例中14例抗体阳性（阳性率58.33%），敏感性较低，可能与样本量较小、部分患者采血时已开始糖皮质激素治疗以及标本运送过程抗体保存条件差，标本稳定性下降等有关。目前还有四种技术方法用于AQP4抗体的检测，包括基于细胞的检测（CBA）、放射免疫沉淀法、荧光免疫沉淀法（FIPA）和酶联免疫吸附试验（ELISA）3,4。各种方法的敏感性和特异性不一，而何种检测方法为金标准仍有待探讨。一般认为基于细胞的技术，如CBA可能为最佳。多项研究表明，NMO-IgG血清学阳性较阴性的患者有更长节段的脊髓病变范围、更严重的病情和EDSS评分、更高的复发率5-8。水通道蛋白抗体的发现戏剧性地改变了人们对视神经脊髓炎疾病谱的认识，AQP4抗体阳性不仅是成为血清学诊断标志物，而且预示着复发的高风险以及需要启动免疫抑制治疗。然而，即使用CBA这种最敏感的AQP4抗体检测方法，仍然有10%50%的病例血清AQP4抗体阴性。近来，一项对来自日本和巴西215例视神经脊髓炎疾病谱病例的髓少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体检测研究，发现在AQP4抗体血清学阴性组76例中，有16例血清MOG抗体阳性（阳性率21.0%）。该研究及来自另一个牛津大学的研究均表明，应用CBA方法检测，没有1例患者血清AQP4抗体和MOG抗体同为阳性9。这对视神经脊髓炎疾病的定义、机制又提出了一个新的疑问和挑战，血清MOG抗体阳性的NMO病例或许是区别于AQP4抗体阳性病例的另一个独立的疾病体，只是它们有着相似的临床表现。NMO影像学最特殊的表现是大多数NMO患者脊髓病灶累及3个或3个以上椎体节段，病灶相互领近，而MS患者脊髓病灶一般不超过两个椎体节段5。脊髓炎急性期表现为受累节段水肿、肿胀，钆增强明显。随着病程延长或脊髓炎反复复发可出现节段性脊髓萎缩变细。这与本组病例影像学表现一致。视神经炎急性期，眼部MRI检查可见球后视神经、视交叉肿胀和（或）钆增强明显。本组患者中7例于颅脑MRI平扫或增强时发现以上视神经改变。1999年NMO的诊断标准不包括NMO-IgG相关内容，且排除了合并颅内病灶的患者。随着NMO-IgG发现及与之相关研究的深入，发现NMO患者可以出现颅内病灶，因此，2006年Wingerchuk等人提出了修正的NMO诊断标准，这项标准重新纳入了部分存在颅内病变的患者。根据这项诊断标准，我们推测，只要满足视神经炎和脊髓炎两个必要条件，并且连续的脊髓病变长度超过3个椎体节段、NMO-IgG阳性，即便存在符合MS的Barkhof诊断标准的脑部病灶，也可以作出NMO的诊断。另外，颅脑磁共振检测发现，本组病例有20例延髓受累。全国多发性硬化症学会（NMSS）致力于MS鉴别诊断的工作团体，Miller等人于2008提出新的诊断标准10，已经把与颈髓病灶相连或不相连的延髓背部病灶作为次要标准的其中一点。超过1/3的NMO患者可合并自身免疫性疾病或血清自身免疫抗体阳性1,11-13。NMO常见合并重症肌无力（MG）、系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征（SSS）、甲状腺自身免疫疾病等。NMO相关的血清自身免疫抗体包括抗核抗体（ANA）、抗心磷脂抗体（ACA）、甲状腺自身抗体、抗SSA、抗SSB、ds-DNA、抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗脑衰蛋白反应调节蛋白-5抗体（CAMP-5）等。风湿性疾病如SLE等合并脑部或脊髓病变，过去常被看作是系统性结缔组织病在神经系统并发症，然而，最近有研究表明，在风湿性疾病合并NMO症状表现的患者中存在针对AQP4的自身免疫，而在无合并NMO表现的患者中不存在这项自身免疫反应11。是否合并自身免疫性疾病或其他血清自身免疫抗体对NMO症状表现无显著影响。由此推测，前驱感染、自身免疫功能异常是NMO与其他自身免疫疾病共同的发病机制，然而NMO和其他自身免疫疾病相对独立。NMO的治疗是根据体液免疫理论基础进行展开的。6-甲基强的松龙的静脉大剂量应用无疑是NMO急性期患者的一线治疗。糖皮质激素通过多种机制减轻炎性反应，其中包括抑制B细胞的免疫活性。血浆置换（25次）亦为NMO发作期的一项有效治疗措施，但通常仅在IVMP治疗失败的情况下应用14。复发的预防性治疗是强调早期而持续的免疫抑制治疗，主要是针对B细胞。预防复发药物包括糖皮质激素、细胞毒药物、抗CD20抗体利妥昔单抗（RTX）等。4 结 论视神经脊髓炎多表现为反复复发的视神经炎和长节段脊髓炎，诊断主要依靠病史、影像及血清AQP4抗体的检测，而近来，在血清AQP4抗体阴性病例中血清MOG抗体的发现，对该病的定义、病理机制提出了新的疑问和挑战，这或许预示着视神经脊髓炎疾病谱的同表 临床研究 792 0 1 4 年 1 1 月第 1 2 卷 第 3 1 期 中 国 医 药 指 南 现型中存在区别于血清AQP4阳性组的独立的疾病体。参考文献1 Wingerchuk DM,Hogancamp WF,OBrien PC,et al.The clinical course of neuromyelitis optica(Devics syndrome)J.Neurology,1999,53(5):1107-1114.2 Wingerchuk,DM,Lennon VA,Pittock SJ,et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis opticaJ.Neurology,2006,66(10):1485-1489.3 Fazio R,Malosio ML,Lampasona V,et al.Antiacquaporin 4 antibodies detection by different techniques in neuromyelitis optica patients J.Mult Scler,2009,15(10):1153-1163.4 Waters P,Vincent A.Detection of anti-aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica:current status of the assaysJ.Int MS J.,2008,15(3):99-105.5 Marignier R,De Sze J,Vukusic S,et al.NMO-IgG and Devics neuromyelitis optica:a French experienceJ.Mult Scler.,2008,14(4):440-445.6 Saiz A,Zuliani L,Blanco Y,et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis 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排除标准：脑CT或MRI诊断为脑出血或其他脑部疾病者；具有脑梗死病史或短期内服用抗血小板药物者；严重全身感染、糖尿病、心肺功能不全、发热及电解质紊乱者；妊娠期及哺乳期者；肿瘤或免疫性疾病、血液系统疾病患者。1.3 治疗方法：上述两组患者均常规治疗，如给予脱水、神经营养及溶栓治疗等。对照组在此基础上加用肠溶阿司匹林片300 mg口服，1次/天，3 d后改为50100 mg，1次/天，连续治疗2周。患者出现消化道不良反应而不能耐受治疗时，可改为每天给予氯吡格雷75 mg，或每天给予盐酸噻氯匹定片250 mg。治疗组在对照组治疗基础上又加用西洛他唑片100 mg口服，1次/天，连续治疗2周。治疗期间要对血糖、血压、血脂等进行监测。1.4 观察指标：住院2周时采用NIHSS评分3评价患者神经功能缺损程度；住院2周后对患者的各项凝血指标、凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、纤维蛋白原定量及国际标准化比值进行检测4；治疗过程中监测血常规、肝肾功能及出血情况。1.5 疗效评定5。显效：治疗2周后NIHSS评分改善超过30%；有效：治疗2周后NIHSS评分改善超过10%但30%；无效：治疗2周后NIHSS评分改善少于10%或加重、死亡。应用阿司匹林与西洛他唑治疗进展型脑梗死的临床体会王丽杰（吉林省松原市中西医结合医院，吉林 松原 138000）【摘要】目的 探讨阿司匹林与西洛他唑治疗进展型脑梗死的可行性。方法 回顾分析笔者所在医院 2010 年 1 月至 2013 年 1 月经临床确诊160 例进展型脑梗死的临床资料。结果 治疗组 80 例，显效 42 例，有效 33 例，无效 5 例，总有效率为 93.75%；对照组 80 例中，显效 40 例，有效 32 例，无效 8 例，总有效率为 90.00%。治疗组疗效优于对照组，两组总有效率比较有显著性差异（P 0.05）。结论 阿司匹林联合西洛他唑治疗进展型脑梗死疗效确切，能改善神经功能及凝血状态，安全可靠，值得临床推广。【关键词】阿司匹林；西洛他唑；脑梗死；治疗体会中图分类号：R743.33 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2014）31-0079-02视神经脊髓炎96例临床分析视神经脊髓炎96例临床分析作者：杨碧晖，许国荣作者单位：福建医科大学附属第一医院神经内科,福建福州,350004刊名：中国医药指南英文刊名：Guide of China Medicine年，卷(期)：2014(31)本文链接：http:/