机化性肺炎.pdf

机化性肺炎陶仲为机化性肺炎(O P)为肺损伤所致的非特异性病理反应，其有许多病因，包括感染、药物、结缔组织病、吸入等，称为继发性O P(S O P)，而找不到病因者称为特发性O P，或称为隐源性O P(C O P)。O P 主要组织病理显示肺泡、远端小气道内疏松纤维组织息肉栓并不同程度的间质和肺泡单核细胞、泡沫巨噬细胞浸润；典型影像示多发的双肺胸膜下或支气管周围炎性浸润形成的磨玻璃、实变灶。目前，大多数临床医生对C O P 较熟悉，雨S O P 常由于有病因干扰掩盖O P 的病情和诊断，以致影响适宜的治疗。例如笔者会诊时遇到一些类似肺炎影像的发热患者，已用过多种抗生素但病情和影像并未好转，为此误认为病原茵耐药或药物变态反应，尤其停药或调整抗生素后仍未改善的患者诊治更加困难。实际这些患者中不少为S O P，为此本文介绍有关C O P、S O P的概况，以有益于提高临床的诊治水平。1 C O P：C O P 命名源于闭塞性细支气管炎并机化性肺炎(B O O P),B O O P 为E p l e r 等在1 9 8 5 年对原因不明的细支气管、肺泡管、肺泡内肉芽组织增生性疾病的命名，由于B O O P 不仅属细支气管炎范畴，其病理示肺泡内的炎性细胞浸润和息肉样肉芽组织增生、较晚期的纤维化等较细支气管内更显著，且有的仅为肺泡受累而未累及细支气管，故在2 0 0 2 年A T S E R S 将原因不明的B O O P 改称为C O P，并纳入特发性间质性肺炎(I I P)的范畴。C O P发病年龄平均5 5 岁，临床起病表现为不同程度的感冒样不适，干咳或有少量白黏痰，以及轻、中度呼吸困难等呼吸道病情，并有间断发热、肌痛、体重下降等全身症状，就诊时病程常少于3 个月，双肺可D O I：1 0 3 7 6 0 1 c r n a j i s s n 1 6 7 3-4 9 0 4 2 0 1 2 1 0 0 0 1作者单位：2 5 0 0 2 1 济南，山东大学附属省立医院呼吸内科E m a i l：t 2 6 1 8 1 2 6 e o m专家论坛闻及爆裂音，红细胞沉降率、C 反应蛋白(C R P)、血中性粒细胞增多，支气管肺泡灌洗液(B A L F)有淋巴细胞增多，胸部影像常为双肺受累，病变多分布于支气管周围或胸膜下，以下肺野多见，约有9 0 病例可见磨玻璃、肺实变影，有时病变可游走，部分病变可见网格影，约有3 0 病例可见轻度小支气管扩张，多在肺实变影或磨玻璃影内，或有支气管充气征，累及细支气管时可见小叶中心结节、树芽征征象，约有4 0 病例可见结节(3e r a 直径)或肿块(3c m 直径)，有时在结节、肿块或肺实变影周围出现晕征，有时在磨玻璃影周围出现密度增高的环状反晕征(R H S)。K i m 等翻提出R H S 对C O P 诊断有特异性，其观察1 9 9 6 2 0 0 1 年中肺活检证实的3 l例C O P 患者的C T 影像中有6 例(1 9)R H S，而在同时期的1 4 例韦格内肉芽肿，1 0 例弥漫性细支气管肺泡癌，5 例慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，1 例变应性肉芽肿性血管炎等非C O P3 0 例患者中未见有R H S 影像，但可见到C O P 的其他影像。该文还提及R H S 的形成和组织学改变一致，即磨玻璃影由肺泡间隔炎及肺泡内细胞碎屑形成，而周围实变的环则由细支气管、肺泡管、肺泡区腔内肉芽组织或机化所致，故此征形成和C O P 的组织病变相关，虽仅有1 9 的患者见到，但有特异性。然而后续的文献报道R H S 并无特异性，亦可由其他疾病引起。2 0 1 1 年M a r c h i o r i 等报道胸部C T 发现R H S 征象的7 9 例中有4 0 例为感染性疾病(类球孢子茵病、结核、接合菌病、侵袭性肺曲霉病、肺囊虫病、组织胞浆茵病、隐球菌病)，3 9 例为非感染性疾病(C O P、肺梗死、结节病、肺水肿、腺癌、韦格内肉芽肿)。C O P 的诊断通常依据上述病情，支气管肺泡灌洗(B A L)及影像检查，必要时行组织病理学检查；在临床中还需和同属原因不明的I I P 其他类型鉴别：(1)特发性肺间质万方数据纤维化(I P F)。病情为逐渐加重的呼吸困难，病程漫长，就诊常较晚，影像以间质纤维化为主，呈显著网格影、小叶间隔增厚、蜂窝肺等征象，通常无细支气管受累征象，B A L F 见中性粒细胞增多，组织病理呈间质性肺炎、纤维化和正常肺组织新旧交杂，病变时相不一致。(2)急性间质性肺炎(A I P)。起病急，进展快，重度呼吸困难，常类似急性呼吸窘迫综合征(A R D S)，显著低氧血症，B A L F 见中性粒细胞增多，组织病理呈双肺弥漫性病变，早期为渗出继之为渗出并机化，晚期类似I P F 以间质纤维化为主。(3)脱屑性间质性肺炎(D I P)。同时累及细支气管者称呼吸细支气管炎并间质性肺疾病(R B I L D)，患者常有大量长期吸烟史，B A L F 有含细尘的巨噬细胞，肺影像呈磨玻璃影并轻度肺间质网格和小叶间隔增厚等纤维化征象，累及细支气管者则和小叶中心结节影并存。(4)非特异性间质性肺炎(N S I P)。临床表现类似较轻的I P F，纤维化程度亦明显轻于I P F，病变时相均一，虽然可有类似O P 的肺泡腔内机化，但仅占整个病变的1 0 以下，且病灶小、不显著，故可和C O P 鉴别。(5)淋巴细胞性间质性肺炎(L I P)。除其属I I P 范畴外，亦属淋巴细胞增生性疾病范畴，常伴有高 y 球蛋白血症，组织学显示多克隆B 淋巴细胞位于支气管周围的生发中心和成熟小淋巴细胞弥漫性肺间质浸润。按上述I I P 的各类型有各自特征，有助于C O P 的鉴别诊断和诊断。糖皮质激素(G C)对C O P 的治疗大多数迅速有效。2 S O P：B O O P 虽和C O P 属同一范畴，但仅在肺泡和肺泡管中肉芽组织增生为C O P，当肉芽组织延伸至细支气管则称为B O O P，两名称在临床中通用，未找到原因者称为C O P，属I I P 范畴。但有病因者称为S O P。C O P 和S O P 的临床表现和影像改变基本相似，依据D r a k o p a n a g i o t a k i s 等 3 1 报道经肺活检证实的O P6 1 例，其中C O P4 0 例，S O P2 1 例，O P 临床表现发热(6 5 6)、咳嗽(6 7 2)、呼吸困难(6 3 9)、胸痛(2 9 5)、紫绀(2 3 0)、肺听诊爆裂音(7 5 4)、哮鸣音(1 3 1)，而C O P 和S O P 分别统计则发热各为7 2 5、5 2 4，咳嗽6 5 O、7 1 4，呼吸困难5 7 5、7 6 2，胸痛2 5 0、3 8 1，紫绀1 5 0、3 8 1，肺听诊爆裂音7 7 5、7 1 4，哮鸣音1 0 O、1 9 0，结果两组比较差异无统计学意义；O P 胸部c T 示肺实变8 0 3，双侧病变7 3 8，弥漫网状9 8，肿块样病变8 2，病变游走1 1 5，空洞1 6，胸水1 1 5，而C O P 和S O P 分别统计则肺实变各为7 7 5、8 5 7，双侧病变8 0 0、6 1 9，弥漫网状1 0 0、9 5，肿块样病变1 0 0、4 8，病变游走1 7 5、0，空洞2 5、0，胸水7 5、1 9 0，结果两组比较差异无统计学意义。B a s a r a k o d u 等 4 1 报道O P5 7 例，C O P3 0 例，继发性B O O P2 7 例，一两组年龄、性别构成、临床表现、组织病理特征等比较差异无统计学意义，故诊断应以有无病因为重点。关于S O P 的报道，国内有关文献甚少，国外显著多于国内，为了解S O P 病因和病情的大致情况，举例如下：1 9 9 7 年J o s e p 等报道支原体引起的B O O P，应用G C迅速改善，3 年随访未复发。2 0 0 0 年A k b a v 等报道B O O P 多为特发性，但可为由病毒、细菌、支原体、军团菌等引起的社区获得性肺炎，其提供1 例纤维支气管镜检查证实的继发于铜绿假单胞菌感染的S O P，初用抗生素稍改善，继之病情发展至需用呼吸机的重度低氧血症，后经用G C 收到良好疗效。2 0 1 0年C o r n e j o 报道2 例H。N，病毒肺感染致呼吸衰竭，经用广谱抗生素、呼吸机后病情及影像表现加重，行肺活检符合S O P，给予G C 取得成功的治疗。2 0 0 4年E p l e r 阍报道由药物引起B O O P 的S O P，并复习文献经活检证实的药物性S O P，包括米诺环素、呋喃妥因、头孢拉定、两性霉素B、平阳霉素、多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、白消安、他克莫司、胺碘酮、醋丁洛尔、金制剂、柳氮磺吡啶、卡马西平、干扰素、噻氯匹定、苯妥英钠等药物，归纳这些药物性S O P 的临床表现，呈发热、干咳、呼吸困难、皮疹、双肺爆裂音，影像常示双肺片状炎性浸润病变，可并有血嗜酸性粒细胞增多，大多数患者经停药或并用G C 后症状和异常影像恢复，但总结中提出亦有很少患者预后不良、死亡，为此应重视。2 0 1 0 年n o j o 报道2例乳腺癌术后放疗引起继发性B O O P，均为放疗终止后2 个月发生，咳嗽、发热、呼吸困难，经B A L 检查和纤维支气管镜肺活检(T B L B)诊断B O O P，并应用G C 后恢复。2 0 1 1 年M a s e t t i 等报道2 例9 岁和1 7 岁因肉瘤接受高剂量化疗和全肺放疗后，行自身造血手细胞移植致发生S O P，予以大剂量G C，并逐渐减量治疗6 个月获得成功的疗效。2 0 0 8 年M o r i等报道1 例类风湿关节炎(R A)相关性O P(R A O P)，临床表现感冒样症状，多发性关节痛，类风湿因子及抗环瓜氨酸抗体滴度增高，影像示双肺外围多发性片状影，T B L B 证实肺泡内肌纤维、结缔组织构成的肉芽组织，经G C 治疗后完全恢复，未复发。2 0 1 1 年S a t o 报道1 例3 2 岁女性患者，高热，四肢红色皮疹，多发性关节痛，白细胞、红细胞沉降率、C R P、铁蛋白明显升高，影像示肺浸润性病变，符合万方数据成年入S t i l l 病肺受累，T B L B 证实为S O P，口服泼尼松3 0m 鲋治疗后，肺浸润影像、临床病情迅速恢复。S O P 较多病例的病因报道有2 0 0 7 年B a s a r a k o d u等脚较详细地提供了2 7 例继发性B O O P 的病因，感染8 例，其中2 例肺炎链球菌，2 例肺炎支原体，1例铜绿假单胞菌，1 例军团菌，1 例卡氏肺囊虫，1 例星形诺卡菌；余1 9 例为：结缔组织病7 例，其中3例R A，2 例系统性红斑狼疮，2 例风湿性多发性肌痛；药物7 例，其中2 例苯妥英钠，l 例索他洛尔，1例卡马西平，1 例柳氮磺吡啶，1 例胺碘酮，1 例两性霉素B；炎症性肠病2 例；恶性血液病及骨髓移植3例。2 0 1 1 年D r a k o p a n a g 【o t a k i s 等 3 1 提供经活检证实的S O P2 1 例，病因为药物(胺碘酮、B 受体阻滞剂、可卡因)6 例，全身炎性疾病(R A、多发性肌炎皮肌炎、风湿性多关节痛)4 例，肿瘤(结肠、乳腺)5 例，恶性血液病(非霍奇金淋巴瘤)3 例，肾移植1 例，感染2 例。按上述S O P 大多数为临床常见病，病因多易累及肺，为此应不少见，笔者的经验亦认为应随时警惕以免延误诊治。3 C O P 和S O P 的治疗和预防：从上述有关C O P和S O P 的治疗均提及G C 疗效良好，可迅速获得病情改善。关于G C 的剂量据笔者经验，病情较轻者泼尼松1 5m s d 即可收到良好疗效，中度和较重者泼尼松上午8 时用1 5m g，下午4 时用1 0m g(2 5m 鲋)可收到良好疗效，对急、危重症者可静脉滴注甲泼尼龙4 0 8 0m g 每日2 次，必要时每日3 次，所有患者均在缓解后逐渐减至维持量，为防止G C 不良反应，应并用小剂量钙剂和H：受体拮抗剂。但约1 0 患者对G C 抵抗雨难以控制病情，此时常选用环磷酰胺或环孢素A(C s A)与G C 联用，近年认为C s A 更有效，如2 0 0 2 年C h a n g 等报道2 例迅速进展的O P，静脉环磷酰胺1 0 0 0 m g a 与G C 联用，最终死亡。而2 0 0 2 年K o i n u m a 等报道1 例爆发性O P，C s A与G C 联用获得成功治疗。L e e 等 6 1 报道i 例女性患者，3 8 岁，肺活检证实为O P，咳嗽、进行性呼吸困难，双肺闻及爆裂音，影像示双肺多发，胸膜下、支气管周围磨玻璃、肺实变的斑片影，初用泼尼松6 0m 鲥，继用静脉甲泼尼龙1 2 5m 9 4 次，d，未能有效，后泼尼松6 0m g d 联用C s A7 5 1 0 0m g2 次d，罗红霉素1 5 0 m 9 2 次d，病情和低氧血症得以改善，但三药联用5d 后又并发自发性气胸、纵隔气肿，乃在继用三药基础上行胸腔闭式引流，9d 后病情改善、稳定，拔出引流管，5 周后肺功能检测F V C、F E V。、D L c o 各项占预计值5 2、6 2、3 1；继续渐减药量，6 个月后C s A 停用，泼尼松7 5m g a 维持，肺影像示双肺基本清晰，仅遗有轻度纤维化，肺功能F V C、F E V l、D L c o 各项占预计值8 5、9 9、6 9，为此对G C 抵抗的患者可联用具有免疫调节、能抑制T 辅助淋巴细胞及肺泡巨噬细胞的激活，从而有助于抑制免疫过程损害的C s A,亦可联用有免疫调节的增强G C 作用的大环内酯类抗生素。关于预后，由于病例多分散、数量少而影响对预后的判断，L o h r等 7 1 收集7 4 例病理证实的O P，分三组：(1)有症状的C O P3 7 例。(2)恶性血液病、胶原血管病或药物等所致S O P 2 7 例。(3)无症状的O P，呈局限性结节(局灶性o P)1 0 例。(1)和(2)O P 的临床表现、实验室检查、影像、组织学检查无区别。对三组患者治疗后平均随访3 4 年，虽然随访受到信息影响，但可见概况，C O P 组泼尼松开始的平均剂量5 1m g a，疗程1 2 7 个月，1 4 病例复发，胸部x 线片影像吸收平均5 1 个月，临床症状中持续咳嗽2 2，呼吸困难3 8，肺哕音1 9，肺遗有浸润征象4 9，而S O P 组泼尼松开始的平均剂量4 6m 鲥，疗程1 0 4 个月，1 9 病例复发，胸部x 线片影像吸收平均1 3 4 个月，持续咳嗽4 1，呼吸困难6 3，胸部x 线片肺遗留浸润征象5 9，而局灶性O P 未用G C 者，有l 例复发；在随访1 0 5 年时O P 有2 8 例已死亡，其中C O P1 0 例(2 7，1 0 3 7)，S O P1 6 例(5 9，1 6 2 7)，局灶性O P2 例(2 0，2 1 0)，因肺部疾病死亡1 4 例中C O P5 例，S O P9 例，局灶性o p0 例。可见S O P 预后较C O P 差，以局灶性O P 预后为最好。笔者最后提出S O P 的原因较多，尤其药物、感染等引起者更易忽略，希望通过本文的介绍，能及时识别，给予适宜的治疗，否则会造成不应有的后果。参考文献 1 E p l e rG R，C o l b yT V，M c L o u dT C，e ta 1 B r o n c h i o l i t i so b l i t e r a n so r g a n i z i n g p n e u m o n i a NE n g lM e d，1 9 8 5，1 2(3)：1 5 2-1 5 8 2 K i mS J，L e eK S，R y uY H，e ta 1 R e v e r s e dh a l os i g no nh i g h r e s o l u t i o nC To fc r y p t o g e n i co r g a n i z i n gp n e u m o n i a：d i a g n o s t i ci m p l i c a t i o n s M R A mJR e e n t g e n o l，2 0 0 3，1 8 0(5)：1 2 5 1 1 2 5 4 3 D r a k o p a n a g i o t a k i sF，P a s c h a l a k iK，A b u H i j l e hM，e ta 1 C r y p t o g e n i ca n ds e c o n d a r yo r g a n i z i n gp n e u m o n i a：c l i n i c a lp r e s e n t a t i o n，r a d i o g r a p h i cf i n d i n g s，t r e a t m e n tr e s p o n s e，a n dp r o g n o s i s C h e s t，2 0 1 1，1 3 9(4)：8 9 3 9 0 0 4 B a s a r a k o d uK R，A r o n o wW S，N a i rC K，e ta 1 D i f f e r e n c e si nt r e a t m e n ta n di no u t c o m e sb e t w e e ni d i o p a t h i ca n ds e c o n d a r yf o r m so f o r g a n i z i n gp n e u m o n i a A mJT h e r，2 0 0 7，1 4(5)：4 2 2 4 2 6(下转第6 页)万方数据表2 影响急性冠状动脉综合征患者血尿产生的多因素分析讨论A C S 患者规范化治疗中的抗栓治疗是必须且是至关重要的【4】，但也会带来出血风险。黄佳粤从抗栓药物的作用机制及其相互作用，认为可以通过检测凝血指标及血小板计数等方法来减少血尿的产生，但临床工作中患者情况多样，监测各项指标繁琐，且使患者的治疗费用增加，l 临床不易推广应用。有研究发现糖尿病患者可由于肾损害引起血尿，但程度一般不重，如有严重血尿，则应考虑合并尿路结石、缺血性肾病等其他引起血尿的疾病 6 1。本研究结果显示空腹和餐后2h血糖及糖化血红蛋白各组之间比较差异均有统计学意义，且随血糖水平升高，血尿程度加重。糖尿病患者行抗栓治疗易发生血尿的可能机制：(1)糖代谢异常激活醛糖还原酶使细胞膜N a+一K+A T P 酶活性降低，导致细胞膜电位异常，参与肾小球滤过的电荷屏障受到破坏，使血浆蛋白易于漏出，导致与低分子肝素结合的蛋白含量减少，游离低分子肝素增多，导致血尿风险增加。(2)血糖升高使前列环素合成增加，血管扩张导致肾血流量增加用，引起肾小球有效滤过压升高，更多的红细胞得以滤出，血尿增多。既往研究表明，血压增高可导致肾小动脉硬化，引起动脉管腔狭窄、肾单位缺血坏死 8 1。此外，血管变脆、弹性降低，使之易于破裂出血，抗栓治疗及肾脏高灌注可加重出血风险，导致血尿的产生。本研究中无血尿组、镜下血尿组及肉眼血尿组收缩压逐渐升高，各组间比较差异有统计学意义，但舒张压未发现有类似现象，这可能与本研究入组患者年龄大、动脉硬化导致舒张压不高、舒张压控制较理想有关；相反，该类患者收缩压往往较高，且不易控制，从而增加血尿的产生，因此，对该类患者积极控制收缩压显得尤为重要。尽管有研究发现血尿酸与脑出血无相关性，但本研究中各组间血尿酸水平比较差异有统计学意义，血尿的产生与尿酸主要通过肾脏排泄、对肾损害较为严重有关，可能机制：(1)尿酸在血液中物理溶解度很低，浓度过高可形成尿酸盐结晶沉积在微血管壁，堵塞微血管引起肾单位缺血坏死或沉积在周围组织导致炎性反应1 9 1，引起周围组织充血、水肿。(2)高尿酸直接弓f 起肾动脉狭窄及间质纤维化，并且通过激活肾素血管紧张素系统导致微血管增生及炎性反应。抗栓治疗可加重出血风险，导致血尿的产生。血糖、血压及血尿酸水平可相互促进，共同引起靶器官损害。多因素L o g i s t i c 回归分析显示空腹与餐后2h 血糖、糖化血红蛋白、收缩压及血尿酸水平均与血尿产生相关，而以糖化血红蛋白水平与血尿产生的关系最大，血糖的控制情况是A C S 患者抗栓治疗后血尿产生的强危险预测因子，提示对A C S 患者应重视血糖控制，以避免抗栓治疗时发生血尿。综上所述，A C S 患者在行抗栓治疗时，随着血糖、血压及血尿酸水平的升高，血尿风险增加，其中尤以血糖水平最为重要。因此，对A C S 患者需强化降血糖及降收缩压治疗，以减少血尿的产生及其严重程度。参考文献 1 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会不稳定性心绞痛和非S T 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南中华心血管病杂志，2 0 0 7，3 5(4)：2 9 5 3 0 4 2 胡大一，孙艺红冠心病药物治疗的最新进展和展望中华实用内科杂志，2 0 0 6，2 6(2)：8 8 9 1 3 山缨冠心病的药物治疗上海医药，2 0 0 9，3 0(1 1)：5 0 0 5 0 1 4 郭继鸿，许俊堂冠心病介入治疗围手术期的抗凝治疗中国实用内科杂志，2 0 0 5，2 5(1)：5 7 5 黄佳抗凝药物的相互作用与合理用药继续医学教育，2 0 0 6，2 0(2 8)：3 0 3 3 6 汪伟，张爱萍，陈家林2 型糖尿病血尿原因及其与糖尿病肾病关系中国煤炭工业医学杂志，2 0 0 4，7(8)：7 0 7 7 0 8 7 陈渝宁，孙蕾，郑锦辉，等脑出血患者预后与血脂血糖及凝血等指标变化的相关性中国临床康复，2 0 0 4，8(2 2)：4 5 1 2-4 5 1 3 8 许顶立，任吴高血压病肾脏损害的诊断与防治中华心血管病杂志，2 0 0 4，3 2(2)：1 9 0 1 9 2 9 谷现恩高尿酸血症与肾脏损害中国临床医生，2 0 1 1，3 9(3)：3 5 1 0 蒋海杰，曲鹏，张云庆高血压前期靶器官损害探讨中国医师进修杂志，2 0 1 1，3 4(1 3)：3 6 3 9(收稿日期：2 0 i 1-1 0 1 7)(本文编辑：贾安)(上接第3 页)5 E p l e rG R D r u g-i n d u c e db r o n c h i o l i t i so b l i t e r a n so r g a n i z i n g 7 p n e u m o n i a C l i n C h e s t M e d，2 0 0 4，2 5(1)：8 9 9 4 6 L e eJ，C h aS I，P a r kT I，e ta 1 A d j u n c t i v ee f f e c t so fe y c l o s p o r i n ea n dm a c r o l i d ei nr a p i d l yp r o g r e s s i v ec r y p t o g e n i eo r g a n i z i n gp n e u m o n i aw i t hn op r o m p tr e s p o n s et os t e r o i d I n t e r nM e d，2 0 1 1，5 0(5)：4 7 5-4 7 9 L o h rR H，B o l a n dB J，D o u g l a sW W，e ta 1 O r g a n i z i n gp n e u m o n i a F e a t u r e sa n dp r o g n o s i so fe r y p t o g e n i c，s e c o n d a r y，a n df o c a lv a r i a n t s A r c hI n t e r nM e d，1 9 9 7，1 5 7(1 2)：1 3 2 3 1 3 2 9(收稿日期：2 0 1 1-1 1-2 1)(本文编辑：李冬利)万方数据