生物制剂在炎性关节炎中的临床应用进展.pdf

C h i n e s e J o u r n a l o f N e w D r u g s 2 0 0 7，Vo 1 1 6 N o 1 5 中国新药杂志 2 0 0 7年第 l 6卷第 l 5期 生物制剂在炎性关节炎 中的临床应用进展 王莉莎，黄烽(解放军总医院风湿科，北京 1 0 0 8 5 3)摘要 炎性 关节炎包括 类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关 节炎 等，是一组慢性、进展性 炎性疾病，能够 导致关节疼痛和功能障碍。生物治疗包 括多种类型针 对不同疾病发病机制的制剂。近年 来，根 据不 同免疫和 炎症 机制 已经研发 出了多种新型的生物治疗方法。现 综合 国 内外的文献报道和治疗进展，对近年 来热点报道 的生物制 剂如肿瘤坏死 因子阻滞剂、I L 1受体 阻滞剂、I L-6受体 单克隆抗体 等在炎 性关节炎 中的应用和治疗进 展进行 综述，为生物制剂在风 湿病 中的应用提供 参考。关键词 生物制剂；强直性脊柱炎；类风湿关节炎；银屑病关节炎 中图分类号R 3 9 2 3 3；R 9 7 1 1 文献标识码 A 文章编号 1 0 0 3 3 7 3 4(2 0 0 7)1 51 1 4 90 6 Cl i n i c a l pr o g r e s s i o n o f bi o l o g i c a l a g e n t s o n i n fla mma t o r y a r t h r i t i s W ANG Li-s ha，HUANG F e n g De p a r t me n t Rh e u ma t o l o gyCh i n e s e PLA Ge n e r a l Ho s pi t a 1 Be i n g 1 0 0 8 5 3，Ch i n a A b s t r a c t I n fl a m ma t o r y a r t h ri t i s i s c o mp r i s e d o f r h e u ma t o i d a r t h r i t i s，a n k y l o s i n g s p o n d y l i t i s a n d p s o r i a t i c a rth rit i s a n d S O o n Th e y a r e a g r o u p o f c h r o n i c，p r o g r e s s i v e i n fla mma t o ry c o n di t i o n t h a t c a n l e a d t o s i g n i f i c a n t d i s a b i l i t y a n d j o i n t p a i n s B i o l o g i c t h e r a p y i n c l u d e s m a n y d i f f e r e n t c a t e g o r i e s o f a g e n t s t a r g e t e d t o d i v e r s e me c h a n i s ms o f d i s e a s e Re c e n t l y，a h o s t o f n o v e l b i o l o g i c t h e r a pi e s h a v e b e e n d e v e l-o p e d t o a t t a c k a wi de v a rie t y o f i mmun o l o g i c a n d i n fla mma t o ry me c ha n i s ms Th i s a rti c l e r e v i e we d t h e t r e a t me n t d e v e l o p me n t o f b i o l o g i c a l a g e n t s，s u c h a s t u mo r n e c r o s i s f a c t o r b l o c ki n g a g e n t s，i n t e r l e uk i n l r e c e pt o r a n t a g o n i s t a n d i n t e r l e u k i n 6 r e c e p t o r mo n o c l o n a l a n t i b o d y o n i n fla mma t o ry a rth r i t i s I t p r o v i de s a d v a n c e d t h e r a p e u t i c i n f o r ma t i o n f o r r h e u ma t i c di s e a s e s K e y w o r d s b i o l o g i c a l a g e n t；a n k y l o s i n g s p o n d y l i t i s；r h e u ma t o i d a rt h ri t i s；p s o r i a t i c a rt h r i t i s 风湿性疾病多是由于机体的免疫系统对 自身抗 原产生过强的应答，从 而激活机体 自身的各种炎性 因子和效应细胞，通过各种途径攻击 自身组织而产 生以炎症反应为特征的组织损伤。其发病和免疫因 素参与的炎症反应密切相关，目前应用 的药物只是 非特异性地抑制免疫 反应，降低疾 病的进展速度。随着对风湿病发病机制研究的进展 以及单克隆技术 的发展 和成熟，使 得 以免 疫 反应 过程 某 一 成 分 为靶 标的治疗成为可能。因此，寻找能特异性 阻断免疫 反应的药物受 到国内外 医学家 的高度重视。基于 该点，生物制剂被用 于治疗 风湿性疾病在 过去 2 0 余年的广泛 研究下 已经取得 重要 的成果，并 开发 出 了一 系 列 全新 的生 物 制 剂。现 就 目前 临 床 上 应 用的生物制剂及其 在强直性 脊柱炎(A S)、类 风湿 关节炎(R A)和银屑病关节炎(P s A)中的应用进行 讨 论。基金项 目：国家 自然科学基金(3 0 5 7 1 7 2 6)1 生物 制剂 的种 类及特 性 1 1 抗 炎性 细胞 因 子的 生物制 剂 1 1 1 抗肿瘤坏死 因子(T N F)生物制剂 抗 T N F 的生物制剂 目前包括 3种：英利昔单抗(i n f l i x i m a b，商品名 R e m i c a d e)、依那西 普(e t a n e r c e p t，商 品名 E n b r e l)和阿达木单抗(a d a l i m u ma b，商 品名 H u mi-r a)。英利昔单抗是人 鼠嵌合的抗 T N F o d g G 1 K同 型链单克隆抗体，由人体恒定区和 鼠类可变区组成，其中 7 5 为人源化，2 5 为 鼠源化，相对分子质量 为 1 4 9 1 0 0，在人体的半数清除时间为 89 5 d。英 利昔单抗与可溶性和细胞膜表面的 T N F o t 高亲和结 合，从而使 T N F o t 丧失生物活性，但它不与 T N F p结 合。当英利昔单抗与细胞膜 表面特异性 的抗 原结 合，通过激活经典的补体激活途径和抗体依赖细胞 介导的细胞毒作用(A D C C作用)导致细胞溶解。依 那西普是一种完全人源化的重组可溶性 T N F p 7 5 受 一1 1 49 维普资讯 http:/ Ch i n e s e J o u ma l o f Ne w Dr u s 2 0 0 7。Vo 1 1 6 No 1 5 体二聚体融合蛋 白，与内源性的可溶性受体相似，相 对分子质量为 1 5 0 0 0 0，在人体 的半数清 除时 间为(1 0 2 3 0)h。该药 与血 浆 中可溶 性 的 T N F o t 以及 细 胞膜表面 的 T N F o t 高 亲和结 合并 中和其 作用，使 T N F d的生物活性丧失；它还可 以和 T N F B结合，后 者与 T N F o t 有相似的生物活性，在机体的免疫 功能 尤其是淋 巴器官 的形成和炎症过程中发挥作用。但 依那西普结合 T N F B并产生抑制作用 与临床疗效的 关系还不清楚。阿达木单抗是完全人源化的单克隆 T N F抗体。体 内外实验观察到，阿达木单抗与可溶 性 的 T N F结 合，进 而 抑 制 T N F与 细 胞 表 面 的 T N F 受体结合以达到其抗 T N F作用。尽 管还不知道它 能否与膜型 T N F结合，但是它具有 固定补体或激发 效 应细胞 而导 致细胞 裂解 的潜 在作 用。D e n B r o e d e r 等报道的 1 2 0例接受 0 2 5 5 mg k g (8 9例)或 安慰剂(3 1例)治疗的 R A患者中观察到，阿达木单 抗 的终末 半 衰期大 约是 1 01 3 6 d。抗 T N F o t 治疗 最 常 见 的不 良反 应 是继 发感 染。主要包 括结 核杆菌 感染、真菌 感染、机会 感染 和 细菌 感 染，其 中最 令 人 担 忧 的是 结 核 杆 菌 感 染。以 上 3 种抗 T N F o t 制剂均曾有增加结核感染的报道。依那 西普 的局 部 注 射 位 点 反 应 是 较 常 见 的 不 良反 应 之 一，局部可出现红斑、水肿，可伴瘙痒，一般出现于治 疗 的早 期，持 续 2 3 d，可 逐 渐 消退，对疗 效 影 响不 大。另外，有报道使用依那西普会加重或诱发脱髓 鞘病 变，导致 恶性 淋 巴细 胞增 生 性 疾 病 和 狼疮 样 综 合征。其他如上呼吸道感染、皮疹、腹泻、肝功能和 泌尿系统损害也 有报道，但都 较轻微，无 需特殊处 理。总之，与 T N F o t 抑 制剂 相 关 的 常 见 不 良反 应 轻 微，耐受性好，呈 自限性，很少需要停药。严重的危 及生命的不良反应少见，选择合适 的病例并采取适 当的预 防措 施 可 以减 少不 良反 应 的发 生。1 1 2 抗 I L 一 1 受体阻滞剂(I L 一 1 R a)到 目前为止，a n a k i n r a 是惟 一被批准用 于治疗 R A 的直 接抑 制 I L 一 1 活性的人重组 I L 一 1 R a。A n a k i n r a能与可溶性 和细胞 表面的 I L 一 1 受体结合，通过完全抑制 I L 一 1与其受体 的结合来阻断 I L 一 1的生物 活性。然 而体外 观察显 示，如要抑制 I L 一 1 诱导 的生物反 应达 到 5 0 ，则需 要 超大剂量 的 a n a k i n r a，即 a n a k i n r a剂 量 是 I L 一 1的 1 0 0 倍，在临床很难达到。分析 R A患者 的药动学，a n a k i n r a的最 大血浆 浓 度 出现在 皮 下 给药 1 2 mg k g 后的3 7 h之间。此外，C a l a b r e s e 等 报道 a n a k i n r a 的终末半衰期是 4 6 h，每天给药直到第 2 4周并未 出现药 物 的 聚集。I L 一 1 R a最 常 见 的 不 良反 应 是 注 一1 1 5 0 一 中国新药杂志 2 0 0 7年第 1 6卷第 1 5期 射位点的红斑、水肿。有报道 I L 一 1 R a可增加机会感 染 的危险。1 1 3 抗 I L-6受体单克隆抗体 a t l i z u m a b的商 品名 是 A c t e m r a (MR A)，由 日本 C h u g a i 制 药 公 司 利用重组 D N A技术开发 出来的完全人化 的抗 I L _ 6 受体的单克隆抗体。MR A通过竞争性地与可溶性 和 膜结合 型 的 I L 一 6 R(a n t i I L-6 R e c e p t o r，a n t i I L-6R)结 合，从 而抑制 I L-6 的功 能。目前 用 于治 疗 R A及 克罗恩病、多发性骨髓瘤等疾病。抗 I L-6受体的单 克隆抗体治疗可引起血小板和中性粒细胞减少。1 2抗 B细胞 特异 性 生物 制剂 利妥昔单抗(美罗华，商品名 R i t u x a n)；是人鼠嵌 合 的抗 C D：。单克隆抗体，它包括人 I g G。和鼠可变区 的 K a p p a 恒定 区。C D：。是 只在前 B细胞和成熟 B 细 胞 上表 达 的一 种 B细胞 抗原，不 能 在 干细胞 上 表 达，在 B细胞分化成浆 细胞前 丢失，因此美罗华只 能暂 时性、选 择 性 地 大 量 拮 抗 c D B细胞 亚 群。美罗华被用于治疗复发性 和难 治性 的 c D B细胞 非霍奇金淋 巴瘤，但现在也有尝试用其治疗其他疾 病如 R A和系统性红斑狼疮(S L E)。与美罗华输注 相关的不 良反应包括血小板 减少、发热、皮疹、S t e v e n s J o h n s o n综合 征、轻 度低 血压 和无 症状 的室 性早 搏，另外也有应用美罗华后心脏功 能减退 的个案报 道，在临床应用 中应十分警惕。1 3抗 T细胞特 异性 生物 制剂 阿巴西普(a b a t a e e p t)是最近开发出的细胞毒性 T淋巴细胞抗原 4与免疫球蛋 白 I g G 的融合蛋 白 (C y t o t o x i c T l y m p h o c y t e a n t i g e n 4-i mm u n 0 g l 0 b u l i n，C T L A 4 I g)，它 可 以 阻 断 C D：，是 一 种 共 刺 激 调 节 剂。阿 巴西普 是可 溶 性 的 蛋 白，能够 完 全 与 抗 原 递呈细胞表面的 C D：的配体 B 7 1和 B 7-2结合。激 活 T细胞 需要 与 C D：结合，因此通 过抑 制 与 C D：的 结合达到阻止 T淋巴细胞的活化。已有 2个临床试 验试用阿巴西普治疗 R A。阿巴西普最近被 F D A批 准 用 于治疗难 治 的 R A。目前 有 关 阿 巴西普 的不 良 反应报道较少，仍需进一步的临床研究。2生物 制剂 在 A S的 临床应 用 目前临床用于治疗 A S的生物制剂包括英利昔 单抗、依那西普和阿达木单抗，其中阿达木单抗为全 人化的抗 T N F单克隆抗体，在欧洲和美 国均被批准 治疗 重 症 的活 动 性 A S。I L 一 1阻滞 剂 a n a k i n r a也 被 用于治疗 A S。在临床研究 中，T N F阻断剂作为单一 治疗药物 或与二线 药物 如柳 氮磺 吡啶、甲氨 蝶 呤(MT X)等 联用。在开 放 性 研 究 中 T N F阻 断剂 的疗 维普资讯 http:/ Ch i n e s e J o u r n a l o f Ne w Dr u g s 2 0 0 7，Vo 1 1 6 No 1 5 效 可持 续2 4 年 。2 1 英利昔 单抗治 疗 A S 为研究英 利昔单 抗治疗 A S的有效 性，B r a n d t 等 最早 于 2 0 0 0年 6月在柏 林 进 行 了一 项 为期 1 2 周 的开 放性 研 究，入 选 平 均 病 程 5年 的重 症 A S患 者，英利昔单抗使用剂量为 5 mg k g，在 0，2，6周 3次静脉输注。结果 1 0例患者 中 9例 B a t h强直性 脊柱炎疾病活动指数(B A S D A I)改善 5 0 ，在开 始治疗 4周后 B A S D A I 平均改善 7 0 ，更重要 的 是 s F 一 3 6生活质量特别是躯体健康部分在治疗 4周 以后显著改善。此后比利时、加拿大、法国、西班牙先 后进行了英利昔单抗治疗 A s或脊柱关节病(S p A)的 开放性研究，所有患者治疗反应相似达 8 0。为评估英利昔单抗治疗 A S的安全性和疗效，B r a u n等 进行 了一项 双盲、安 慰 剂对 照、多 中心 的 应用英 利昔单抗治疗 7 0例 A S患者 的临床试 验。入选者均只接受过 N S A I D s 治疗 的活动性 A S患者，分别在 0，2，6周给予英 利昔单抗(5 mg k g )或安 慰剂治疗，并 连 续 观 察到 第 1 2周。结 果 分 别 有 5 3 的英 利 昔 单 抗 治 疗 组 和 9 的安 慰 剂 组 B A S D A I 改善达到 5 0 (P5 0 ，小剂 量组疗效不如大剂量组，但是有关合适的剂量需进 一步 加大样 本及 进行 双盲、安 慰 剂对照 研究。2 2 依那 西普治 疗 A S 依那西普治疗 A s 也得到了广泛的研究 。在 G o r ma n进行的研究中，5 0例患者分两组接受 2 5 mg 的依那西普(2 5 m g，每周 2次)或安慰剂治疗，该研 中国新药杂志 2 0 0 7年第 l 6卷第 l 5期 究与前面的研究有 以下不同：进入研究的患者继 续使用了改变病程 的抗风湿 药物(D MA R D s，4 0)和激素(2 5)。使 用 了不同 的疗效 评价参 数。治疗 6个月后，主要疗效评价参数如晨僵、夜间脊 柱痛在治疗组显 著改善，安慰 剂组没有 变化。疾 病活动性联合积分在 6周没有改善，但 6个月后改 善显著。另一 项共 2 4周 双 盲、安 慰 剂对 照试 验 是 3 0例 活动性 A S患者 被随机分配接受依那西普(2 5 m g，每周 2次)或安慰 剂 治 疗 。6周 后 安慰 剂组 改 用 依那西普(2 5 mg，每周 2次)继续治疗 1 2周，而依那 西普组继续 按原方案治疗 另外 6周。试验方 案规 定：A S患者 B A S D A I 改善达 到 5 0 或 以上 视为治 疗 有效，结果在前 6周，5 7 的依那西普治疗组 和 6 的安慰 剂组 达到 5 0 B A S D A I改善(P=0 0 0 4)。安慰剂治疗 6周后转到依那西普治疗 6周 的 A S患 者，其 5 0 的 B A S D A I 改善与依那西普治疗 1 2周的 结果类似。在 试验 的前 6周，依那西普组 A S患者 疼痛指数、功能改善、疾病活动性和生活质量均明显 改善，而安慰剂组无变化。两组患者的所有临床疗 效参数在 1 2和 1 8周时持续改善，停用依那西普后 疾病 复发 的平 均 时间为(6 2 3 0)周，停 药 后 随访 的 3个月 中有 7 5 (1 8 2 4)的患者 复 发。该 研 究显 示依那西普短期内治疗 A S有效。依那 西 普 被 F D A批 准 用 于 多关 节 型 青少 年特 发性关节炎；英利昔单抗在美国和欧洲被允许 治疗 C r o h n S 病、溃疡 性结 肠炎。2 3阿达 木 单抗治 疗 AS 阿达 木单 抗 是 特 异 性 靶 向 T N F的完 全 人 化 单 克 隆抗 体。在一 项多 中心、随 机双盲、安慰 剂对 照 的 研 究 中，用 药 组 2 0 8例 A S患者 被 给 予 阿达 木 单 抗 4 0 mg，隔周皮下注射，1 0 7例 A s患者给予安慰剂，共 2 4周。1 2周 时用 药组 5 8 2 的患者 和安 慰 剂组 2 0 6 的患 者 达到 A S A S 2 0(P 0 0 0 1)；达 到 5 0 B A S D A I 改 善 的用 药 组 和 安慰 剂 组 患 者 分 别 是 4 5 2 和 1 5 9(P0 0 0 1)。部分缓解率在 阿达 木 单 抗治疗 组 的 比例 明显 多 于 安慰 剂 组(2 2 1 V S 5 6 ，P 0 0 0 1)。2 4 I L一 1阻 滞剂治 疗 AS 为了研究 a n a k i n r a 在 A S治疗 中的作用，H a i b e l 等 进行了一项开放性试验研究，2 0例 N S A I D难 治性 A s患者皮下注射 a n a k i n r a 1 0 0 m g d，持续 2 4 周，其 中 1 3例患者完成 了试验。在 2 4周试验结束 时。5例 患者 达到 A S A S 2 0，4例达 到 A S A S 4 0，2例 达 一1 1 51 维普资讯 http:/ Ch i n e s e J o u ma l o f Ne w Dr u g s 2 0 0 7，Vo 1 1 6 No 1 5 到 A S A S 7，C反应 蛋 白均值 或 MR I 评分 的变化 没 有 统计 学意义。另外一项为期 3个 月的开放性研究 中 ，9例 活动 性 A S患 者参 与 了试 验，临 床评价 指标 包 括 B A S F I，B A S D A I，A S生活质 量(A S Q o L)。试 验结束 时 B A S F I(基 线 中位 数 5 8 8，3个 月 时 3 6 3，P=0 0 2 1)、B A S D A I(基 线 中位 数 5 6 3，3个 月 时 3 4 8，P：0 0 2 8)和 A S Q o L(基线 中位数 1 2，3个月 时为 8，P=0 0 1 1)均得到了 明显改善；反应 炎症变化 的实 验室指标 c反应蛋 白和红 细胞沉 降率也显示 出明 显的改善，基 线期 3 8个 区域 的起 止点 炎 骨炎 有 2 3(6 1)个区域改善或完 全恢复。6例(6 7)患 者达到 A S A S 2 0。说明 a n a k i n r a能够有效地控制 A S 的临床症状。3生物 制剂在 R A 的 临床应 用 3 1 T N F抑 制剂治 疗 R A 目前用于治疗 R A的 T N F抑制剂包括：英利昔 单抗、依那 西 普、阿 达 木 单抗。其 中 F D A 批 准依 那 西普和阿达木单抗单独或者联合其他 D MA R D s 治 疗活动性 R A；而 F D A仅批准英利昔单抗 与 M T X联 合应用治疗 R A。但是 已有多个 随机双盲安慰剂对 照试验证实 T N F抑制剂 与 M T X联合治疗 R A要 比 单 用 T N F抑制剂疗 效好，特 别是 在 达 到最 大 治疗 效 果(如达到 A C R 7 0)和放射线改善方面 。使用推 荐 的最大 剂量 的 T N F抑 制剂 治 疗 R A，1 2周 内可 以 显著改善 R A患者的症状、体征和实验 室指标。但 是 还未证 明哪一种 T N F抑制 剂 应 该优 先 使 用，因为 还 无证 据显示 在治疗 R A方面 一种 T N F抑 制剂 比另 一种更有效。尽管 已有 R A患 者在使用 一种 T N F 抑制剂疗效 欠佳后 转 向另 一种治疗，但 是关 于不 同 T NF抑制 剂之间相互转 换治疗，尚无相关 该方 面设计完善的临床试 验结果。具体使 用方法和剂 量是：依那西普的推荐剂量和使用频率是 2 5 m g，每周 2次，皮下注射。英利昔单抗 的推荐剂量是 首剂 3 mg k g，然后分别在第 2周和第 6周 给药(3 m g k g )，以后每隔 8周给药(3 m g k g )，对于 只有部分疗效的患者，英利昔单抗 的剂量可增加到 1 0 m g k g，给药间隔可缩短到每隔 4周给药。与 依那 西普 不 同，应用英 利 昔单抗 时必 须给 予 MT X用 于降低人抗嵌 和体抗体 的产生。阿达木单抗 的 推荐剂量是 4 0 m g，皮下注射给药，在 R A患者每隔2 周给药能产生最好的疗效。3 2 I L-1阻滞剂治 疗 RA 到 目前 为 止，只有 一 个 I L-1阻 滞 剂(a n a k i n r a)一1 1 5 2 一 中国新药杂志 2 0 0 7年第 1 6卷第 1 5期 被 F D A批 准用 于 治 疗 R A，与 T N F抑 制 剂 相 比较，一些 专家 认 为 当 R A 患 者 对 T N F抑 制 剂 治 疗 失 败 后，应该立即使用 a n a k i n r a作为另外一种 D M A R D。a n a k i n r a 可以单独或 与 MT X联合应 用治疗 活动性 R A，在欧洲 a n a k i n r a被标 明需要 与 MT X联合应用 治疗 R A。A n a k i n r a的推荐剂 量是 1 0 0 mg d，皮 下注 射，在 治疗活 动性 R A 患 者 21 6周 内，R A患 者 症 状、体征和实验室参数均得 到显著 改善。对于活动性 R A患者，给予单 一 a n a k i n r a(1 5 0 m g d )治疗 2 4 周 后，有 4 3 的患 者 达 到 A C R 2 0改 善，安 慰剂 组 只 有 2 7 的患者 达到 A C R 2 0改 善。a n a k i n r a同时也 与 MT X联合应用，C o h e n等 研究将 5 0 6例具有侵蚀 病变的 R A患者被随机给予 a n a k i n r a(1 0 0 m g d )加 上 MT X或 MT X单 独治疗，2 4周 后联 合治 疗组 和 MT X单独 治疗组 分别 是 3 8 V S 2 2 ，1 7 V S 8 ，6 V S 2 达 到 A C R 2 0，A C R 5 0，A C R 7 0改善。A n a k i n r a作 为治疗 R A 的首 选 D M A R D还 受 到 限制，因为 目前 还 没 有 关 于 早 期 R A 治疗 的试 验 结 果；其费用昂贵，在考虑功效、作用和长期安全性 的 同时 还 要 考 虑 成 本。A n a k i n r a可 以 作 为 成 人 s t i l l 病、新生 儿发 病 的多 系 统炎 症性 疾 病(N O MI D)，M u c k l e-We l l s 综合征以及 T N F a相关的周期性综合 征(T R A P S)的选择治疗。A n a k i n r a已经被用于治疗 A S及 骨关 节炎、青 少 年 特 发 性关 节 炎、化 脓 性 关 节 炎、脓皮病 和痤 疮、S c h n i t z l e r 综合 征和系统性 红斑 狼疮。3 3抗 I L-6受体 单 克隆抗 体治 疗 R A 完全人源化的抗 I L-6受体(a n t i I L-6 R e c e p t o r，a n t i-I L-6 R)的单 克 隆抗 体 a t l i z u m a b也 用 于治 疗 R A，从 目前 应 用 a t l i z u m a b治 疗 R A 的药 物 试 验 发 现，治疗 R A的有效 剂量是 41 0 m g k g，每 4周 给药 1 次，连续 3个月 。已有 多 篇 报 道 应 用 a t l i z u ma b治 疗 R A，最 近 的 一项多中心、双盲和安慰 剂对照的试验 ：1 6 4例 难治 性 R A 患 者 随 机 接 受 a t l i z u m a b(4 m g k g 或 8 m g k g )或安慰剂治疗，每 4周静脉给药 1次，连 续治疗 3个月。结果分别有 7 8 (8 mg k g 组)，5 7 (4 m g k g 组)和 1 1 (安慰 剂 组)R A患 者达 到 A C R 2 0改 善(8 m g k g 组 V S安 慰 剂 组 P 0 0 0 1)；分别 有 4 0 (8 mg k g 组)和 1 9 (安慰 剂组)达 到 A C R 5 0改善(P 0 0 0 1)。3 4抗 C D加 单克隆抗体治疗 RA 1 9 9 7年美 罗华 被 用 于治 疗 复 发 性 和 难 治性 的 维普资讯 http:/ Ch i n e s e J o u r n a l o f Ne w Dr u g s 2 0 0 7，Vo 1 1 6 No 1 5 C D 2o B细胞非霍奇金淋 巴瘤，但现在也有尝试用它 来治疗其他疾病如 R A。应用美罗华治疗 R A的报 道不 多，S t r a n d等 最近 发表 了一 篇 应 用 美 罗华 治 疗 难治 性 R A 的开放试 验显 示，1 6 1例 活动 性 R A患 者随机接受 MT X(每周 1 0 m g)、美罗华(1 0 0 0 mg，d 1和 d 1 5给药)、美罗华加环磷酰胺(C T X，7 5 0 m g，d 3和 d 1 7给药)、美罗华 加 M T X治疗 2 4周。结 果：A C R 2 0改善在所有接受美罗华治疗组均显著高 于只接受 MT X的治疗组(P 0 0 2 5)。来 自随机对 照的试验结果显示美罗华与 M T X联合使用的疗效明 显优于单独使用。最佳治疗方案目前还在研究中。美罗华也已经被用 于治疗原发性干燥综合征、系统性红斑狼疮、韦格纳 肉芽肿、多发性肌炎 皮肌 炎、A N C A相 关 的血 管炎、自身免 疫 性 溶 血 性 贫 血、自发性血小板减少性 紫癜、抗磷脂综 合征、硬皮病 等。3 5阿巴西普 治疗 R A 阿 巴西 普被 F D A批 准 单 独或 与 D M A R D s 类 药 物联用治疗活动性 R A。每周 i次静脉输注，最大剂 量是 1 0 m g k g。目前，阿 巴西普不被推荐与其他 生物制剂如依那西普、英 利昔单抗、阿达木单抗或 I L 1 受体 阻滞剂联用。阿巴西普在另一 种有效 的 D M A R D充分治疗后 以及 T N F c 阻断剂治疗失败后 应用。它可以减缓 R A患者的放射学进展，可与 其他有效 的 D MA R D s 一起使用。阿巴西普在早 期 R A和早期 未 分化关 节炎 患 者 的应用 目前 还在 研 究 中。阿 巴西普 也 被用 于治 疗银 屑病，正 在 研究 中 的治疗包 括青少 年 特发性 关 节炎 和 S L E。4 T NF抑制 剂治 疗 P s A 在美 国和欧洲 已经批准依那西普、英利昔单抗 和阿达木单抗治疗 P s A -2 6 。多项对照试验 的结 果显示：作为常规治疗 P s A一线药物的 D MA R D s 并 不理想。依那西普、阿达木单抗和英利昔单抗治疗 P s A不仅关节症状具有显著改善，而且皮疹也有 明 显改善。可以单独或者与其他的 D M A R D s 联合应 用 治疗 P s A，均具有 良好 疗效，尚未 见 T N F抑 制剂 的 使用剂 量范 围方 面的文 章发 表。英国 S m i t h等 进行的一项前 瞻性研究显示，英 利昔 单抗 能 够 快 速 有 效 地 治 疗 重 症 难 治 性 银 屑 病。英利昔单抗是一种特异性 阻断 T N F o t 的人 鼠嵌 合型单克隆抗体，可有效治疗中重度银屑病，但对顽 固性 银屑 病 的疗 效 少 有报 道。研 究 纳 入 2 0 0 2年 一 2 0 0 5年 7月间接受英利昔单抗治疗 的重 症银 屑病 中国新药杂志 2 0 0 7年第 1 6卷第 1 5期 患者。在基线时、治疗 2周、6周及此后每隔 2个月 记 录疾病表型、临床病程、不良反应和疾病严重程度 依据 银屑病 面积 和严 重 程 度 指 数(P A S I)、皮 肤 病 生活质量指数和临床影像学判断 。共 2 3例 患者 接受了英利昔单抗治疗，其 中 1例脓疱 型银屑病患 者未被纳入统计学分析。所有患者均为重症银屑病 基线时 P A S I 为(2 6 5 6 7)，既往至少接受过 2 次银 屑病 系统 治疗，1 6例患 者在 开 始 治疗 时 同 时接 受 1 种或多种其他方法治疗。第 1 0周时，9 5 的患 者 P A S I 较基线时改善 5 0 以上，7 7 的患者改善 7 5 以上。英利昔单抗长期疗效持久，1 0例患者 1 1 个月后 有 8例 P A S I 依 然保 持 在 5 0以上。1 例 患 者 由于疗效不 理想 中途退 出研究，2例出现严重全身 感染，包括肺外结核(脾脓肿)和蜂窝组织炎。6例 患者因不良反应中止治疗，其 中 2例为输液反应，1 例为严重血小板减少，1 例为肝炎，2例为恶性肿瘤。研究提示，英利昔单抗治疗重症难治性银屑病有效 且起 效迅 速，约 2 5 的 患者 因严 重 不 良反 应 中止治 疗。若要全面评估英利昔单抗治疗难治患者的相关 危 险，还需 进行 长期对 照研 究。5应 用前 景 生物 制剂 的出现对 风 湿性疾 病 的治疗产 生 了很 大的影响。它比传统改善病情的二线药物治疗更具 有 特异 性，从 理论 上 有 可 能从 根 本 上 控 制疾 病 的进 展。但生物制剂本身对人体来说本质上都是外来免 疫球蛋 白，对患有 自身免疫性疾病的患者来说，针对 外来免疫球蛋 白和受体的抗体反应可能会更加突出 和危险。目前大多数生物制剂还没有经过大规模临 床试 验 的验证，缺 乏长期疗 效 和安 全性 的资料，还有 些尚处于实验室研究 阶段。但无论怎样，生物制剂 的应用为风湿病 的治疗 开辟 了一条新途径，为患者 提供 了更多的选择，尤其是为那些传统治疗无效的 患者带来了希望。总体来说，生物制剂是 比较安全 的，具有 良好的耐受性，应用前景令人乐观。但仍需 长期、大规模的随访研究才能得出结论。作者简介 王莉 莎(1 9 7 8一)，女，博 士 研 究生。联 系电 话：(0 1 0)6 6 9 3 7 8 7 1，E-ma i l：c h r i s t i n a w 1 6 3 c o m。通讯作者 黄 烽(1 9 6 4一)，男，教授，主要从 事风 湿性疾 病 的 临 床 和基 础研 究。联 系 电话：[phone]。参 考 文 献 1 D E N B RO E D E R A，VA N D E P u T T E L，R A U R，e t a 1 A s i n-g l e d o s e，p l a c e b o c o n t r o l l e d s t u d y o f t h e f u l l y h u ma n a n t i-t u mo r n e c r o s i s f a c t o r-a l p h a a n t i b o d y a d a l i m u m a b(D 2 E 7)i n p a t i e n t s w i t h r h e u m a t o i d a r t h ri t i s J J R h e u ma t o l，2 0 0 2，2 9(1 1)：一11 5 3 维普资讯 http:/ Ch i n e s e J o u r n a l o f Ne w Dr u g s 2 0 0 7，Vo 1 1 6 No 1 5 2 2 8 82 2 9 8 2 C A L AB R E S E L HA n a k i n r a t r e a t me n t o f p a t i e n t s w i t h r h e u m a t o i d a r t h ri t i s J A n n P h a r m a c o t h e r，2 0 0 2，3 6(7 8)：1 6 1 2 0 4一l 2 0 9 3 4 5 6 7 8 9 1 O 1 2 1 3 1 4 1 5 N o a u t h o r s l i s t e d A t l i z u ma b：a n t i I L-6 r e c e p t o r a n t i b o d y Ch u g a i，a n t i i n t e r l e u k i n-6 r e c e p t o r a n t i b o d y C h u g a i，MRA C h u g a j J B i o D r u g s，2 0 0 3，1 7(5)：3 6 9 3 7 2 赵义，栗占国 利妥昔单 抗治疗类 风湿关节 炎的临床 研究进 展 J 中国新药杂志，2 0 0 6，1 5(1 1)：8 4 8